本发明涉及药物治疗领域，具体涉及一种抗肿瘤复方组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
5-氟尿嘧啶(5-Fu)是上世纪50年代的研发的药物，至今仍是治疗消化道系统肿瘤最常用的有效药物。在细胞分裂时，胸腺嘧啶核苷酸合成酶的作用是把甲酰四氢叶酸钙的一碳单位转移给脱氧尿嘧啶核苷酸，合成胸腺嘧啶核苷一酸，从而进行DNA合成。5-Fu在体内转化为有活性的5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸(F-dUMP),F-dUMP抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而抑制DNA的合成。此外，5-Fu的代谢物氟尿嘧啶(FUMP)也可以伪代谢物形式惨入到RNA中，对产生细胞毒性。5-Fu在体内才转化成有活性的代谢产物后，在二氢嘧啶还原酶的作用下，嘧啶环被还原为5-氟-5，6-二氢尿嘧啶而失活，最终的代谢产物为α-氟-β-丙氨酸。
5-氟尿嘧啶口服吸收不完全且个体差异很大，需要注射给药。另外，5-氟尿嘧啶的毒性较大和治疗指数较低。因此需要研究寻找低毒、高效的5-氟尿嘧啶类似物。至今已有三代5-氟尿嘧啶及其衍生物，它们是第一代：5-氟尿嘧啶、第二代：替加氟(Tagafur)和第三代：卡培他滨(Capecitabine)。卡培他滨是新型口服氟化嘧啶类药物，在体内通过三步酶链反应转换为5-Fu，其疗效与肿瘤组织的胸腺嘧啶磷酸化酶(TP酶)表达水平和体内二氢嘧啶脱氢酶的表达明显相关。肿瘤组织内高表达TP酶导致肿瘤组织内产生高浓度的5-Fu浓度，而达到相对选择性高效低毒的治疗作用，卡培他滨目前是治疗转移性乳腺癌、转移性肠癌和晚期胃癌的一线药物。卡培他滨的 不足之处在于其较高发生率的手足综合症，表现为麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感，皮肤肿胀或红斑，脱屑、水泡或严重的疼痛。卡培他滨高发生率(48～72％)的手足综合症是影响其使用的限制因素。剂量调整是减少手足综合症的措施之一，一旦发生手足综合症，剂量需要减少或停药，严重影响了卡培他滨药物的临床使用。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种新型抗肿瘤复方组合物。本发明将卡培他滨和吉美嘧啶以合理比例合用，所得组合物在卡培他滨用量大幅度减少的情况下即可取得与单独使用高剂量卡培他滨相似的抗肿瘤效果，从而显著降低卡培他滨的毒副作用。
具体而言，本发明提供的抗肿瘤复方组合物包含如下重量份的成分：卡培他滨1份，吉美嘧啶0.1～0.4份。
优选地，所述组合物包含如下重量份的成分：卡培他滨1份，吉美嘧啶0.2～0.3份。
作为本发明的一种优选方案，所述组合物由如下重量份的成分组成：卡培他滨1份，吉美嘧啶0.2份。
为了在不影响治疗效果的前提下进一步降低卡培他滨的使用量，本发明所述组合物中还可以进一步包含甲酰四氢叶酸钙。所述甲酰四氢叶酸钙的用量优选为1～6份，进一步优选为2～4份。
作为本发明的一种优选方案，所述组合物由如下重量份的成分组成：卡培他滨1份，吉美嘧啶0.2份，甲酰四氢叶酸钙2～4份。
由于甲酰四氢叶酸钙在体内吸收、代谢很快，所述甲酰四氢叶酸钙优选为缓释颗粒。具体而言，本发明采用的甲酰四氢叶酸钙缓释颗粒的半衰期优选为甲酰四氢叶酸钙单体化合物的2～4倍。所述组合物中，甲酰四氢叶酸钙缓释颗粒的用量以其中所含的甲酰四氢叶酸钙单体化合物计。
本发明所述重量份代表药物领域常用的重量单位，如g、kg等。
本发明通过大量实验发现，上述配方的组合物对卡培他滨的增效效果可高达5～8倍，即相同的治疗效果可减少卡培他滨用量5～8倍，从而显著降低其毒副作用。
本发明进一步保护所述组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体而言，本发明保护一种含有所述组合物的抗肿瘤复方制剂。为了便于长期使用，所述制剂的剂型优选为口服剂型，包括片剂、胶囊、颗粒等。各剂型中的辅料、助剂可选用本领域的常规原料，以本领域可允许的剂量使用即可。
本发明提供的抗肿瘤复方组合物中，各原料之间协同作用，在保持高效抗肿瘤治疗作用同时，可以显著减少卡培他滨单体的用量，从而降低其毒副作用，提高临床用药的安全性，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
