a)核心，所述核心包含甲基的供体和至少一种药学上可接受的赋形剂，和
b)外部包衣，所述外部包衣包含虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。
所述固体口服组合物的包衣允许甲基的供体、优选地SAMe和/或其药学上可接受的盐穿过完整的胃屏障并且以持续和完全的方式沿着整个消化道释放甲基的供体、优选地SAMe和/或其药学上可接受的盐。
领域状态
S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAMe)存在于所有生物体中，其中其在细胞代谢中发挥最重要的甲基化剂的作用。
在人类生物体中，该重要的分子的缺乏促成若干疾病的发作，诸如骨关节炎、肝硬化、囊性纤维化、某些抑郁状态、老年病诸如阿尔茨海默病和帕金森氏病的发展。减少的SAMe水平还与心血管紊乱和神经紊乱的发展相关联，所述心血管紊乱和神经紊乱二者可推测与血浆中的同型半胱氨酸的增加相关联。
该分子以两种非对映体形式存在：(S,S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸和(R,S)-S-腺苷-L-甲硫氨酸，其中仅第一种是生物活性形式。
该分子的固有不稳定性(即在0℃以上的温度其趋于外消旋和其化学不稳定性)，长期以来已限制了外源SAMe在其中它在饮食中的整合将是必需的情况中的使用。
SAMe主要通过口服途径施用。呈包衣的片剂或胶囊形式的SAMe固体口服制剂已允许克服其使用的其他障碍，诸如由SAMe产生的对粘膜的刺激活性和令人不愉快的味道的掩蔽。
其溶解度为pH依赖性的膜包衣的片剂在市场上被广泛使用。这些膜包衣的片剂中的许多涉及使用基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物的膜形成物，诸如例如EudragitTM，其提供优秀的对胃环境的耐受性并且同时确保在诸如肠的中性-碱性环境中快速并完全的溶解。然而，与在药学领域中发生的相反，EudragitTM至今未被接受作为用于营养产品的包衣。
与SAMe的口服使用相关的主要缺点之一是治疗所需的高剂量：通常建议用于市场上的产品的剂量相当于每天800-1600mg的SAMe离子，通常以由总日剂量的多个部分组成的若干个日剂量来施用。在一系列的临床研究中，已经阐明200-1600mg/天的剂量的SAMe的效果(MischoulonD等，Am.J.Clin.Nutr.76(5)，1158S-2002)。尽管该分子的高溶解度，使用如此高剂量是抵消相当差的口服生物利用度必需的。在Caco-2细胞培养物中的体外细胞摄取研究报道了由SAMe显示的差的口服生物利用度如何可与分子的吸收问题而不是与其快速的代谢相关联(McMillan等,J.Pharm.Pharmacol.57,599-2005)。
所有这些显示了SAMe口服吸收如何是时间性的问题，并且增加被吸收的比例的所有解决方案可以多么有用。
在现有技术中，已经实施了一些解决方案力图设计口服制剂，所述口服制剂控制和优化SAMe从片剂的释放并且因此控制和优化其肠道吸收。
专利US8329208描述了双层包衣制剂，以改进SAMe释放特征，并在对应于消化系统的特定部分的特定pH窗(pHwindow)内的环境中释放最大量的分子。
制剂提供了在pH6.0，因此以比由药典提供的用于标准肠溶包衣的通常的pH6.8低的值，在60分钟内多达90％的膜溶解。
然而，文献中的广泛的证据显示了SAMe事实上如何在胃肠道的不同部分包括颊黏膜以不同的效率水平被吸收。这些发现结果倾向于表明将SAMe的吸收功能限定在消化系统的一小部分是不可能的。
国际专利申请WO2011/012989和WO2010/009449描述了制备包含SAMe的用膜包衣的片剂，所述膜为片剂提供缓释(extended-release)特征。
在WO2010/009449中，SAMe释放以不依赖于环境的pH的恒定的方式发生，在16-18小时内达到60％-80％的SAMe的最大值。因此，活性成分的释放是不完全的并且在一段太长的时间段内发生。实际上已知的是，在消化后12小时，产物到达结肠，其中大多数物质的吸收是最低的。
在另一方面，WO2011/012989陈述了旨在增加被吸收的SAMe的比例的许多不同的解决方案，其主要通过使SAMe在胃肠道中的停留时期最大化，或通过添加有助于弱化限制上皮中的分子扩散通过细胞旁(paracellular)空间的这些细胞结构的紧密连接的调节剂。然而，能够确保SAMe沿着整个肠道持续释放的包衣或制剂从未被描述。
此外，在这两个专利申请中，溶解曲线未表现出胃耐受的特征，即在pH1.2孵育的前两个小时内SAMe释放的百分比低于10％。
