本发明涉及一种凝胶注模3D打印及电解还原制备多孔植入物的方法，该方法属于生物增材制造(3d打印)领域，可应用于生物医疗领域。
背景技术：
增材制造在医学领域具有重要的应用，尤其对于制造个性化植入物具有无可比拟的优势，未来具有数百亿的潜在市场。目前，对不锈钢、钛合金和钴基合金多种金属材料进行金属直接成形制造的植入物已经广泛应用于心脏瓣膜支架、血管支架、消化道支架以及骨修复和替代支架及其他支架临床，取得了较好的治疗效果。但是复杂的人体内环境会引起材料腐蚀而导致有毒元素的释放，从而导致金属材料的生物相容性和力学性能降低。此外，目前的多孔植入物不具有可控宏微观一体化结构和纳米化结构：合理的设计宏观和微观的一体化结构能够减少多孔植入物的应力问题，增强其力学性能；纳米结构不仅有利于体内骨细胞的粘附、还能促进骨细胞的再生和分化，提高植入物的生物相容性。增材制造技术能够实现多孔植入物的微观梯度结构的控制制造，电解还原技术能够形成纳米结构。因此，如何解决多孔植入物微观仿生梯度结构不可控及无纳米结构的问题，制备出生物相容性和力学性能俱佳的多孔植入物是其应用于临床的关键问题之一。
传统的多孔金属植入物的制造方法主要包括：有机泡沫浸渍法、造孔剂-粉末烧结法、气相沉积法。但这些工艺可控性差，难以实现对植入物宏观结构的个性化和微观仿生梯度孔隙结构的主动控制，而且无法成形纳米结构，此外工艺制备流程复杂、投资大、生产成本高。
技术实现要素：
为了克服多孔植入物支架微观梯度结构不可控及不能形成纳米结构等不足，本发明的目的在于提供一种凝胶注模3D打印及电解还原制备多孔植入物的方法，该方法将光固化成形、凝胶注模成形、熔盐电解还原技术和化学气相沉积技术相结合，可实现微观梯度结构可控成形，并成形纳米结构利于细胞活动，提高多孔植入物的生物相容性，有望开辟多孔支架制备的新途径，对于促进多孔植入物的临床应用具有重要意义。
为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案：
一种凝胶注模3D打印及电解还原制备多孔植入物的方法，其特征在于，包括如下的步骤：
1)根据实际要求，在三维软件中构造匹配宏观结构的三维模型，然后将模型导入反求软件中完成具有梯度多孔结构支架负型模具的三维模型设计，其内部具有连通管道负型结构；
2)使用光固化成形设备制备步骤1)中设计的梯度多孔结构支架负型树脂模具；
3)配制浆料，按按质量比：金属氧化物陶瓷球形粉40％～80％，溶剂5％～60％，有机单体5％～60％，交联剂0.005％～5％，分散剂0.005％～5％，再添加0.0003％～0.1％引发剂与催化剂，混合均匀得到浆料；
4)将步骤3)制得的浆料注入多孔支架负型树脂模具中，在室温下干燥24-48小时；
5)将步骤4)中干燥后的浆体连同多孔支架负型树脂模具一起置入高温烧结炉中，去除有机单体和树脂，得到金属氧化物陶瓷多孔支架；
6)将步骤5)制得的金属氧化物陶瓷多孔支架置入氯化物熔盐电解还原设备中，进行原位电解还原得到初级多孔金属支架；
7)将步骤6)制得的初级多孔金属支架置入高温真空炉中，对多孔支架进行高温烧结，最后利用气相沉积的方法在多孔支架表面沉积金属涂层，得到多孔金属支架。
本发明的进一步的改进在于，步骤1)中，利用临床患者病变组织的CT或MRI多平面重建图像在三维建模软件中重建组织模型，设计出梯度多孔微观结构支架的负型结构，微观结构尺寸为30-1000μm。
本发明的进一步的改进在于，步骤3)中，金属氧化物陶瓷为难熔金属钽、钛、铌、铍的氧化物陶瓷，其球形粉的球径为10-200μm。溶剂为去离子水、甘油、无水乙醇和丙酮中的至少一种；单体为丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙烯酰胺基和乙烯基氨基中的至少一种；交联剂为N,N-二亚甲基二丙烯酰胺、N,N-二丙酮基丙烯酰胺和二亚苄基丙酮基丙烯酰胺中的至少一种；分散剂为六偏磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙二醇和聚丙烯酸铵和柠檬酸铵中的至少一种；引发剂为多硫酸钠、多硫酸钾和多硫酸铵中的至少一种；催化剂为N,N,N’N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基环己胺和N,N,N’,N”,N”-五甲基二乙烯三胺中的至少一种。
本发明的进一步的改进在于，步骤5)中，所述的烧结工艺参数为：先使升温2℃～30℃/h，从室温升至150℃～400℃，然后保温0.5～5小时；再以2℃～30℃/h升至500℃～800℃，保温0.5～5小时；最后以40℃～200℃/h升至1100℃～1600℃，保温2～5小时；保温后关闭电炉电源，自然降至室温取出。
