一种依那普利透皮给药制剂的构架的制作方法
【专利摘要】本实用新型涉及一种依那普利透皮给药制剂的构架，用来经皮肤向人体输送达到治疗剂量的依那普利，作为治疗高血压用的依那普利新剂型。依那普利(Enalapril)透皮给药制剂包括三层结构：背衬层、药库层和释放层。本实用新型所提供的配方，包括所提供的透皮吸收增强剂，可以制备出一种依那普利(Enalapril)透皮给药制剂。
【专利说明】一种依那普利透皮给药制剂的构架
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种依那普利透皮给药制剂的构架，其特征是将药物通过皮肤送入体内。
[0002]依那普利(Enalapril)是第二代血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药。分子式C20H28N205。
[0003]高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主要的危险因素，脑卒中风、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。
[0004]依那普利作为一种前体药物在肝脏中代谢为活性药物依那普利拉(enalaprilat)后发挥其血管紧张素转化酶抑制剂作用。依那普利拉主要通过抑制血管紧张素转化酶，从而使血管紧张素I不能转变为血管紧张素II，由此引起全身血管的舒张，最终达到降低血压的作用。
[0005]透皮给药技术主要是指将药物通过皮肤送入体内。新型透皮给药技术是口服制剂和针剂或输液的优化剂型产品和差异化替代产品。相对于口服送药，通过透皮给药技术的依那普利可以提供诸多的优势:消除通常给药所引起的血中药物浓度的峰谷式起伏，消除药物对消化道的毒性，消除“首过代谢(first pass metabolism) ”效应，提高药效。
【背景技术】
[0006]目前，药物经透皮给药具有很多有点，如上所述，可以消除药物对消化道的毒性，消除“首过代谢(first pass metabolism) ”效应，提高药效等。但是，不是所有的药物都可以经透皮给药。只有对于分子量相对较小(如小于500Dalton)，熔点低于150°C，具有亲脂性的化合物才比较适合于透皮给药。透皮给药制剂的配方十分关键，通常需要巨大的配方筛选工作才能发现和优化针对某一特定药物的透皮给药配方。透皮给药体系可以具有不同的构架，需要根据药物的物理化学性质进行构架设计。给药体系中需要筛选出合适的药库载体材料，使特定的药物在该载体中具有充分的溶解度，但同时不能与载体有化学和物理反应，使药物能够顺利按设计要求释放经透皮吸收。在透皮给药体系中一般含有透皮吸收增强剂，使药物透皮能力达到设计的治疗剂量要求。需要在许多可能具有透皮吸收增强能力的化合物中筛选出适合于特定药物的透皮增强剂，提高药物透皮性能，又不能与药物发生化学和物理反应，产生降解等不良作用。
[0007]J.Wen等人，在美国专利20100178307发表了一个抗痴呆药物的透皮给药配方技术。该技术提出了一个具有多层构架的抗痴呆药物透皮给药系统。
[0008]J.Wen等人，在美国专利20110268785发表了一个针对帕金森症的MAO阻尼剂药物的透皮给药配方技术。该体系将多层构架透皮给药系统化为三层构架式，采用药物直接溶于粘合剂(drug-1n-adhesive)的药库设计，用于MAO阻尼剂药物透皮给药。
[0009]本发明采用三层构架式的药物直接溶于粘合剂(drug-1n-adhesive)的药库设计，对依那普利的透皮给药制剂的配方组成和制剂体系进行了筛选，发明和优化了一个依那普利透皮给药系统的配方组成和制剂体系。
【发明内容】
[0010]本发明提供了一个依那普利透皮给药系统。该系统是设计用于对依那普利进行透皮给药，药物进入体内血液循环，达到治疗剂量。本发明包括系统构架，系统配方和系统的制备。
[0011]1.系统构架
[0012]系统构架设计包括三层，被衬层，药库层和释放层。
[0013]1.1被衬层
[0014]被衬层(支撑层)的基本要求为，具有足够的强度以支撑系统的整体性，同时具有足够的柔软度使系统可以与身体用药部位的形状紧密接触。被衬层的材料包括，但不限于，无纺布，编织布，包括无纺布和编织布的复合材料。
[0015]无纺布包括但不限于聚烯烃树脂类材料如聚乙烯、聚丙烯等，聚酯树脂类材料类如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等；编织布包括但不限于棉布、人造丝、聚丙烯酸脂、聚酯等，或它们的复合物。
[0016]被衬层的尺寸可以不同，在某些情况下可以覆盖整体目标用药区域。在一般实施方案中，长度在4-40cm之间，宽度在4-40cm之间。
[0017]1.2药库层
[0018]药库层是依那普利透皮给药系统的核心。本发明所提供的药库层组成构成了系统的透皮给药技术的关键。本发明的药库组成提供了依那普利的持续透皮给药能力。持续透皮给药能力指的是，本发明中的配方可以提供7天以内的按设计要求的持续给药能力，比如给药I天，给药3天，给药5天或给药7天。同时持续透皮给药能力也指在如上述所设定的给药周期以内，比如7天给药，给药系统通过透皮提供人体达到疗效的依那普利药物剂量。比如，对于1mg/天的依那普利给药剂量，3天给药的给药能力指的是以0.42mg/小时的给药能力连续透皮供药72小时。
[0019]药库层包括但不限于药库基质、依那普利活性药物、透皮吸收增强剂、药品制备溶剂等。
[0020]本发明中的药库基质为丙烯酸酯基的压力敏感粘合剂。压力敏感粘合剂指当向系统施以压力时粘合剂即和皮肤粘合。压力敏感粘合剂包括但不限于羧基化聚合物，如羧基丙烯酸酯共聚物。
