技术领域：
本发明涉及可生物吸收的止血装置，所述止血装置可用作适用于医疗装置中的构造。
背景技术：
：在外科中，控制出血对于改善手术效果以及缩短手术室中的外科的持续时间为至关重要的。多种止血材料包括氧化纤维素基材料已作为敷料用于多种外科中，包括神经外科、腹部外科、心血管外科、胸外科、头颈外科、盆腔外科、以及皮肤和皮下组织手术。结合外科来使用多层织物是被普遍认可的。例如，将多层织物用作通用垫、伤口敷料、外科网(包括疝修复网、防粘连网和组织增强网)、缺损封堵装置和止血器。Lichtenstein等人的美国专利No.5,593,441描述了如下复合材料假体，所述复合材料假体优选具有允许组织向内生长的一片聚丙烯网，例如网。此参考文献公开到，可利用适于组织增强和缺损封堵的其它外科材料，包括吸收性网例如羟基乳酸聚合物910网。Lichtenstein等人的复合材料假体还具有粘连屏障，优选为一片硅氧烷弹性体。此参考文献大致提出，氧化再生纤维素例如(TC7)吸收性粘连屏障(可从Ethicon，Inc.(Somerville，N.J.)商购获得)可用作粘连屏障以产生具有短期功效的复合材料假体。Schilder等人的美国专利No.5,686,090描述了使用结合非吸收性或吸收性膜的绒头织物以防止邻近组织的误生长并减少粘连。Schilder等人大致公开到，可将聚丙烯、聚酯、羟基乳酸聚合物、聚对二氧环己酮、或聚卡普隆25用作抓绒材料或膜材料。Dhanaraj等人的已公布的美国专利申请2006/00084930描述了可在尤其适用于组织工程应用的医疗装置中使用的增强的吸收性多层织物。基本内容包括首先准备用于植入的修复部位，随后将增强的吸收性多层织物设置在所述部位处。第一吸收性非织造物包含含有脂族聚酯聚合物、它们的共聚物或共混物的纤维；而第二吸收性机织物或针织物包含氧化再生纤维素纤维。但在基质的9010PLGA组分迁移穿过非织造基质并且与ORC组分接触之前，细胞被接种到基质的9010PLGA组分上。ORC组分通常在约两周内降解并且降解组分产生可能不利于细胞增殖或生存的酸性环境。本发明通过具有完全吸收性的合成基质解决了上述问题，即不产生不利于细胞生存的此类环境。Broadnax等人的美国专利No.4,626,253描述了如下装置，所述装置涉及用于控制出血的外科止血器(SURGICEL)，并且更具体地讲涉及具有优异的处理特性和止血特性的氧化纤维素的针织物。Shetty等人的美国专利No.7,666,803描述了用于制备可用作止血器的增强的吸收性多层织物的方法。基本内容包括首先准备用于植入的修复部位，随后将增强的吸收性多层织物设置在所述部位处。第一吸收性非织造物包含含有脂族聚酯聚合物、它们的共聚物或共混物的纤维；而第二吸收性机织物或针织物包含氧化再生纤维素纤维。该方法还描述了可用于制备上述特定发明中的基质的适当密度和厚度。然而，在其中需要较长持续时间的止血功能和增加的机械性能的某些应用中，上述基质将不满足这两个要求，这主要归因于其较弱的机械性能。MacPhee等人的已公布的美国专利申请2008/0033333描述了使用DEXON(聚乙醇酸织造基质)作为纤维蛋白原和凝血酶的基底材料。美国专利No.6,762,336描述了使用基于乙醇酸或乳酸的聚合物或共聚物(VICRYL)作为单层以支承纤维蛋白原和凝血酶的夹层。类似地，被描述为由美国红十字会研发的纤维蛋白密封剂垫描述于多篇文章中，例如BijanKheirabadi等人的“ThePotentialUtilityofFibrinSealantDressinginRepairingofVascularInjuryinSwine”(JournalofTraumaInjury，InfectionandCriticalCare，2007年1月，第94-103页)和JillSondeen等人的“Comparisonof10DifferentHemostaticDressingsinanAorticInjury”(JournalofTrauma，Injury，InfectionandCriticalCare，2003年2月，第280-285页)。技术实现要素：本发明涉及包括单层非织造合成织物的增强的吸收性止血器。