本发明涉及一种治疗肺动脉高血压的制剂，具体来说，一种含有利奥西呱的片剂。本发明还涉及该片剂的制备方法。本发明所述的制备方法工艺操作简单，适宜工业化生产，工艺重现性好，生产可控性强，可显著提高生产效率，制备得到的利奥西呱片均一，溶出好，性质稳定。
背景技术：
：肺动脉高血压就是肺脏里的血压升高的一种病症。任何使通过肺脏的血流受阻的疾病，都可引起本病。先天性心脏病、支气管炎及气肿等疾病，是常见的致病原因。长时间生活在高海拔地区的人，特别容易患肺动脉高血压，女性发病率较高。本病的结果都是使动脉变厚，阻碍血液流动。利奥西呱片商品名adempas，由拜耳公司研发，分别在美国、欧洲、日本上市，有0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg五个规格。主要针对慢性血栓栓塞性肺动脉高压(chronicthromboembolicpulmonaryhypertension,cteph)和肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,pah)。利奥西呱是可溶性鸟苷酸环化酶(solubleguanlyasecyclase,sgc)的激活剂。可溶性鸟苷酸环化酶是重要的信号传导酶，可以被一氧化氮(no)激活来催化三磷酸鸟苷(gtp)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cgmp)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的no受体。no-sgc-cgmp信号通路的损害被认为是引起心血管，肺，内皮，肾，和肝脏疾病的发病原因(chemmedchem2009,853)。中国专利cn104434845a提供了一种利奥西呱固体药物制剂，发明人在研究中通过固体分散技术，使药物均匀分散于载体中，与载体形成胶状溶液，制备工艺过程复杂，生产不易控制，生产成本高。另外，目前我国固体口服制剂生产多采用高速搅拌湿法制粒机湿法制粒，本专利技术人员发现，利奥西呱采用此种生产方式会造成稳定性差，工艺重现性差。与现有技术相比，本发明所述的制备方法工艺操作简单，成本低廉，适宜工业化生产，可显著提高生产效率，制备得到的利奥西呱片片间均一，稳定性好，生物利用度高，工艺重现性好，生产可控性强；本发明制备的产品属于常规固体口服片剂，患者的服药依从性高，对奥西呱片的临床使用具有十分积极的作用。技术实现要素：本发明所述的制备方法工艺操作简单，适宜工业化生产，可显著提高生产效率，制备得到的利奥西呱片片间均一，工艺重现性好，生产可控性强。本品规格较小，按照现有技术常规混合方式，难以保证本品含量的混合均匀性，本发明的技术人员在试验过程中意外的发现通过将利奥西呱分散到粘合剂水溶液中，通过流化床一步制粒的方法能够为保证含量均匀性。为提高生产效率，同时获得细小，均一，无明显大颗粒的中间体颗粒，以保证溶出，本发明采用流化床制粒工艺。所述的利奥西呱的片剂的制备方法包括以下步骤：1）原料预处理，利奥西呱微粉化处理；2）药液配制，将微粉化处理后的利奥西呱分散到粘合剂+增溶剂的水溶液中；3）制粒步骤，将药液采用顶喷制粒的方式喷到相应辅料上，流化床一步制粒；4）总混步骤，具体为将2）步所得颗粒和润滑剂混合均匀，得到压片用颗粒；5）压缩成型的步骤，具体为通过合适的设备将压片用颗粒压缩成型；6）包衣，具体为使用高效包衣机将步骤5）获得物料包薄膜衣。另外，利奥西呱为难溶性药物，为保证溶出，需对其进行处理，本发明还公布了利奥西呱的处理方式及粒径控制范围。附图说明附图1：各组样品在ph4.5介质中溶出曲线。实施例本发明通过以下实施例详细阐述本发明，所述实施例不应被认为是局限性的。实施例1：制备实施例制备工艺：1、将利奥西呱微粉化处理至粒度分布为d(v,0.5)＜5μm，d(v,0.9)＜13μm，备用；2、将十二烷基硫酸钠溶于适量羟丙甲纤维素水溶液粘合剂中，再将利奥西呱分散到粘合剂中；3、将乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置于流化床中混合均匀；4、将步骤2）得到的药液喷入流化床中，流化床顶喷一步制粒5、步骤4制备得到的颗粒加入硬脂酸镁，混匀；6、压片；7、包衣。实施例2：制备实施例同实施例1。制备工艺：1、将利奥西呱微粉化处理至粒度分布为d(v,0.5)＜10μm，d(v,0.9)＜30μm，备用；2、将十二烷基硫酸钠溶于适量羟丙甲纤维素水溶液粘合剂中，再将利奥西呱分散到粘合剂中；3、将乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置于流化床中混合均匀；4、将步骤2得到的药液喷入流化床中，流化床顶喷一步制粒5、步骤4制备得到的颗粒加入硬脂酸镁，混匀；6、压片；7、包衣。对比例1：制备实施例同实施例1。制备工艺：制备工艺：1、将利奥西呱微粉化处理至d(v,0.5)＜5μm，d(v,0.9)＜13μm，备用；2、将步骤1得到的微粉化利奥西呱与乳糖等量递加、再与十二烷基硫酸钠、微晶纤维素、交联聚维酮置于高效湿法混合机中混合均匀；3、加入适量粘合剂制软材、制粒、干燥、整粒；4、加入硬脂酸镁，混匀；5、压片；6、包衣。对比例:2：制备实施例同实施例1。制备工艺：1、将利奥西呱机械粉碎过80目筛，备用；2、将十二烷基硫酸钠溶于适量羟丙甲纤维素水溶液粘合剂中，再将利奥西呱分散到粘合剂中；3、将乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置于流化床中混合均匀；4、将步骤2得到的药液喷入流化床中，流化床顶喷一步制粒5、步骤4制备得到的颗粒加入硬脂酸镁，混匀；6、将乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮置于流化床中混合均匀；7、顶喷造粒；8、加入硬脂酸镁，混匀；9、压片；10、包衣。试验例1：取本发明实施例1~2样品、对比例1~2样品，按照中国药典2010年版附录xe检测方法，检测含量均匀度。试验例2：溶出度试验测定法：取本发明实施例1~2样品、对比例1~2样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录xc第二法），以37℃、900mlph4.5醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，经5min、10min、15min、30min、45min、60min时，取样检测并计算每粒胶囊的溶出量。检查结果见表1。试验例3：稳定性实试验取本发明实施例1~2样品、对比例1~2样品，按照中国药典2010年版中附录xixc原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，铝塑泡罩包装后进行加速稳定性考察，条件为40℃±2℃、rh75%±5%，并于放置后的0月、1月、2月、3月和6月取样，考察其稳定性，结果见表2。表1利奥西呱片试验结果取样时间实施例1实施例2对比例1对比例2含量均匀度（a+1.8s）4.253.2211.566.58表2利奥西呱片试验结果表3利奥西呱片稳定性试验结果试验结果表明，实施例1、2按照本发明提供的方法制备的样品含量均匀度更好，溶出度更高，具有更好的稳定性。已采用实施例对本发明作了阐述。应当理解的是，实施例仅仅是为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的保护范围的前提下，本领域技术人员可依据本发明设计出替换和改进方案，均应被认为是在本发明的保护范围内。当前第1页12