一种基于β-谷甾醇的药物缓释剂及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及β-谷甾醇药物【技术领域】，提供了一种基于β-谷甾醇的药物缓释剂及其制备方法，所述基于β-谷甾醇的药物缓释剂应用在以β-谷甾醇为主药成分的药物上，包括药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材料，所述药物载体为β-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料，所述β-谷甾醇来源于植物原料，所述主药成分与所述药物载体按照0.1:0.1～0.1:5的质量比例形成主-客体包合物。所述的制备方法包括包合物制备、辅料混合和压制成型等步骤。本发明的基于β-谷甾醇的药物缓释剂具有药物浓度稳定、生物活性高、药物溶解性好和药效时间长的特点。
【专利说明】-种基于谷留醇的药物缓释剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及￠-谷甾醇药物【技术领域】，特别涉及一种基于￠-谷甾醇的药物缓释 剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] ￠-谷留醇为一种植物留醇，具有明显降低血清胆固醇的功效，用它取代胆固醇作 为脂质体膜材对于功能性食品具有特别意义。常用于II型高脂血症及预防动脉粥样硬化， 也能缓解膀胱、尿道括约肌及前舒缓列腺紧张度。常温下￠-谷留醇为白色晶体粉末，无臭 无味，熔点139?142°C，不溶于水，在有机溶剂中可溶。
[0003]目前市面上含有￠-谷留醇药物主要包括胶囊、片剂和丸剂三大类，如前舒肽 谷留醇胶囊；黄柏胶囊、健存胶囊、热淋清胶囊(含￠-谷留醇)、安痔消炎片、妇科止带 片、锯叶棕片、二陈丸等。但较低的水溶解性成为制约￠-谷甾醇被人体吸收的瓶颈，上述 剂型在胃肠道溶出度较差，且一般都需要每天服用三次，血药浓度波动大，生物利用度不 高。严重制约药效的发挥。
【发明内容】
[0004] 本发明针对现有技术存在的问题，针对目前￠-谷留醇药物存在的溶出度较差、 血药浓度波动大，生物利用度不高等问题，制备了 3 -谷留醇的药物缓释剂，所制备的药物 缓释剂具有药物浓度稳定、生物活性高、药物溶解性好和药效时间长的特点。
[0005] 本发明的内容为： 一种基于￠-谷留醇的药物缓释剂，应用在以￠-谷留醇为主药成分的药物上，包括 药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材料，所述药物载体为3 _环糊精-聚 酰胺-胺型树状大分子复合材料，所述药物载体为3 _环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子 复合材料，所述￠-谷留醇来源于植物原料，所述主药成分与所述药物载体按照〇. 1:0. 1? 0. 1:5的质量比例形成主-客体包合物。
[0006] 环糊精是由环糊精糖苷酶作用于淀粉，生成含有6-12个葡萄糖分子的环状多糖 化合物，最常见的是由6、7、8个葡萄糖分子通过1，4-苷键连接而成，分别称为a -环糊精、 ￠-环糊精和Y-环糊精。环糊精呈"锥筒"状，具体如附图1、附图2所示，中间有一个直径 为0.7-1. 0 nm的空腔，其内壁是由葡萄糖分子中的3-C和5-C上的氢原子以及成苷的氧原 子构成，具有疏水性，而外壁是由2-C、3-C、6-C末羟基构成，具有亲水性。这种特殊的结构 使得环糊精可以通过疏水作用、氢键和范德华力等作用，利用疏水空腔来包附客体分子(被 包合物质)，形成内含包合物。在三种环糊精中，P-C环糊精由于其空腔尺寸较适宜，更容 易与大多数的药物分子结合。
[0007] 聚酰胺-胺型树枝状大分子的结构和相对分子质量可被严格控制的高分子材料， 呈单分散性。其内部具有空腔，末端基团通过修饰可连接基因和抗体等具有生物活性的物 质，且大量的末端基团允许每个树状大分子结合更多的活性物质。与以前的脂质体药物载 体相比，树状大分子具有稳定、无免疫原性、在使用剂量下不存在毒性、对生物活性剂的转 运效率商等优点。
[0008] P_环糊精接枝聚酰胺-胺型树枝状大分子形成P_环糊精-聚酰胺-胺型树状 大分子复合材料，其具体制备的反应如图3所示，不仅具有环糊精对药物小分子的包合功 能，而且还具有聚酰胺_胺型树枝状大分子多重形态及相结构特性，能更有效地对药物分 子进行包合及控制释放。选用3 _环糊精_聚酰胺-胺型树状大分子复合材料为药物载体， 让源自植物中的￠-谷留醇等药用成分进入￠-环糊精超支化聚酰胺空腔中，形成稳定的 主-客体包合物，增加药物的溶解性，减缓药物的释放。