因此，感到对胃耐受的口服制剂的需求，所述胃耐受的口服制剂确保SAMe的完全和持续的释放以及在消化系统中的最大吸收。
附图简述
图1：6个片剂的溶解曲线：0-2小时：胃缓冲液pH1.2；2-12小时：十二指肠缓冲液pH6.8。
图2：在T＝0和在T＝6个月时批次004的6个片剂的溶解曲线(压力测试)：0-2小时：胃缓冲液pH1.2；2-12小时：十二指肠缓冲液pH6.8。
图3：在T＝0和在T＝12个月时批次015的6个片剂的溶解曲线(货架期)：0-2小时：胃缓冲液pH1.2；2-12小时：十二指肠缓冲液pH6.8。
图4：在T＝0时，批次022的6个片剂的溶解曲线(压力测试)：0-2小时：胃缓冲液pH1.2；2-12小时：十二指肠缓冲液pH6.8。
图5：在T＝0时批次025的6个片剂的溶解曲线(货架期)：0-2小时：胃缓冲液pH1.2；2-12小时：十二指肠缓冲液pH6.8。
描述
目前已经出乎意料地发现应用作为SAMe的固体口服制剂的包衣的包含虫胶和硬脂酸镁的组合物确保了在单一溶液中的胃耐受并在整个肠道中线性动力学释放(0级)超过12小时，即对应于分子在肠道中的停留时间，所述停留时间对摄取的物质的吸收有用。
该包衣由单层膜组成，所述单层膜同时提供所描述的药代动力学特征和能够确保分子的稳定性的包衣，而不需要双层膜包衣。
因此，类似的释放动力学(0级)能够确保在穿过胃区后超过10小时SAMe在消化道中的量在被定义为治疗窗(therapeuticwindow)的浓度范围内。与现有技术中报道的相反，这允许每日单次施用SAMe和最大的治疗效果。
因此，本发明的第一个目标是包含以下的缓释的固体口服营养制品和/或药物组合物：
a)核心，所述核心包含甲基的供体和至少一种药学上可接受的赋形剂，和
b)外部包衣，所述外部包衣包含虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。
优选地，所述组合物由以下组成：
a)核心，所述核心包含甲基的供体和至少一种药学上可接受的赋形剂，和
b)外部包衣，所述外部包衣包含虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。
因此，根据优选的实施方案，以上提及的组合物包含单层外部包衣，即其在核心和以上提及的外部包衣之间不包含另外的包衣。
根据本发明，所述固体口服组合物选自直接的混合物、片剂、胶囊和颗粒，优选地是片剂。
根据本发明，术语“缓释(slow-release)”意指延迟释放、缓释(extended-release)和控制释放。
根据本发明，术语“甲基的供体”在代谢反应的上下文中意指能够将甲基转移至其他受体化合物的化合物，此类代谢通常被称为一碳代谢。
根据本发明，甲基的供体选自SAMe或其药学上可接受的盐、三甲基甘氨酸、二甲基甘氨酸、维生素B12、叶酸盐(folate)、还原型叶酸盐或其混合物；优选地选自SAMe、其药学上可接受的盐、还原型叶酸盐或其混合物。
根据本发明，术语“还原型叶酸盐”意指叶酸(folicacid)(叶酸盐)的衍生物，其具有由喋啶环部分的还原造成的相应叶酸盐的较低氧化状态，为以下列出的作为实例的除了叶酸之外的化合物。
根据本发明，合适的叶酸盐和还原型叶酸盐的实例是：叶酸、(6S)-5-甲基四氢叶酸[(6S)-5-MTHF]或其药学上可接受的盐。
根据本发明，优选的还原型叶酸盐是(6S)-5-甲基四氢叶酸的盐。
根据本发明，(6S)-5-MTHF盐的特别优选的实例是(6S)-5-MTHF钙盐、(6S)-5-MTHF葡糖胺盐或(6S)-5-MTHF氨基半乳糖盐。
所述SAMe的药学上可接受的盐选自S-腺苷甲硫氨酸p-甲苯磺酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸1,4-丁二磺酸盐、S-腺苷甲硫氨酸硫酸盐、S-腺苷甲硫氨酸对甲苯磺酸盐或S-腺苷甲硫氨酸植酸盐，优选地所述SAMe的药学上可接受的盐选自p-甲苯磺酸硫酸盐或1,4-丁二磺酸盐。
优选地，SAMe或其药学上可接受的盐以基于组合物的总重量按重量计在50％和90％之间、优选地按重量计在60％和85％之间的范围的量存在于本发明的组合物中。
能够被用于本发明的组合物的核心a)的药学上可接受的赋形剂选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、吸附剂、增稠剂、碱化剂、增塑剂及其混合物。
优选地，所述粘合剂是微晶纤维素，所述碱化剂选自氢氧化镁、氧化钙及其混合物，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁及其混合物，所述助流剂或吸附剂是沉淀的二氧化硅，所述稀释剂选自甘露醇、硫酸钙二水合物及其混合物，所述增稠剂是海藻酸钠，所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯及其混合物。
