奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，以及该化合物的制备方法，本发明所提供的奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显，有关物质不增长；较其它晶态的奥美拉唑溶解度高，理化性能优异。其制备方法为以2-(氯甲基)-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶为起始原料，与硫脲反应制得硫脲酸酯化合物；该硫脲酸酯化合物以氧化剂氧化制得甲脒化合物，将该甲脒化合物与1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯进行缩合反应，在Pd/C作用下下氢化还原制得苯并咪唑化合物；该苯并咪唑化合物通过含有醇和水的碱水溶液制得奥美拉唑钠1.5倍结晶水化合物，化学纯度高，总杂质小。
【专利说明】奥美拉睡钢1.5倍结晶水化合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种奧美拉哇轴1. 5倍结晶水化合物 及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奧美拉哇是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低 胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸粟的特殊抑制剂。本品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性 的抑制胃酸的分泌。奧美拉哇是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管该一高酸性环境中被 浓缩转化为活性物质，抑制刖3啡]+ [/3啡]，1([311口] + [/3啡]-41口酶（质子粟）。该种对胃酸 形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但 与刺激物无关。人体静脉给予奧美拉哇，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多 次口服20mg相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40mg奧美拉哇。静注40mg 奧美拉哇迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90%。奧美拉哇的抑制胃酸分泌作用与 药-时曲线下面积（AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。幽口螺杆菌与酸消化性疾病 有关，包括十二指肠溃瘍和胃溃瘍，分别由95%和70%的十二指肠溃瘍和胃溃瘍与幽口螺 杆菌感染有关。幽口螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽口螺杆菌和胃酸一起是导致消化性 溃瘍的主要因素。奧美拉哇与抗生素合用可根除幽口螺杆菌，该与迅速缓解症状、胃粘膜修 复率高及消化性溃瘍病的长期缓解相关，并因此减少了胃肠道出血等并发症，同时也减少 了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法，包括质子粟抑制剂所致胃酸减少，都增加胃肠道 内正常菌群的数量，用抑酸药物治疗，则沙口菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略 有增加。在大鼠长期给予奧美拉哇的研究中，观察到胃E化细胞增大和良性肿瘤，该是持续 性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体枯抗剂、质子粟抑制剂治疗后和部分底部 切除术后也有类似的发现。显然该些变化并非上述药物的直接作用。
[0003] 奧美拉哇轴
[0004] 英文名称；Omeprazole Sodium ;
[000引化学名；5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-化巧基）-甲基亚讽]-3H-苯 并咪哇轴盐1. 5倍结晶水化合物；
[0006] 分子式；Ci7H"N.、NaO;;S ? - H;0;
[0007] 分子量；394. 54 ;
[000引 结构式
【权利要求】
1. 式I所示的奥美拉唑钠I. 5倍结晶水化合物，
用卡尔费休法测定，所述水合物含有6. 50%-7. 19% (重量百分比）的水分； 所述奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物的晶体，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定 中，其图谱具有下列2Θ衍射角和D值，
2Θ衍射角的误差为±0. 2。
2. 根据权利要求1所述的奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物晶体，红外光谱图，溴 化钾压片法测定，在3854 ±δαιΓ1; 3750 ±δαιΓ1; 3428 ±δαιΓ1; 2931 ±δαιΓ1; 2362 ±δαιΓ1; 1475 ± 2CHT1; 1297 ± 2CHT1; 1198±2CHT1处有特征峰。
3. 根据权利要求1所述的奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物的制备方法，其特征在于以 对氯2-(氯甲基）_4_甲氧基-3, 5-二甲基批陡为起始原料，与硫脈反应得（4-甲氧基-3， 5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫脲酸酯；该硫脲酸酯化合物以氧化剂氧化制得（（(4-甲氧 基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚硫酰基）甲脒，该甲脒化合物与1-卤代-4-甲氧 基-2-硝基苯进行缩合反应制得Ν' - (4-甲氧基-2-硝基苯）-1- (((4-甲氧基-3，5-二甲基 吡啶-2-基）甲基）亚硫酰基）甲脒，上述甲脒化合物在Pd/C作用下氢化还原制得5-甲 氧基-2-{[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚砜}-IH-苯并咪唑；该5-甲 氧基-2- {[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚砜} -IH-苯并咪唑通过含有 醇和水的碱水溶液制备奥美拉唑钠盐，包括如下步骤： 1) 在有机溶剂中，2-(氯甲基）-4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶与硫脲反应制得（4-甲氧 基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫脲酸酯；其反应式如下：
其中，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、 二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、正已烷、环已烷、石油醚、吡啶、二氧六环和四氢呋喃等，或者他 们的混合物； 2) 在有机溶剂中，（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫脲酸酯以氧化剂氧化 得（（(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚硫酰基）甲脒；其反应式如下：
其中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、二氧化锰、高锰酸钾或过硫酸氢钾复 合盐等；（4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基硫脲酸酯与氧化剂的摩尔比在1 : (0. 8-1. 2)； 3) 在有机溶剂中，（（(4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚硫酰基）甲脒与 1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯（摩尔比=1:1-2)在反应温度为25-190°C进行缩合反应制 得Ν'- (4-甲氧基-2-硝基苯）-1-(((4-甲氧基-3, 5-二甲基吡啶-2-基）甲基）亚硫酰 基）甲脒，其反应式如下：
其中，所述1-卤代-4-甲氧基-2-硝基苯中的卤素可以是氟、氯、溴和碘； 4) 在有机溶剂中，Ν'-(4-甲氧基-2-硝基苯）-1-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡 啶-2-基）甲基）亚硫酰基）甲脒在Pd/C和氢供体的作用下制得5-甲氧基-2-{[(4-甲 氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚砜}-IH-苯并咪唑，其反应式如下：
其中，所述Pd/C催化氢化反应中的氢源可以是氢气、甲酸铵等，Pd/C催化剂的浓度为 1-20%，反应温度在20-1601：; 5)在有机溶剂中，5-甲氧基-2-{[ (4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚 砜}-IH-苯并咪唑在醇与水的碱水溶液中制得奥美拉唑钠，其反应式如下；
其中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇和异丙醇等，5-甲氧基-2-{[(4-甲 氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚砜}-IH-苯并咪唑与氢氧化钠的摩尔比在 1:0. 95-1. 05 之间。
4. 根据权利要求1所述奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物与一种或多种药学上可接受的 载体组成的奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物的组合物。
5. 根据权利所要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备注射剂。
6. 根据权利要求1所述奥美拉唑钠1. 5倍结晶水化合物在制造治疗消化性溃疡出血、 应激状态时并发的急性胃粘膜损害及其它重症疾病引起的消化道出血药物中的应用。
【文档编号】A61P7/04GK104447698SQ201410739624
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年12月8日 优先权日:2014年12月8日
【发明者】梅开忠, 黄欣 申请人:天津梅花生物医药科技有限公司