[0009] 所述￠-谷留醇包合物的制备方法包括沉淀法、溶液法、捏合法、研磨法、超声波 法、冷冻干燥法、喷雾干燥法等，可以根据需要灵活选用不同的包合物制备方法。
[0010] 所述￠-谷留醇植物来源包括艾草、金柚、金花茶、红丝线、牛蒡根、马鞭草、马齿 苋、鸡血藤、三丫苦、芒果叶、石仙桃、叶下珠、雷公藤、枳壳、茅莓、白花蛇舌草、龙眼、桑叶、 山药、板蓝根、蒸枝核、鸡矢藤、了哥王、紫花地丁、黄花败酱、黄I狗脊、鼠曲草、梧桐花、大 虎杖、菝葜根、黄白姜花、葱白、红豆杉、女贞花、骨碎补、桂花、杜仲叶、枫叶、无花果根、仙人 掌、杉皮、链荚豆、山楂、萝卜、胡萝卜、大豆、苦瓜、燕麦麸皮、玉米须、蓖麻油、葡萄籽、花生 壳、白附子、竹笋、马桑、马鹿花、川藏香茶菜、马兰、白钩藤、天冬、羌活、紫玉兰、白芥子、白 藓、多裂翅果菊、瑞香狼毒根、多歧沙参、苍耳子、大青叶、离舌橐吾叶、藤杜仲、剑叶木姜子、 翅果油、宽叶大戟、京大戟、炮弹果、小蓟、生藤、山银花、佛甲草、荞麦油、龙牙草、苦皮藤、玄 参、牛奶子、人参、川木通、羌活、皂角刺、沙棘、流苏石斛、铁苋菜、白术、白附子、太子参、锁 阳、肉苁蓉、半夏、黄连木、金莲花、核桃楸、火龙果花、毛重楼、溪黄草、旱墨莲、莪术油、益智 仁、月季花、菟丝子和射干中的一种或一种以上的混合物。来源十分广泛，有效降低原料成 本。
[0011] 所述0 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料包括没有改性的0 -环糊 精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料和改性功能化的3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大 分子复合材料，所述改性功能化的3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料为羟乙 基￠-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、羟丙基3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状 大分子复合材料、葡糖基3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、二葡糖基3-环 糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、羧甲基3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子 复合材料或磺丁基醚3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料。不同类型的3-环 糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料可以根据药效设计要求灵活选用，达到不同的缓 释效果。
[0012] 所述改性功能化的聚酰胺-胺型树状大分子包括1. 0代至10. 0代功能化，不同改 性功能代的3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料，可以进一步拓宽缓释剂药物 载体的应用范围。随着聚酰胺-胺型代数的增加，聚酰胺-胺型的空腔以及聚酰胺-胺型 中大量的叔胺基团与药物分子发生氢键作用，溶解度的增加趋势越来越明显。
[0013] 所述亲水凝材料为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、瓜耳胶、壳聚 糖、聚乙烯醇、卡波浦和陶氏Poly 0x水溶性树脂中的一种或一种以上的混合物。所述溶蚀 骨架材料为十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯和硬脂 醇中的一种或一种以上的混合物。
[0014] 所述不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和乙基纤维素中的一种或 一种以上的混合物。
[0015] 所述药物缓释制剂还包括辅助成分，所述辅助成分为粘合剂、赋形剂、矫味剂、填 充剂、润湿剂和/或润滑剂，所述辅助成分包括乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、十二烷 基硫酸钠、司盘、软磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢 钠、碳酸钠和碱式碳酸镁中的一种或一种以上的混合物。
