本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种适用于液体药物制剂的防腐组合物。
背景技术：
液体药物制剂包括口服溶液、糖浆、混悬剂和乳剂等。如果药物本身不具有充分的抗菌效力，那么应根据制剂特性（如水溶性制剂）添加适宜的抑菌剂，以防止制剂在正常贮藏或使用过程中由于微生物污染和繁殖造成药物变质而对使用者造成危害，尤其是多剂量包装的制剂。适宜的抑菌剂原则上应满足有效性、安全性和稳定性三个方面，所有抑菌剂都具有一定的毒性，所以制剂中抑菌剂的用量应为最低有效量，同时，为保证用药安全，成品制剂中抑菌剂的有效浓度应低于对人体有害的浓度；因此，在药物研发阶段，抑菌效力研究应作为质量研究非常重要的一个方面。但是，目前国内制剂研发多注重主药的药理作用、浓度和注意事项等，对抑菌剂的合理使用和质量控制却没有足够的重视。2010年版《中国药典》附录列出了抑菌效力检查法指导原则，对相关制剂中添加抑菌剂的质量研究进行了强调和规范，2015年《中国药典》把“抑菌效力检查法”列为通则，成为必做项目。
目前，有很多关于防腐剂的报道，正确选择和合理使用是控制口服液微生物含量和减少污染、降低毒副作用的前提。在使用时应针对不同的口服液选择不同的防腐剂，并考虑它的防腐效力及毒性作用，合理配伍。 更重要的是要控制好它的用量，不能超过规定的安全范围，可以在一种口服液中加入不同的防腐剂，以减少每种的用量，有些防腐剂在应用时将它们制成钠盐、钾盐等，可使部分缺少钠、钾元素的患者得以补充。也有些防腐剂禁止应用在儿童口服液中等，如苯甲醇通常用作注射剂的防腐剂，但由于新生儿不能有效地转化苯甲酸，而苯甲醇的代谢物苯甲酸，可在体内逐渐蓄积从而产生毒性。因此,对这一年龄组，制剂处方中的辅料，应避免选择苯甲醇，对其他年龄段儿童制剂中，苯甲醇/苯甲酸/苯甲酸钠的使用，需认真进行研究和评估,并尽可能避免使用，严格遵守国内外对口服液中防腐剂的规定。
8岁以前儿童由于还不能很好地吞服胶囊和片剂，液体剂型最适合这一年龄组儿童使用。辅料尽管是无生理活性物质，但也可能引起药物不良反应。在儿童体内，某些辅料可能无法与其在成人体内一样代谢或消除，需特别注意成人与儿童（尤其是新生儿和婴儿）生理条件的差异，而防腐剂的应用尤为重要，尽可能避免使用。
以下主要介绍药剂中常用的几种防腐剂（preservative）：
1）羟苯酯类：也称尼泊金类，是对羟基苯甲酸与醇经酯化而得，此类系一类优良的防腐剂，无毒、无味、无臭，化学性质稳定，在酸性溶液中作用较强，在pH3～8范围内能耐100℃ 2h灭菌。常用的有尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯等，本类防腐剂配伍使用有协同作用。表面活性剂对本类防腐剂有增溶作用，能增大其在水中的溶解度，但不增加其抑菌效能，甚至会减弱其抗微生物活性。
2）苯甲酸及其盐：为白色结晶或粉末，无气味或微有气味。苯甲酸未解离的分子抑菌作用强，故在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值为4，用量一般为0.1%～0.25%。苯甲酸钠和苯甲酸钾必须转变成苯甲酸后才有抑菌作用，用量按酸计。苯甲酸和苯甲酸盐适用于微酸性和中性的内服和外用药剂。苯甲酸防霉作用较尼泊金类弱，而防发酵能力则较尼泊金类强，可与尼泊金类联合应用。
3）山梨酸及其盐：为白色至黄白色结晶性粉末，无味，有微弱特殊气味。山梨酸的防腐作用是未解离的分子，故在pH值为4的水溶液中抑菌效果较好，常用浓度为0.05%～0.2%。山梨酸与其它防腐剂合用产生协同作用。本品稳定性差，易被氧化，在水溶液中尤其敏感，遇光时更甚，可加入适宜稳定剂，可被塑料吸附使抑菌活性降低。山梨酸钾、山梨酸钙作用与山梨酸相同，水中溶解度较大，需在酸性溶液中使用，用量按酸计。
4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，系阳离子型表面活性剂，为淡黄色粘稠液体，低温时成蜡状固体。味极苦，有特臭，无刺激性，溶于水和乙醇，水溶液呈碱性。本品在酸性、碱性溶液中稳定，耐热压。对金属、橡胶、塑料无腐蚀作用。只用于外用药剂中，使用浓度为0.02%～0.2%。
以上各类防腐剂有各自优缺点，但毒性问题是共性问题，在临床上易产生副作用。
技术实现要素：
针对以上问题，本发明提供一种防腐剂组合物，适用于液体药物制剂，该组合物防腐效果良好，且不含或仅含有微量防腐剂，无毒安全。
为解决上述技术问题，本发明通过以下技术问题实现：
设计一种液体药物制剂用防腐剂组合物，包括以下重量百分比的原料：1,2-丙二醇2～25%、甘油5～30%、糖醇45～75%，防腐剂0～0.5%。
其中，所述糖醇优选为山梨醇、甘露醇和木糖醇中的至少一种；所述防腐剂优选为羟苯酯类、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐中的至少一种。
本发明可单独使用，也可用于多剂量药物制剂中，用于增强其它防腐剂的抑菌效力，减少其它防腐剂的用量。