根据本发明，外部包衣b)优选地是胃耐受的包衣。
所述包衣包含虫胶或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明，优选的虫胶的盐选自精氨酸盐、铵盐、硼盐和钾盐。
更优选地，所述虫胶的盐是精氨酸盐。
根据本发明，虫胶或其药学上可接受的盐呈溶液的形式，优选地呈水溶液或醇溶液的形式，更优选地呈水溶液的形式。
优选地，虫胶或其药学上可接受的盐以基于组合物的总重量按重量计在0.5％和10％之间、更优选地按重量计在1％和5％之间的范围的量存在于本发明的组合物中。
虫胶是由寄生昆虫紫胶蚧(Kerrialacca)分泌的具有约1000D的分子量的天然树脂寡聚物紫胶(lac)的纯化产物，并且目前以商标ShellacTM(由SSB市售)市售可得。
根据优选的实施方案，硬脂酸镁以基于组合物的总重量按重量计在0.1％和2％之间、优选地按重量计在0.2％和1％之间的范围的量存在于本发明的组合物中。
根据另一个优选的实施方案，硬脂酸镁以基于外部包衣b)的总重量按重量计在5％和30％之间、优选地按重量计在10％和20％之间的范围的量存在于外部包衣b)中。
可被用于本发明的外部包衣b)的药学上可接受的赋形剂选自润滑剂、稀释剂、增塑剂、增稠剂、稳定剂及其混合物。
优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁，所述稀释剂选自二氧化钛、滑石及其混合物，所述增塑剂是甘油和柠檬酸三乙酯，所述增稠剂是海藻酸钠。
根据本发明的更优选的实施方案，可被用于外部包衣b)的药学上可接受的赋形剂选自硬脂酸镁、二氧化钛、滑石、甘油及其混合物。
根据本发明的固体口服组合物特征在于在最初的2个小时内释放不超过10％的甲基的供体，并且在接下来的9个小时内根据零级动力学释放释放剩余的90％。
如在图1中可以看出的，根据本发明的固体口服组合物能够穿过完整的胃屏障并且以延迟和持续的方式释放活性成分。
此外，根据本发明的固体口服组合物是稳定的并且吸湿性比常规固体制剂小约20倍，如在表1中所示的。
表1
●在40℃，75％RH(相对湿度)K.F.(根据KarlFischer方法确定的含水量)
●T＝时间
本发明的另外的目标是一种用于制备所述缓释的固体口服组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将甲基的供体与至少一种药学上可接受的赋形剂混合；
b)将在步骤a)中获得的混合物预压制，随后粒化；
c)将在步骤b)中获得的粒化的材料与至少一种药学上可接受的赋形剂混合；
d)将在步骤c)中获得的固体口服形式用水相进行膜包衣，所述水相含有虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的方法在具有相对湿度低于20％且温度维持在18℃和25℃之间、优选地在约20℃的环境中进行。
根据本发明，在步骤a)中，甲基的供体与选自以下的药学上可接受的赋形剂混合：稀释剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、吸附剂、增稠剂、碱化剂、增塑剂及其混合物。
优选地，所述药学上可接受的赋形剂选自硫酸钙二水合物、氧化镁、蔗糖、微晶纤维素、氢化脂肪酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、沉淀的二氧化硅、氢氧化镁、氧化钙、多元醇、滑石、海藻酸钠、甘油、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三乙酸甘油酯及其混合物。
更优选地，在步骤a)中，甲基的供体与选自以下赋形剂混合：氧化钙、氢氧化镁、硬脂酸镁、沉淀的二氧化硅及其混合物。
甚至更优选地，在步骤a)中，甲基的供体与氧化钙、氢氧化镁、硬脂酸镁和沉淀的二氧化硅混合。
在以上提及的混合物中，氢氧化镁以按重量计在1％和10％之间的范围的量存在，硬脂酸镁以按重量计在0.5％和5％之间的范围的量存在，和/或沉淀的二氧化硅以按重量计在0.1％和0.5％之间的范围的量存在。
这些按重量计的百分比将被理解为相对于甲基的供体的重量。
优选地，步骤a)中的甲基的供体选自SAMe或其药学上可接受的盐、三甲基甘氨酸、维生素B12、叶酸盐、还原型叶酸盐或其混合物，更优选地选自SAMe、其药学上可接受的盐、还原型叶酸盐或其混合物。