[0016] 所述药物缓释剂的剂型为膜控释片、渗透泵片、骨架片、缓释胶囊、缓释颗粒或膜 控释微丸。所述包合物通过与微晶纤维素、聚乙二醇等缓释辅料混合制备缓释片剂、胶囊 齐IJ、颗粒剂等，可以进一步延缓药物的释放，平稳血药浓度，提高药物生物利用度。
[0017] 一种基于￠-谷留醇的药物缓释剂的制备方法，包括以下步骤： 第一步、包合物的制备，按照￠-谷留醇与￠-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合 材料药物载体的质量比例为0. 1:0. 1?0. 1:5,通过沉淀法、溶液法、捏合法、研磨法、超声 波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制备包合物； 第二步、辅料混合，按照对应的工艺比例分别称取0 -谷留醇、0 -环糊精-聚酰胺-胺 型树状大分子复合材料复合药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材料、充 分混合均勻； 第三步、压制成型，将第一步所得的混合均匀的原料通过直接压片、制粒压片、微丸剂 型压制或包衣成型进行压制成型。
[0018] 所述制粒压片为干法制粒压片、湿法制粒压片或固相分离制粒压片，所述包衣成 型为采用丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、乙基纤维素包衣成型、或者采用醋酸纤维 素进行包衣成型。
[0019] 本发明的有益效果是： 第一、药物浓度稳定，采用3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料作为药物 载体，同时实现对小分子药物和大分子药物的包合，服用后稳定释放，有效避免药物浓度波 动； 第二、生物活性高，环糊精是由环糊精糖苷酶作用于淀粉生成含有6-12个葡萄糖分子 的环状多糖化合物，聚酰胺-胺型树状大分子为内部具有空腔，末端基团通过修饰可连接 基因和抗体等具有生物活性的物质，3 _环糊精接枝聚酰胺-胺型树状大分子形成的复合 材料具有稳定、无免疫原性、在使用剂量下不存在毒性等特点； 第三、药物溶解性好，环糊精与药物分子与疏水空腔的结合力为疏水作用、氢键和范德 华力，聚酰胺-胺型树状大分子与药物分子的结合力为末端基团的氢键作用，方便药物在 服用后进行转运，提高药物的溶解性； 第四、药效持续时间长，由于环糊精内的疏水空腔具有一定的体积，聚酰胺-胺型树状 大分子的末端基团数量较多，药物分子杂释放的过程中比较缓慢，有效延长药物的持续时 间； 第五、成本低廉，缓释剂的制备方法简单，材料来源广阔，便于规模化生产，有效降低药 物缓释剂的生产成本。
【专利附图】
【附图说明】
[0020] 附图1为环糊精的立体结构图； 附图2为P-环糊精二维结构： 附图3为P-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料制备的反应式。
【具体实施方式】
[0021] 其中附图中D为树状分子结构，L为连接单元，T为末端基团。
[0022] 为了进一步理解本发明的内容，下面就
【发明内容】
和具体实施例进行具体的描述： 一种基于3 -谷留醇的药物缓释剂及其制备方法，包括以下步骤： 第一步、包合物的制备，按照￠-谷甾醇与药物载体的质量比例为〇. 1:0. 1?〇. 1:5,过 沉淀法、溶液法、捏合法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制备包合物，所述药 物载体为3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料。
[0023] 所述P-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料包括没有改性的P-环糊 精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料和改性功能化的3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大 分子复合材料。
[0024] 所述改性功能化的P_环糊精_聚酰胺_胺型树状大分子复合材料为羟乙基 3 _环糊精_聚酰胺_胺型树状大分子复合材料、羟丙基3 _环糊精_聚酰胺-胺型树状大 分子复合材料、葡糖基3 _环糊精_聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、二葡糖基3 _环糊 精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、羧甲基3 _环糊精_聚酰胺-胺型树状大分子复 合材料或磺丁基醚3 _环糊精_聚酰胺_胺型树状大分子复合材料。