各实施例中所用原料均为市售购得。
实施例1
本实施例提供了一种抗肿瘤复方组合物，由卡培他滨和吉美嘧啶以重量比1：0.2组成。
实施例2
本实施例提供了一种抗肿瘤复方组合物，由卡培他滨和吉美嘧啶以重量比1：0.3组成。
实施例3
本实施例提供了一种抗肿瘤复方组合物，由卡培他滨、吉美嘧啶和甲酰四氢叶酸钙以重量比1：0.2：4组成。
实施例4
本实施例提供了一种抗肿瘤复方组合物，由卡培他滨、吉美嘧 啶和甲酰四氢叶酸钙缓释颗粒以重量比1：0.2：2组成；
所述甲酰四氢叶酸钙缓释颗粒的半衰期为甲酰四氢叶酸钙化合物的3倍。
实施例5：抗肿瘤复方片
每20片中含有如下成分：卡培他滨1g，吉美嘧啶0.2g，淀粉0.5g，微晶纤维素0.5g，糊精1g。
实施例6：抗肿瘤复方片
每20片中含有如下成分：卡培他滨1g，吉美嘧啶0.2g，甲酰四氢叶酸钙4g，淀粉0.5g，微晶纤维素0.5g，糊精1g。
实施例7：抗肿瘤复方胶囊
每20粒胶囊中，含有如下成分：卡培他滨1g，吉美嘧啶0.2g，甲酰四氢叶酸钙4g，淀粉1g，微晶纤维素0.5g。
实施例8：抗肿瘤复方缓释胶囊
与实施例6相比，区别仅在于：用2g甲酰四氢叶酸钙缓释颗粒代替4g甲酰四氢叶酸钙化合物。
实验例1：抗肿瘤效果检测
实验1：取腹水型S180小鼠肿瘤细胞，腹水液用生理盐水稀释3倍，取0.2ml接种在昆明种鼠右前肢皮下，每组8只小鼠，在种植肿瘤后第2天开始灌胃给药，连续2天。在治疗后第8天实验结束，取瘤称重量，测动物体重。
实验2：取生长良好的人肿瘤BGC823胃癌细胞5x106接种在NU/NU裸鼠右前肢皮下。在种植肿瘤后第8天，肿瘤重量为200mg左右，开始灌胃给药。连续2天。每隔2天称裸鼠体重和测量肿瘤体积，在治疗后第10天实验结束，取瘤称重量，测动物体重。
其中，阴性对照为生理盐水，阳性对照为卡培他滨单体化合物。
抑瘤率的计算方法为：抑瘤率(％)＝(阴性对照组瘤重－治疗组瘤重)/阴性对照组瘤重×100％。
实验1和实验2的结果如表1所示。
表1：组合物抗肿瘤效果
由以上结果可知，本发明提供的卡培他滨复方组合物在维持卡陪他滨的高效抗肿瘤治疗作用的基础上，可以显著减少卡培他滨单体的用量，从避免了大量使用卡培他滨单体化合物带来的毒副作用。
经检测，实验1中，实施例1～4组动物的体重下降百分比均小于7％；实验2中，实施例1～4组动物的体重下降百分比均小于1.5％。
同时进行以下对比实验：
对比例1：在实施例1所述组合物的基础上，分别添加占卡培他滨重量100％、30％和10％的奥替拉西钾(氧嗪酸钾)，在实验1和实验2的条件下进行检测，均无抑瘤效果。
对比例2：在实施例3所述组合物的基础上，分别添加占卡培他滨重量100％、30％和10％的奥替拉西钾(氧嗪酸钾)，在实验1和实验2的条件下进行检测，均无抑瘤效果。
在实施例3所述组合物的基础上分别添加占卡培他滨重量3％和1％的奥替拉西钾(氧嗪酸钾)，在实验1和实验2的条件下进行检测，抑瘤效果或体重下降百分比与实施例3相比均无显著差异。
对比例3：在实验1的实验条件下比较专利文献CN101357134A提供的优选组合物(由替加氟、吉莫斯特、氧嗪酸钾、亚叶酸钙以 摩尔比1：0.4：1：2组成)与本发明实施例3所述组合物的抗瘤效果；实验结果表明：在相同毒性(动物体重下降百分比无显著差异)的剂量下，实施例1提供的组合物对S180肿瘤的抑瘤率大于专利文献CN101357134A提供的组合物。
实验例2：减少手足综合征实验
将昆明种小鼠随机分为两组，每组20只动物，分别给予相同治疗效果的实施例1组合物(200mg/kg)和单药卡培他滨(1200mg/kg)，连续灌胃给药6天，在第10天测定类似人手足综合征的反应率。测定方法如下：把小鼠放入55度加热板，小鼠四趾受热刺激后，小鼠会发生用舌头舔后趾的反射动作，记录每个小鼠发生舔后趾的时间，发生手足综合征后，足趾麻木，反射迟钝，舔后趾的时间延迟。
结果表明，正常小鼠舔后趾的时间平均30秒；经比较，实施例1组合是38秒，单药卡培他滨是46秒，二者有明显区别(p<0.05)。由此可见，本发明提供的组合物可以显著缓解单独使用卡培他滨造成的手足综合征症状。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。