在本发明一个较佳实施例中，所述防腐剂组合物包括：1,2-丙二醇5%、甘油30%、山梨醇55%，余量为水。
利用上述防腐剂组合物制备液体药物制剂的方法，包括以下步骤：
（1）将所述防腐剂加入所述1,2-丙二醇中，加热至60～65℃，搅拌溶解，制得溶液A；
（2）将所述糖醇加入适量水中，加热至60～65℃，搅拌溶解，制得溶液B；
（3）将溶液A加入溶液B，然后再加入所述甘油及其它常规辅料，搅拌溶解后，降温到20℃，再加入主药，用水定容，搅拌30分钟，过滤，灌装即得。
在本发明组合物所用原料中：
丙二醇无毒低刺激性，在美国上市药品中，其最大用量为91.50%。
甘油天然存在于动物和植物脂肪以及油中，可以作为通常食物的一部分被消化。甘油容易被小肠吸收，代谢为二氧化碳、肝糖，或者合成体脂肪。甘油广泛应用于口服、眼、局部用制剂，不良反应主要来源于甘油的脱水性。口服剂量为缓和的轻泻剂，大剂量可能导致头痛、口渴、恶心和高血糖，缓慢给药未见毒性。作为辅料或食品添加剂使用时，一般认为甘油无不良作用，是无毒、无剌激性的材料。在美国上市药品中，其最大用量为30%。
山梨醇广泛应用于许多制剂产品中，且天然存在于许多可食用的水果和浆果中，其在胃肠道中的吸收比蔗糖慢，主要在肝脏代谢成果糖和葡萄糖，无毒。在美国上市药品中，其最大用量为68%。
该组合物抑菌机理是：高浓度的山梨醇具有很大渗透压，含水量较少，不合适微生物的生长，同时具有抑菌作用的醇类（甘油和丙二醇）可以增强抑菌效果，并且醇类和羟苯类防腐剂具有协同抑菌效果。
本发明具有以下积极有益效果：
本发明组合物作为添加于液体药物制剂中的防腐剂组合物，各组成分既配合增效，又能缓和或降低个别组分（如防腐剂）的毒性，整体上具有高效广谱抑菌效果，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉均有抑制作用，且安全阈值较高，毒副反应少。
具体实施方式
下面将对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
实施例一：
一种液体药物制剂用防腐组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇5%、甘油30%、山梨醇55%。
利用其制备液体药物制剂的工艺：称取处方量山梨醇加入30%配置量水中，加热60～65℃，搅拌溶解，加入甘油、丙二醇、香精、pH调节剂等其他辅料，搅拌溶解，降温到20℃，加入主药，用水定容，搅拌30分钟，过滤，灌装。
实施例二：
一种液体药物制剂用防腐剂组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇5%、甘油20%、木糖醇45%。
利用其制备液体药物制剂的工艺同实施例1。
实施例三：
一种液体药物制剂用防腐剂组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇25%、甘油5%、甘露醇70%。
利用其制备液体药物制剂的工艺同实施例1。
实施例四：
一种液体药物制剂用防腐剂组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇2%、甘油23%、山梨醇75%。
利用其制备液体药物制剂的工艺同实施例1。
实施例五：
一种液体药物制剂用防腐剂组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇10%、甘油29.8%、山梨醇60%，羟苯甲酯0.18%，羟苯丙酯0.02%。
利用其制备液体药物制剂的工艺：羟苯甲酯和羟苯丙酯加入处方量丙二醇（无水）中，加热60℃-65℃，搅拌溶解，制得溶液1；称取处方量山梨醇加入30%配置量水中，加热60℃-65℃，搅拌溶解，制得溶液2 ，将溶液1加入溶液2，加入甘油、香精、pH调节剂等其他辅料，搅拌溶解，降温到20℃，加入主药，用水定容，搅拌30分钟，过滤，灌装。
实施例六：
一种液体药物制剂用防腐剂组合物，以重量百分比计，由以下原料组成：1,2-丙二醇20%、甘油29.8%、山梨醇50%，苯甲酸0.2%。
利用其制备液体药物制剂的工艺：苯甲酸加入处方量丙二醇（无水）中，加热60℃-65℃，搅拌溶解，制得溶液1；称取处方量山梨醇加入30%配置量水中，加热60℃-65℃，搅拌溶解，制得溶液2 ，将溶液1加入溶液2，加入甘油、香精、pH调节剂等其他辅料，搅拌溶解，降温到20℃，加入主药，用水定容，搅拌30分钟，过滤，灌装。
抑菌效力试验：
按照中国药典2015年版四部1121抑菌效力检查法进行抑菌效力实验，结果见表1。
表1 抑菌效力测试结果（CFU/ml）
将试验结果与判断标准进行比较，抑菌效力试验结果高于《中国药典2015年版》四部通则抑菌效力检查法中表2-3的标准要求，且试验表明在加入目标菌后，14d、28d计数时样品中微生物均未增加，说明该样品抑菌能力较强，抑菌剂系统有效，能保证产品不易受微生物污染，保证产品的安全有效。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。