[0025] 所述P _环糊精_聚酰胺-胺型树状大分子复合材料中的胺型树状大分子为没有 改性的聚酰胺-胺型树状大分子和改性功能化的聚酰胺-胺型树状大分子，所述改性功能 化的聚酰胺-胺型树状大分子包括1. 〇代至10. 〇代功能化。
[0026] 第二步、辅料混合，按照对应的工艺比例分别称取￠-谷留醇、￠-环糊精-聚酰 胺-胺型树状大分子复合材料复合药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材 料、充分混合均匀。
[0027] 所述亲水凝胶材料为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、瓜耳胶、壳 聚糖、聚乙烯醇、卡波浦和陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或一种以上的混合物。
[0028]所述溶蚀骨架材料为十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、枸橼酸三乙酯、三乙 酸甘油酯和硬脂醇中的一种或一种以上的混合物。
[0029] 所述不溶性骨架材料为丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和乙基纤维素中的一种或 一种以上的混合物。所述药物缓释制剂还包括辅助成分，所述辅助成分为粘合剂、赋形剂、 矫味剂、填充剂、润湿剂和/或润滑剂，所述辅助成分包括乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、吐 温、十二烷基硫酸钠、司盘、软磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙 姆、碳酸氢钠、碳酸钠和碱式碳酸镁中的一种或一种以上的混合物。
[0030] 第三步、压制成型，将第一步所得的混合均匀的原料通过直接压片、制粒压片、微 丸剂型压制或包衣成型进行压制成型。
[0031] 所述缓释剂的剂型为膜控释片、渗透泵片、骨架片、缓释胶囊、缓释颗粒或膜控释 微丸。
[0032]所述制粒压片为干法制粒压片、湿法制粒压片或固相分离制粒压片，所述包衣成 型为采用丙烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、乙基纤维素包衣成型、或者采用醋酸纤维 素进行包衣成型。
[0033]为了进一步说明本发明所述的药物缓释剂的效果，按照本发明所述的制备方法制 备得到实施例1?3所述的基于P -谷留醇的药物缓释剂，并进行药物释放量测试，同时对 实施例1的药物缓释剂制作释放曲线，具体信息如表1、表2所示： 表1不同实施例药物缓释剂主要配比组成
【权利要求】
1. 一种基于￠-谷留醇的药物缓释剂，应用在以￠-谷留醇为主药成分的药物上，包 括药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材料，其特征在于：所述药物载体为 e -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料，所述3 -谷留醇来源于植物原料，所述主 药成分与所述药物载体按照0. 1:0. 1?0. 1:5的质量比例形成主-客体包合物。
2. 根据权利要求1所述的基于￠-谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述￠-环糊 精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料包括没有改性的3-环糊精-聚酰胺-胺型树状 大分子复合材料和改性功能化的3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料，所述改 性功能化的0-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料为羟乙基0-环糊精-聚酰 胺-胺型树状大分子复合材料、羟丙基3-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、葡 糖基3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料、二葡糖基3 -环糊精-聚酰胺-胺 型树状大分子复合材料、羧甲基3 -环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料或磺丁基 醚@-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合材料。