根据本发明，在步骤b)中获得的粒化的材料与选自以下的药学上可接受的赋形剂混合：粘合剂、润滑剂、增塑剂及其混合物。
优选地，在步骤c)中，粒化的材料与选自以下的赋形剂混合：微晶纤维素、氢化脂肪酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯及其混合物。
更优选地，在步骤c)中，粒化的材料与微晶纤维素、氢化脂肪酸、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯混合。
在以上提及的混合物中，微晶纤维素以按重量计在1％和20％之间的范围的量存在，氢化脂肪酸以按重量计在1％和15％之间的范围的量存在，硬脂酸镁以按重量计在0.5％和5％之间的范围的量存在并且山嵛酸甘油酯以按重量计在1％和5％之间的范围的量存在。
这些按重量计的百分比将被理解为相对于甲基的供体的重量。
根据本发明，在步骤c)中获得的固体口服形式然后用水相进行膜包衣，所述水相含有虫胶和/或其药学上可接受的盐、硬脂酸镁和最后的药学上可接受的赋形剂。
随后，添加硬脂酸镁和选自以下的一些药学上可接受的赋形剂：硬脂酸、海藻酸钠、乙基纤维素、玉米醇溶蛋白、二氧化钛、滑石、柠檬酸三乙酯、PVP、羟丙基纤维素及其混合物。
根据本发明，在膜包衣步骤期间，使含有活性成分的核心的温度维持在30℃和60℃之间、优选地在40℃和55℃之间的范围的温度，更优选地在约48℃。
优选地，所述温度被维持持续在10分钟和2小时之间的范围的时间段、更优选地持续约1小时。
根据本发明的优选的实施方案，在膜的聚合作用之后的步骤中，核心的温度随后被降低以达到在40℃和50℃之间的范围的温度、更优选地约44℃。
根据本发明的组合物可被用于治疗抑郁状态，用作肝保护剂，在关节(joint)和关节(articulation)的炎性状态的治疗和预防中用作辅助疗法。
根据本发明，术语“辅助疗法”意指在主要的医疗活动的同时或之后进行的治疗，并且无存在疾病残留的任何指示。
此外，如可在图1-3中领会到的，通过使用包含虫胶或其药学上可接受的盐和硬脂酸镁的外部包衣、优选地胃耐受的外部包衣，所述组合物允许延长SAMe或其盐的释放。
因此，本发明的另外的目标是包含虫胶或其药学上可接受的盐和硬脂酸镁的外部包衣延长甲基的供体、优选地SAMe的释放的用途。
实施例
实施例1
含有400mgSAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的组合物
1.1混合
工作环境的条件为在20℃的温度和在约20％RH的相对湿度值。然后以以上列出的量将SAMep-甲苯磺酸硫酸盐、氧化镁、氢氧化镁、硬脂酸和50％的硬脂酸镁转移到混合器中，在搅拌下保持约20分钟。在完成该操作后，将得到的混合物转移至干燥的容器中，一直在受控制的湿度和温度下。
1.2预压制
然后使用装备有22.0mm圆冲头的旋转式压片机预压制混合物。应调节所产生的片剂的硬度以便随后产生具有良好的流变性质的粒化材料。
1.3粒化
将在第一处理阶段期间产生的片剂在受控制的湿度环境下通过1000-2000μm的网眼粒化。
1.4混合
将在步骤1.3中获得的粒化材料转移至混合器中，添加沉淀的二氧化硅和50％的硬脂酸镁，并且在搅拌下保持约20分钟。在完成所述操作后，将得到的混合物转移至干燥的容器中。
1.5压制
通过装备有椭圆形冲头的旋转式压片机进行粒化材料的最终压制。产生的片剂具有在20Kp和33Kp之间的硬度。
因为未包衣的片剂不是最终的产品，因此对未包衣的片剂的稳定性测试仅在40℃和75％RH并且针对单个批次进行超过三个月的时间段。将样品储存在Alu/Alu泡罩包装中。
表2
批次001-含有400mgSAMe离子/片剂的核心(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表2中的数据显示该片剂具有良好的稳定性。
片剂覆薄
在合适尺寸的容器中，在室温溶解精氨酸和虫胶，以获得20％w/v溶液，并在持续的搅拌下缓慢添加硬脂酸镁、滑石和二氧化硅。
在也装备有搅拌器的另一个钢制容器中，在大力搅拌下溶解海藻酸钠。将得到的悬浮液注入至虫胶的溶液中，并用去离子水冲洗烧瓶。
在第一包衣步骤中，核心的温度被维持在48℃持续约60分钟，随后，并且以定期的间隔将其降低直至其在最终阶段达到44℃的值。
在如此产生的片剂中未观察到含水量百分比的增加。
另外，对它们进行质量规范所需的所有测试和溶解测试，以验证随时间推移的释放曲线。
实施例2
含有400mgSAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的组合物
这些量适用于制备285.00kg的标准工业批量的片剂。
使用以上列出的成分和量根据实施例1中描述的程序制备片剂。