[0021]依那普利活性药物为依那普利游离碱或盐，如马来酸盐等药物级盐制品。依那普利的负载量将根据目标系统的用药剂量和用药期计算。比如，目标系统为使用3天，每天1mg的剂量，活性药物的负载量将不得少于30mg。
[0022]透皮吸收增强剂是用于增强对特定药物的透皮吸收能力。本发明中用于增强依那普利透皮吸收的增强剂包括，但不限于:
[0023]脂肪醇类，比如碳数在12-22之间的饱和或不饱和脂肪醇，如油醇、月桂醇等；
[0024]脂肪酸类，如亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸、棕榈酸等；
[0025]脂肪酸酯类，如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯等；
[0026]醇胺类，如三乙醇胺、二异丙醇胺等；
[0027]多元醇烷基醚类，如甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、双甘油、二甘醇、聚乙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、单硝酸异山梨酯、甲基葡萄糖苷、寡糖等；
[0028]甘油酯类，如碳数6-18的脂肪酸甘油酯。
[0029]在药库中，透皮吸收增强剂的浓度范围为2-25% (w/w) ο
[0030]1.3释放层
[0031]在设计中，释放层是覆盖在药库层表面上用于保护含有依那普利活性药物的药库层。当将依那普利透皮给药系统应用与人体时，释放层可以被容易地剥离，不会粘带走药库中的材料。
[0032]释放层的材料包括经硅胶单面处理过的聚乙烯镀膜的无木纸张、聚酯膜、聚丙烯膜等。
[0033]释放层的尺寸与被衬层相同。
[0034]2.具体配方组成
[0035]一个具体的依那普利透皮给药系统的配方组成如下:
[0036]2.1配方组成
[0037]被衬层:无纺布
[0038]药库层:丙烯酸酯基压力敏感粘合剂内溶依那普利60mg，十二烷基乳酸5% (w/w)，亚麻酸 5% (w/w) ο
[0039]释放层:经硅胶单面处理过的聚丙烯膜。
[0040]2.2制剂体系
[0041]尺寸:6cmx8cm
[0042]给药期-J2小时
[0043]给药速率:1mg/日
[0044]3.系统的制作
[0045]3.1将丙稀酸醋基压力敏感粘合剂溶于乙酸乙醋溶剂中。加入11.25% (w/w相对于压力敏感粘合剂)的依那普利原料药(游离碱)，搅拌均匀。
[0046]3.2加入十二烧基乳酸5% (w/w相对于依那普利原料药)和亚麻酸5% (w/w相对于依那普利原料药)，搅拌均匀。
[0047]3.3在整张无纺布被衬层上，用涂布机均勾涂上约的丙稀酸醋基压力敏感粘合剂。这里约3_-2_需要根据实际情况进行经调整，以保持在干燥后的涂层厚度为12mm0
[0048]3.4送入干燥箱，在60°C的条件下干燥约2小时，使乙酸乙酯溶剂挥发。
[0049]3.5干燥后，将聚丙烯膜释放层覆盖于药库层上。
[0050]3.6用6cmx8cm的模具切割出制剂体系。
[0051]4.技术指标
[0052]药库面积与厚度(测量):6cmx8cmx0.2cm
[0053]依那普利原料药在药库中的浓度(高压液相色谱分析):1.25%
[0054]依那普利原料药量(高压液相色谱分析):60mg
[0055]给药速率(透皮性能测定):10mg/天
[0056]给药期(溶出度测定):不小于72小时
【专利附图】
【附图说明】
[0057]图1为依那普利透皮给药系统剖面示意图。
[0058]图中:
[0059]1.背衬层
[0060]2.药库层
[0061]3.释放层
【具体实施方式】
[0062]实施方法是通过应用依那普利透皮给药制剂体系于目标物体，按照所要求的组分配方，将目标剂量的依那普利通过透皮输入目标物体，达到对疾病的疗效。
[0063]目标物体主要是人体或病人体，但不限于人体，也包括动物如狗，猫等。
[0064]在具体实施时，本发明所描述的依那普利透皮给药制剂体系可以应用于目标物体的任何方便的角质皮肤部位，包括但不限于，上臂，下臂，腿，躯干等。依那普利透皮给药制剂体系所覆盖的表面积应提供足够的依那普利透皮剂量。
[0065]在具体实施时，首先将依那普利透皮给药制剂的释放层剥离，将药库层直接接触人体。通过用手或手指等向系统施以压力使药库层粘合剂和皮肤粘合。
[0066]在实施中，根据所需剂量，依那普利透皮给药制剂体系可以单片使用也可以复片使用。复片使用指的是多于一片同时使用于目标物体，以达到更高的剂量要求。
[0067]当一个依那普利透皮给药制剂体系应用于目标物体一段事件后，例如已完成了所期望的给药期，可以将制剂体系从身体部位上取走，可以将一个新的依那普利透皮给药制剂体系应用于同一处或不同的部位。
【权利要求】
1.一种依那普利透皮给药制剂的构架，其特征是由三层构架组成，这三层分别为背衬层、药库层和释放层。
2.根据权利要求1所述的一种依那普利透皮给药制剂的构架，其特征是背衬层材料包括无纺布、编织布。
3.根据权利要求1所述的一种依那普利透皮给药制剂的构架，其特征是药库层为依那普利与基质粘合剂的溶剂。
4.根据权利要求3所述的一种依那普利透皮给药制剂的构架，其特征是基质粘合剂包括丙烯酸脂肪基压力敏感粘合剂。
【文档编号】A61K9/70GK204233467SQ201420303441
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年6月9日 优先权日:2014年6月9日
【发明者】章新, 罗芳芳 申请人:鑫稳药泰医药科技(上海)有限公司