噁唑烷酮类化合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及通式 Ⅰ 所示的噁唑烷酮类衍生物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，其中取代基R1、R2、R3、R4、R5具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式 Ⅰ 的化合物具有强的抑制Xa因子产生的抗凝作用，还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞的药物中的用途。
【专利说明】噁唑烷酮类化合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新的噁唑烷酮类化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化 物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及噁唑烷酮 类化合物具有较强的选择性直接抑制Xa因子的作用，并且还涉及该类化合物及其立体异 构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在制备治疗和/或预防静脉血栓栓塞性疾病 的药物中的用途。 技术背景
[0002] 血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其特征是血栓形成后阻塞局部 血流或者脱落形成栓子堵塞下游血流，从而造成组织、器官及系统缺血、坏死，其发病率、致 残率、致死率和复发率都很高，是临床诊疗的难点和热点。血栓形成是冠心病、脑卒中、动脉 粥样硬化心脑血管疾病的病理学基础，是涉及血管、血液、血流诸因素的病变过程。心脑血 管疾病被视为21世纪人类健康最危险的杀手。据统计，全球每年约有2600万人死于各类 血栓性疾病，我国每年死于心脑血管疾病的人数达到300万人以上，存活的患者75%致残， 其中40%以上重残。近年来血栓性疾病对人类生命的威胁日益严重，开发安全有效的心脑 血管药物已成为当务之急。
[0003] Xa因子是抗凝级联反应中的关键调节子，可促进血栓形成，因此它成为目前抗凝 治疗研究中非常有前景的新靶点。高选择性的Xa因子直接抑制可不需要血浆辅助因子的 参与就能发挥凝血调节作用，且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰，可以有效 延长血浆凝血酶原时间（PT)和活化部分凝血活酶时间（APTT)。
[0004] 利伐沙班（Rivaroxaban，Fig. 1)是由德国拜耳公司和强生公司共同研发的一种 口服小分子高选择性、可逆的直接Xa因子竞争性抑制剂，其对Xa因子的选择性高达10000 倍，并已于2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获准上市，2009年6月在中国上市，商 品名为Xarelto。Rivaroxaban能够有效抑制Xa因子参与的凝血酶原复合物活化，具有量 效关系稳定、出血风险低、治疗窗宽、起效迅速、口服生物利用度高等优点。预防骨科手术后 VTE，治疗急性VTE，预防房颤患者脑卒中和急性冠脉综合征。
[0005]
【权利要求】
1.通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中， 札和馬相同或不同，分别独立地选自（Ci-Ci。）烷基、（c3-c7)环烷基、（c2-c1Q)烯基和 (C2-C10)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R6任选取代； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-10元杂环基，所述杂环基可以任选被 1-3个相同或不同的&取代； 所述杂环基除了与&和R2连接的氮原子外，还可以任选含有1-4个选自N、0或S的杂 原子，或任选包括1或2个碳碳双键或春键； R6为（C「C4)烷基； 馬为1-3个任意选自氢、卤素、（Q-Q烷基的取代基，优选氢、卤素、（CrC4)烷基； &为1-3个任意选自氢、卤素、（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷氧基的取代基，优选氢、卤素； R5为氢、卤素、（C6-C1(l)芳基、5-10元杂芳基、沁-(：3)亚烷氧基苯基的取代基，优选氢、 卤素、苯基； 其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子，所述芳基和杂芳基可以任选1-3 个相同或不同的&取代； R7为氢、羟基、齒素、硝基、氨基、氰基、（CrQ)烷基、（C2-C6)烯基、（C2-C6)炔基、（Q-C；) 烷氧基、任选被羟基、氨基或卤代的（CrC6)烷基或（CrC6)烷氧基、被单或二（CrC6烷基） 取代的氨基、沁-(：6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、沁-(： 6)烷基 亚磺酰基、磺酰基、（Q-C；)烷氧基、（Q-C；)烷基、（Q-C；)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二 (CrC6烷基）取代的氨基甲酰基、（CrQ)亚烷氧基。
2. 权利要求1的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前 药， 其中， 札和R2相同或不同，分别独立地选自（Q-C；)烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R6 任选取代； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成4-6元杂环基，所述杂环基可以任选被 1-3个相同或不同的R6取代，所述杂环基除了与&和R2连接的氮原子外，还可以含有1-4 个选自N、0或S的杂原子。
3. 权利要求1或2的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或 前药， 其中， 札和R2相同或不同，分别独立地选自（CrC4)烷基； 或Ri和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗 啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基。
4. 权利要求1-3任何一项的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶 剂化物或前药， 其中， 凡和R2相同或不同，分别独立地选自（CrC3)烷基； 或札和R2与和它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷-1-基、四氢吡咯-1-基、吗 啉-4-基、哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基； R3为氢或卤素； R5为卤素。
5. 权利要求1-4任何一项的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶 剂化物或前药， 其中， R4为1-2个任选自氢、氟的取代基，当为氟时，其取代位置优选苯环的3或5位； R5为氯。
6. 权利要求1-5任何一项的通式I的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶 剂化物或前药： 5_氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-(氮杂环丁烷-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氢吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(吗啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）苯基）-1，3-噁 唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-甲基）-lH-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯4-[(55)-((2-氧代-3-(4-(2-(^-甲基哌嗪-1-甲基）-111-吡咯-1-基）苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-((二甲胺基）甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((3- (4- (2-((二乙胺基）甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氢吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-批咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(吗啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2- (N' -甲基哌嗪-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-氟 苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氢吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二 氟苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(哌啶-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(吗啉-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3, 5-二氟苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((2-氧代-3-(4-(2-(N' -甲基哌嗪-1-甲基）-lH-吡 咯-1-基）-3, 5-二氟苯基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5-氯4-[(55)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基）甲基）-111-吡咯-1-基）苯基）-2-氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_ 氯-N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二乙胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； 5_氯-N- [ (5S) - ((2-氧代-3- (4- (2-(四氢吡咯-1-甲基）-1H-吡咯-1-基）-3-溴苯 基）-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯-5-((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-(4-氟苯基）噻吩-2-甲酰胺； N-[(5S)-((3-(4-(2-氯 _5_((二甲胺基）甲基）-lH-吡咯-1-基）苯基）-2_ 氧 代-1，3-噁唑烷-5-基）甲基）]-5-(1，3-二氢异苯并呋喃-5-基）噻吩-2-甲酰胺。
7. -种药用组合物，包含权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上 可接受的盐、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
8. 权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防血栓的药物中的应用。
9. 权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备Xa因子抑制剂中的应用。
10. 权利要求1-6中任何一项的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物 或前药或权利要求7所述的药物组合物在制备治疗和/或预防骨科术后静脉血栓形成、静 脉血栓栓塞、心房颤动患者脑卒中和急性冠状动脉综合征的二级预防的药物中的应用。
【文档编号】A61K31/422GK104402876SQ201410692269
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年11月25日 优先权日:2014年11月25日
【发明者】宫平, 赵燕芳 申请人:沈阳药科大学