表3
批次002-含有400mgSAMe离子/片剂的核心(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表3中的数据显示该片剂具有良好的稳定性。
实施例3
含有500mgSAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的组合物
这些量适用于制备285.00kg的标准工业批量的片剂。
使用以上列出的成分和量根据实施例1中描述的程序制备片剂。
表4
批次003-含有400mgSAMe离子/片剂的核心(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表4中的数据显示该片剂具有良好的稳定性。
实施例4
含有2mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸,葡糖胺盐/片剂和500mg的SAMe离子的片剂
这些量适用于制备285.00kg的标准工业批量的片剂。
使用以上列出的成分和量根据实施例1中描述的程序制备片剂。
实施例5
含有2mg的(6S)-5-甲基四氢叶酸,葡糖胺盐/片剂的片剂
这些量适用于制备300.00kg的标准工业批量的片剂。
针对最终产品的稳定性测试以及溶解曲线
基于外观变化(主要是颜色变化)、SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的含量(mg/片剂)和主要以腺苷和甲硫腺苷可标识的降解产物的增加(被表示为基于每片剂SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的mg的百分比)、含水量(K.F.)以及通过HPLC压力测试的随时间推移的溶解曲线的变化，评价根据本发明的方法可获得的来自实施例1、2、3的组合物在40℃和75％RH(压力测试)的稳定性和在环境温度(货架期)的长期稳定性。
将片剂包装在Alu/Alu泡罩中以重现最终的包装条件。将如此制备的样品储存在40±2℃的温度e75％RH的恒温箱中持续三个月。
使用来自三个不同批次的三种样品，并且在0、1、3和6个月后对每个批次取样。
压力测试的结果被显示在下表中(05-13)。
表5
批次004-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表6
批次005-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表7
批次006-cpr400mg的SAMe离子/片剂
(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表8
批次007-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表9
批次008-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表10
批次009-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表11
批次010-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表12
批次011-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表13
批次012-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
基于在40℃和75％RH(压力测试)的稳定性数据，观察到检查的所有批次在六个月之后已经历SAMe中约5.0％的降解是可能的。
基于在40℃和75％RH(压力测试)的稳定性数据，观察到在40℃和75％RH储存3个月后相对于时间0无批次经历活性成分的释放曲线的显著变化是可能的，膜在压力测试期间的稳定性被证实(图2和3)。
货架期
将片剂包装在Alu/Alu泡罩中，以重现最终的包装条件(通常Alu/Alu泡罩包装)。
按照描述的用于压力测试的相同的标准和量选择样品，并将其储存在25±2℃的温度以及60％RH的湿度的恒温环境中。
使用来自三个不同批次的三种样品，并且在0、1、3、6和12个月后对每个批次取样。
货架期测试的结果被显示在下表中(14-22)
表14
批次013-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表15
批次014-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表16