吸收性非织造物由包含脂族聚酯聚合物、它们的共聚物或共混物的纤维构成。脂族聚酯通常由单体的开环聚合反应合成，所述单体包括但不限于乳酸、丙交酯(包括L-、D-、内消旋和D、L混合物)、乙醇酸、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4-二氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)。在一个实施例中，非织造合成织物基本上由聚乙交酯/聚丙交酯共聚物和聚对二氧环己酮的共混物组成。本发明还涉及如下止血织物，所述止血织物包含至少一种止血剂，所述止血剂位于由包含聚乙交酯/聚丙交酯共聚物的第一吸收性织物和包含聚对二氧环己酮的第二吸收性织物构成的非织造层中，其中这两种织物均为短纤维形式。第一吸收性织物可基本上由在组合物中比例为90摩尔/10摩尔的乙交酯/丙交酯的共聚物组成。第一吸收性织物可为具有约0.75至2.5英寸长度的短纤维形式。第二吸收性织物可为具有0.75至2.5英寸长度的短纤维形式。这些短纤维中的一者或两者可为化学地或机械地卷曲的。第一织物短纤维与第二织物短纤维的重量比可为约70∶30。短纤维材料的混合物可被压制成约1.5mm的厚度和约100mg/cc的密度。在一个实施例中，止血装置基本上不含任何氧化多糖材料。在一个实施例中，止血剂包含凝血酶。在另一个实施例中，止血装置上的止血剂包含凝血酶和纤维蛋白原。本发明还涉及使用上述止血织物作为医疗装置的方法。上述医疗装置优选在被施用到需要止血的组织或伤口时提供止血。更具体地讲，所述装置可在约1至约10分钟的有效时间段内控制和减轻轻度至中度出血。本发明还涉及用于制造上述止血织物的方法，包括以下步骤：将凝血酶和纤维蛋白原悬浮在全氟化氢中以形成悬浮液，以及将所述悬浮液施用到吸收性非织造物。止血织物上的凝血酶活性可在约20至500IU/cm2的范围内，并且敷料上的纤维蛋白原可在约2至15mg/cm2的范围内。所述方法还包括例如通过辐射对止血织物消毒的步骤。具体实施方式增强的吸收性织物为包含至少两种合成聚合物纤维和一种或多种止血剂的非织造材料。所述织物优选不包含有效物质量的纤维素或氧化多糖作为单独层或相结合作为非织造层的一部分。先前已用于止血装置中的纤维素或氧化多糖的实例包括氧化纤维素及其中和衍生物。例如，纤维素可为羧基氧化纤维素或醛基氧化纤维素。再生纤维素以及如何制备氧化再生氧化纤维素的详细说明如下列专利所示：美国专利No.3,364,200、美国专利No.5,180,398和美国专利No.4,626,253，这些专利中的每一个的全部内容均据此以引用方式并入本文。尽管这些纤维素衍生的材料已显示出会增强止血，但本发明具有某些优点，尤其是当与颗粒形式或冻干的止血剂例如凝血酶和纤维蛋白原结合使用时。第一吸收性非织造物由包含脂族聚酯聚合物、它们的共聚物或共混物的纤维构成。脂族聚酯通常由单体的开环聚合反应合成，所述单体包括但不限于乳酸、丙交酯(包括L-、D-、内消旋和D、L混合物)、乙醇酸、乙交酯、ε-己内酯、对二氧杂环己酮(1，4-二氧六环-2-酮)和三亚甲基碳酸酯(1，3-二氧六环-2-酮)。在一个实施例中，第一聚合物纤维材料基本上由乙交酯和丙交酯的共聚物的共混物例如共聚物聚(乙交酯-丙交酯)共聚物(PGLA，90摩尔/10摩尔)和聚对二氧环己酮(PDO)组成。将这两种材料加工成非织造纤维材料的单层并且优选以约80∶20至约60∶40、更优选以约70∶30重量比的PGLA和PDO进行混合。非织造共混物中的PLGA与PDO重量比可为10∶90至90∶10，最优选在70∶30的范围内。在一个实施例中，将聚(乙交酯-丙交酯)共聚物(PGLA，90摩尔/10摩尔)熔纺成聚合物纤维。将PGLA的多长丝纱线固结、卷曲、并且切割成具有0.1至3.0英寸、优选0.75至2.5英寸长度的短纤维。将PDO熔纺成聚合物纤维。将PDO的多长丝纱线固结、卷曲、并且切割成具有0.1至3.0英寸、优选0.75至2.5英寸长度的短纤维。将基本上由70/30重量比的PGLA/PDO组成的这些短纤维材料的混合物梳理成网以产生非织造棉絮，然后压制成约0.25至2.5mm、优选1.25至1.75mm的厚度以及约50至200mg/cc、优选75至125mg/cc的密度。