3. 根据权利要求2所述的基于￠-谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述￠-谷甾 醇植物原料为艾草、金柚、金花茶、红丝线、牛蒡根、马鞭草、马齿苋、鸡血藤、三丫苦、芒果 叶、石仙桃、叶下珠、雷公藤、枳壳、茅莓、白花蛇舌草、龙眼、桑叶、山药、板蓝根、荔枝核、鸡 矢藤、了哥王、紫花地丁、黄花败酱、黄芪、狗脊、鼠曲草、梧桐花、大虎杖、菝葜根、黄白姜花、 葱白、红豆杉、女贞花、骨碎补、桂花、杜仲叶、枫叶、无花果根、仙人掌、杉皮、链荚豆、山楂、 萝卜、胡萝卜、大豆、苦瓜、燕麦麸皮、玉米须、蓖麻油、葡萄籽、花生壳、白附子、竹笋、马桑、 马鹿花、川藏香茶菜、马兰、白钩藤、天冬、羌活、紫玉兰、白芥子、白藓、多裂翅果菊、瑞香狼 毒根、多歧沙参、苍耳子、大青叶、尚舌橐吾叶、藤杜仲、剑叶木姜子、翅果油、宽叶大戟、京大 戟、炮弹果、小蓟、生藤、山银花、佛甲草、荞麦油、龙牙草、苦皮藤、玄参、牛奶子、人参、川木 通、羌活、阜角刺、沙棘、流苏石斛、铁览菜、白术、白附子、太子参、锁阳、肉灰蓉、半夏、黄连 木、金莲花、核桃楸、火龙果花、毛重楼、溪黄草、旱墨莲、莪术油、益智仁、月季花、菟丝子和 射干中的一种或一种以上的混合物。
4. 根据权利要求2或3所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂及其制备方法，其特征在 于：所述亲水凝胶材料为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、瓜耳胶、壳聚糖、 聚乙烯醇、卡波浦和陶氏Polyox水溶性树脂中的一种或一种以上的混合物。
5. 根据权利要求2或3所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述溶蚀 骨架材料为十八醇、十六醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、枸橼酸三乙酯、三乙酸甘油酯和硬脂 醇中的一种或一种以上的混合物。
6. 根据权利要求2或3所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述不溶性 骨架材料为丙烯酸树脂、聚甲基丙烯酸甲酯和乙基纤维素中的一种或一种以上的混合物。
7. 根据权利要求4所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述药物缓释 制剂还包括辅助成分，所述辅助成分为粘合剂、赋形剂、矫味剂、填充剂、润湿剂和/或润滑 齐U，所述辅助成分包括乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、吐温、十二烷基硫酸钠、司盘、软磷脂、 蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠和碱式碳酸镁 中的一种或一种以上的混合物。
8. 根据权利要求5所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂，其特征在于：所述缓释剂的 剂型为膜控释片、渗透泵片、骨架片、缓释胶囊、缓释颗粒或膜控释微丸。
9. 一种制备权利要求1所述基于0 -谷留醇的药物缓释剂的制备方法，其特征在于包 括以下步骤： 第一步、包合物的制备，按照￠-谷留醇与￠-环糊精-聚酰胺-胺型树状大分子复合 材料药物载体的质量比例为0. 1:0. 1?0. 1:5,通过沉淀法、溶液法、捏合法、研磨法、超声 波法、冷冻干燥法或喷雾干燥法制备包合物； 第二步、辅料混合，按照对应的工艺比例分别称取0 -谷留醇、0 -环糊精-聚酰胺-胺 型树状大分子复合材料复合药物载体、亲水凝胶材料、溶蚀骨架材料、不溶性骨架材料、充 分混合均勻； 第三步、压制成型，将第一步所得的混合均匀的原料通过直接压片、制粒压片、微丸剂 型压制或包衣成型进行压制成型。
10. 根据权利要求9所述的基于0 -谷留醇的药物缓释剂的制备方法，其特征在于：所 述制粒压片为干法制粒压片、湿法制粒压片或固相分离制粒压片，所述包衣成型为采用丙 烯酸树脂、枸橼酸三乙酯、聚乙二醇、乙基纤维素包衣成型、或者采用醋酸纤维素进行包衣 成型。
【文档编号】A61K47/38GK104474553SQ201410689842
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】程金生 申请人:嘉应学院医学院