批次015-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例1中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表17
批次016-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表18
批次017-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表19
批次018-含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例2中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表20
批次019-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表21
批次020-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
表22
批次021-含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
(如实施例3中的定性/定量组成)
1温度(℃)/时间(月)；2腺苷；3甲硫腺苷；4SAMep-甲苯磺酸硫酸盐(mg/片剂)；
基于在25℃和60％RH(货架期)的稳定性数据，观察到检查的所有批次在十二个月之后经历非常低的SAMe降解是可能的。
基于在25℃和60％RH(货架期)的稳定性数据，观察到在25℃和60％RH储存12个月后相对于时间0无批次经历活性成分的释放曲线的显著变化是可能的，膜在货架期期间的稳定性被证实。
以下报道的另外的比较实施例显示，通过用在膜包衣过程中通常使用的另一种相似的亲脂性赋形剂(硬脂酸)代替硬脂酸镁，释放曲线显著改变。
比较实施例1A
含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的组合物
获得核心的方法与实施例1的相同。
对片剂进行膜包衣
在合适尺寸的容器中在水中溶解精氨酸和虫胶，以获得20％w/v的溶液，并且在持续搅拌下缓慢添加硬脂酸、滑石和二氧化硅。
在也装备有搅拌器的另一钢制容器中，在大力搅拌下溶解海藻酸钠。将得到的悬浮液注入至虫胶的溶液中，并用去离子水冲洗烧瓶。
在第一包衣步骤中，使核心的温度维持在48℃持续约60分钟，随后，并且以定期的间隔将其降低直至其在最后的阶段达到44℃的值。
在如此产生的片剂中，未观察到含水量百分比的增加。
另外，对它们进行质量规范所需的所有测试和溶解测试，以验证随时间推移的释放曲线。
比较实施例2A
含有400mg的SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐的组合物
这些量适用于制备285.00kg的标准工业批量的片剂。
使用以上列出的成分和量根据实施例1中描述的程序制备片剂。
比较实施例3A
含有500mg的SAMe离子/片剂的片剂
基于SAMep-甲苯磺酸硫酸盐或其盐的组合物
这些量适用于制备250.00kg的标准工业批量的片剂。使用以上列出的成分和量根据实施例1中描述的程序制备片剂。
比较实施例4A
最终产品的溶解曲线
针对储存在40℃和75％RH(压力测试)和环境温度(货架期)两者的根据本发明的方法可获得的来自实施例1A、2A、3A的组合物的样品，通过HPLC压力测试仅评价随时间推移的溶解曲线。
将片剂包装在Alu/Alu泡罩中，以重现最终的包装条件。
压力测试
将如此制备的样品储存在40±2℃的温度和75％RH的恒温箱中持续六个月。
使用来自三个不同批次的三种样品，并且在0、1、3和6个月后对每个批次取样。
对于具有硬脂酸镁而不是硬脂酸的相同制剂，储存在40±2℃e75％R.H(压力测试)的所有批次的样品具有不同的释放曲线(图4)。同样在该情况中，在40±2℃和75％R.H储存12个月后它们未经历活性成分的释放曲线的显著的变化，膜在压力测试期间的稳定性被证实。
货架期
将如此制备的样品储存在25±2℃的温度和60％RH的湿度的恒温箱中持续十二个月。
使用来自三个不同批次的三种样品，并且在0、1、3、6和12个月后对每个批次取样。
将片剂包装在Alu/Alu泡罩中以重现最终的包装条件(通常Alu/Alu泡罩包装)。
对于具有硬脂酸镁而不是硬脂酸的相同制剂，储存在25℃和60％RH(货架期)的所有批次的样品具有不同的释放曲线(图5)。同样在该情况中，在25℃和60％RH储存12个月后它们未经历活性成分的释放曲线的显著变化，膜在货架期期间的稳定性被证实。