制备本文所述的织物的一种方法是通过下述过程进行的。可将具有约1至4旦尼尔/纤维尺寸的吸收性聚合物纤维固结成约80至120旦尼尔的多长丝纱线，然后固结成约800至1200旦尼尔的纱线，热卷曲，并且随后切割成具有约0.75至2.5英寸长度的短纤维。可将短纤维喂入多辊干铺粗梳机一次或多次并且梳理成均匀的非织造棉絮，同时在15至24℃的室温下将湿度控制在约20-60％之间。例如，可使用具有由交替辊和剥离辊覆盖的主圆筒的单圆筒辊盖板梳理机来制备均匀的非织造棉絮，其中将棉絮通过落纱辊从圆筒的表面脱落并且沉积到采集辊上。随后可通过在适当的溶剂中洗涤来擦洗增强的吸收性织物，并在温和状况下将其干燥10-30分钟。使用适于溶解任何纺纱油剂的溶剂来擦洗织物。溶剂包括但不限于异丙醇、己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷。然后在提供足够干燥且同时最小化回缩的状况下干燥织物。本文所述的止血器在被施用到需要止血的伤口时提供和保持有效止血。如本文所用，有效止血为在止血领域的技术人员公认的有效时间内控制和/或减轻轻度至中度出血的能力。有效止血的其它表征可由政府管理标准等来提供。轻度至中度出血的实例包括但不限于因脾切除、肝切除、钝性肝损伤和钝性脾损伤导致的出血。上文所述的非织造基底可包含一种或多种止血剂。对于本专利申请而言，止血剂为如下试剂，所述试剂具有止血作用，更优选的是，减慢、阻止并最终停止损伤部位处的出血。用于在损伤部位处产生止血作用的一种方法为引入存在于凝血级联过程中的一种或多种因子，所述因子可与自然存在于身体内的另一种或其它因子反应。凝血酶已用于产生止血作用，而在另一个实施例中，凝血酶和纤维蛋白原相结合使用以产生期望的止血作用。还可提供附加的组分例如钙，以进一步增强止血作用。在一个实施例中，可生物吸收的非织造物保持为粉末、颗粒形式而不存在间距且从其表面具有最小的粉末损耗，这部分地归因于添加止血剂的方式和基底的非织造特性。在用于将凝血酶和/或纤维蛋白原施用到基质的优选方法中，将包含一种或多种生物制剂的溶液分别冻干。然后利用超精细磨机、球磨机、或冷却刀磨机将冻干的材料研磨成粉末。将粉末称重并且一起悬浮在其中不溶解蛋白质的载流体中。优选的载流体为全氟化氢，包括但不限于HFE-7000、HFE-7100、HFE-7300和PF-5060(可从3M公司(Minnesota)商购获得)。可使用其中不溶解蛋白质的任何其它载流体，例如醇类、酯类、或其它有机流体。将悬浮液充分地混合并且通过常规方式(例如湿法涂布、干法涂布、或静电喷涂、浸涂、涂抹、或喷洒)施用到吸收性非织造物，同时保持约15至24℃的室温以及约10至60％(优选不超过30％)的相对湿度。然后将单层敷料在环境室温下干燥，并且包装在合适的防潮容器中。具有凝血酶和/或纤维蛋白原的敷料包含不超过25％的水分，优选不超过15％的水分，并且最优选不超过5％的水分。凝血酶和/或纤维蛋白原可为动物源的、人体的、或可为重组的。敷料上的凝血酶活性可在约20至500IU/cm2，优选约20至200IU/cm2，并且最优选约50至200IU/cm2的范围内。敷料上的纤维蛋白原活性可在约2至15mg/cm2，优选约3至12mg/cm2，并且最优选约5至10mg/cm2的范围内。施用到非织造物的凝血酶和/或纤维蛋白原粉末的量优选为覆盖其表面的足够量，使得无可见的未被覆盖的区域。粉末可主要位于非织造物顶上或者更优选地渗入非织造物中。作为外科敷料，本文所述的敷料可用作主伤口闭合装置例如，动脉闭合装置、缝钉和缝线的辅助件，以密封气体、液体、或固体的可能泄漏以及提供止血。例如，可利用该敷料从组织密封气体或从器官和组织密封流体，所述流体包括但不限于胆汁、淋巴液、脑脊髓液、胃肠液、间隙液和尿液。本文所述的止血器具有附加的医学应用并且可用于多种临床功能，所述临床功能包括但不限于基质/基底(即纤维蛋白原/凝血酶)涂布、组织增强和支持(即对于胃肠道或血管吻合)、组织拉近(即连接难以执行的吻合(即在张力状态下))和张力释放。在所有上述情况下，止血基质可附加地促进并且可能改善自然组织愈合过程。该敷料可在体内用于多种外科，包括但不限于心血管、外周血管、心胸、妇科、神经和普通外科。该止血器也可用于将医疗装置(例如，网、夹子和膜)附接至组织，将组织附接至组织，或将医疗装置附接至医疗装置。实例1PGLA/PDO的单层基质将聚(乙交酯-丙交酯)共聚物(PGLA，90摩尔/10摩尔)熔纺成聚合物纤维。将多长丝纱线固结、卷曲、并且切割成具有2.0英寸长度的PGLA短纤维材料。将聚对二氧环己酮(PDO)熔纺成聚合物纤维。将单长丝纱线固结、卷曲、并且切割成具有2.0英寸长度的PDO短纤维材料。将PGLA/PDO的短纤维材料的混合物以70/30的重量比混合并且梳理成网以产生非织造棉絮，并且压制成约1.5mm的厚度和约100mg/cc的密度。实例2通过在猪脾上制造15mm长且3mm深的切口来制备轻度至中度出血模型。将如实例1所述的一种PGLA/PDO基质施用到外科部位并且填塞两分钟。在填塞两分钟之后的30秒内检查止血效果。如果在30秒内未观察到自流出血，则记录止血时间。如果观察到自流出血，则再填塞30秒直至实现止血或者直至测试期达到十分钟(这被定义为止血失效)。所有三个测试样品均在3.14±1.26分钟实现了止血(表1)。表1.PGLA/PDO基质在脾模型中的止血样品编号123平均值SD止血时间(分钟)2.002.924.503.141.26实例3在体外测试中来表征增强的织物的机械性能。将描述于实例1中的PGLA/PDO基质材料切割成条带(大约3/8英寸宽×2英寸长)。然后在干燥和润湿状况下利用英斯特朗拉伸测试仪来评估织物的拉伸强度。在润湿状况下，将条带放置在如下锥管中，所述锥管包含在37℃下pH为7.4的PBS缓冲液。然后在120分钟、4天、7天、11天和14天时测量条带的拉伸强度。如实例1所述的PGLA/PDO材料的拉伸强度值示于表2中。表2.PGLA/PDO在干燥和润湿状况下的拉伸强度实例4可通过将纤维蛋白原和凝血酶涂覆到实例1的PGLA/PDO基质材料上来制备组合PGLA/PDO基质材料和一种或多种止血剂的止血装置，以用于控制严重出血。这种“组合产品”通过将猪纤维蛋白原和凝血酶涂覆到如实例1所述的PGLA/PDO基质上来构造。将PGLA/PDO基质切割成5×10cm的尺寸并且通过γ射线照射(25至35kGy)消毒。将不同量的猪纤维蛋白原和凝血酶(参见表3)与约6.5ml的HFE-7000充分地混合。将浆液倾注到5.5×10.5cm的托盘内，并且将PGLA/PDO基质浸入该托盘中。将经涂覆的止血装置空气干燥约30分钟。在整个过程中将环境状况保持为24℃和45％RH。将敷料真空干燥并且包装在具有氮气的塑料袋中。通过电子束(8至12.5kGy)再次对包装的敷料消毒。在严重出血模型(猪肾部分切除模型)中测试敷料的功效。结果示出于表3中。表3.具有不同含量的纤维蛋白原和凝血酶的PGLA/PDO的止血时间样品ID基质纤维蛋白原(mg/cm2)凝血酶(IU/cm2)止血时间(分钟)APGLA/PDO009.5±4.0BPGLA/PDO01006.5±5.2CPGLA/PDO906.1±2.2DPGLA/PDO5203.8±1.6EPGLA/PDO550≤3.0FPGLA/PDO51003.8±1.5GPGLA/PDO9206.1±0.1HPGLA/PDO9506.2±0.1IPGLA/PDO91006.2±2.6实例5将聚(乙交酯-丙交酯)共聚物(PGLA，90摩尔/10摩尔)熔纺成聚合物纤维。将多长丝纱线固结、卷曲并且切割成具有2.0英寸长度的PGLA短纤维材料。将PGLA的短纤维材料梳理成网以产生非织造棉絮，并且压制成约2.3mm的厚度和约59mg/cc的密度。通过在猪脾上制造15mm长且3mm深的切口来制备轻度至中度出血模型。将PGLA基质施用到外科部位并且填塞两分钟。在填塞两分钟之后的30秒内检查止血效果。如果在30秒内未观察到自流出血，则记录止血时间。如果观察到自流出血，则再填塞30秒直至实现止血或者直至测试期达到十分钟(这被定义为止血失效)。测试两个样品并且这两个样品均实现了(5.5和4.75分钟)止血。当前第1页1 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