本发明的进一步的改进在于，步骤6)中，原位电解还原制备多孔支架时将5)中制得金属氧化物陶瓷多孔支架用钼丝穿过作为阴极系统；氧化钇稳定氧化锆管内的碳饱和铜液作为阳极系统；阴极插入装有混合熔盐MgF2-GaF2的石墨坩埚中，保护性气体为氩气或氦气，电解还原温度为500-1500℃，电解时间为0.5-5h。
本发明的进一步的改进在于，步骤7)中，烧结多孔支架的温度为1150-2500℃，利用气相沉积的方法在多孔支架表面沉积金属涂层，反应温度为500-2000℃，涂层厚度为10-500μm，反应气氛为氢气。
本发明的进一步的改进在于，步骤7)中，得到最终多孔金属植入物可作为人工心脏瓣膜支架、血管支架、消化道支架以及骨修复和替代支架及其他支架使用。
本发明与现有技术相比具有如下优点：
1.本技术将光固化成形、凝胶注模成形、熔盐电解还原技术和化学气相沉积技术相结合，能够实现对多孔植入物微观梯度孔隙结构的成形控制。
2.制备的多孔植入物具有个性化的宏观结构和梯度微观孔隙结构，个性化定制更加利于患者治疗。
3.制备的多孔植入物具有纳米结构，利于细胞活动，提高植入物的生物相容性。
具体实施方式
本发明所述一种凝胶注模3D打印及电解还原制备多孔植入物的方法，包括仿生梯度多孔结构设计、光固化成形、凝胶注模成形、熔盐电解还原和化学气相沉积四个环节：
所述制备方法在三维软件中构造匹配宏观结构的三维模型，然后将模型导入反求软件中
完成具有梯度多孔结构支架负型模具的三维模型设计，其内部具有连通管道负型结构。
具有梯度多孔结构支架的负型结构设计是利用临床患者病变组织的CT或MRI多平面重建图像在三维建模软件中重建组织模型，设计出梯度多孔微观结构支架的负型结构，微观结构尺寸为30-1000μm。
所述制备方法使用光固化成形设备制备设计的梯度多孔结构支架负型树脂模具。
所述制备方法需配制浆料，按按质量比：金属氧化物陶瓷球形粉40％～80％，溶剂5％～60％，有机单体5％～60％，交联剂0.005％～5％，分散剂0.005％～5％，再添加0.0003％～0.1％引发剂与催化剂，混合均匀得到浆料。
配制浆料使用金属氧化物陶瓷为难熔金属钽、钛、铌或铍的氧化物陶瓷，其金属氧化物球形粉的球径为10-200μm，溶剂为去离子水、甘油、无水乙醇和丙酮中的至少一种；单体为丙烯酸基、甲基丙烯酸基、丙烯酰胺基和乙烯基氨基中的至少一种；交联剂为N,N-二亚甲基二丙烯酰胺、N,N-二丙酮基丙烯酰胺和二亚苄基丙酮基丙烯酰胺中的至少一种；分散剂为六偏磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、聚丙烯酸铵和柠檬酸铵中的至少一种；引发剂为多硫酸钠、多硫酸钾和多硫酸铵中的至少一种；催化剂为N,N,N’N’-四甲基乙二胺、N,N-二甲基环己胺和N,N,N’,N”,N”-五甲基二乙烯三胺中的至少一种。
所述制备方法将制得的浆料注入多孔支架负型树脂模具中，在室温下干燥24-48小时。
所述制备方法将干燥后的浆体连同多孔支架负型树脂模具一起置入高温烧结炉中，去除有机单体和树脂，得到金属氧化物陶瓷多孔支架。
烧结工艺参数为：先使升温2℃～30℃/h，从室温升至150℃～400℃，然后保温0.5～5小时；再以2℃～30℃/h升至500℃～800℃，保温0.5～5小时；最后以40℃～200℃/h升至1100℃～1600℃，保温2～5小时；保温后关闭电炉电源，自然降至室温取出。
所述制备方法将制得的金属氧化物陶瓷多孔支架置入氯化物熔盐电解还原设备中，进行原位电解还原得到初级多孔金属支架。
原位电解还原制备初级多孔金属支架时将金属氧化物陶瓷多孔支架用钼丝穿过作为阴极系统；氧化钇稳定氧化锆管内的碳饱和铜液作为阳极系统；阴极插入装有混合熔盐MgF2-GaF2的石墨坩埚中，保护性气体为氩气或氦气，电解还原温度为500-1500℃，电解时间为0.5-5h。
所述制备方法将初级多孔金属支架置入高温真空炉中，高温烧结多孔支架，最后利用气相沉积的方法在多孔支架表面沉积金属涂层，得到多孔金属支架。
烧结多孔钽支架的温度为1150-2500℃，利用气相沉积的方法在多孔支架表面沉积金属涂层，反应温度为500-2000℃，涂层厚度为10-500μm，反应气氛为氢气。
所述得到最终多孔支架可作为人工心脏瓣膜支架、血管支架、消化道支架以及骨修复和替代支架及其他支架使用。
实施例
一种凝胶注模3D打印及电解还原制备多孔植入物的方法，包括仿生梯度多孔结构设计、光固化成形、凝胶注模成形、熔盐电解还原和化学气相沉积四个环节：
以Ta2O5通过光固化成形及电解还原制备具有微纳结构的个性化多孔钽植入物为例。首先在三维软件中构造匹配宏观结构的三维模型，然后将模型导入反求软件中完成具有梯度多孔结构支架负型模具的三维模型设计，其内部具有连通管道负型结构。然后使用光固化成形设备制备设计的梯度多孔结构支架负型树脂模具。配制Ta2O5球形粉与溶剂、有机单体、交联剂、分散剂的混合浆料。将制得的浆料注入多孔支架负型树脂模具中，在室温下干燥。再将干燥后的浆体连同多孔支架负型树脂模具一起置入高温烧结炉中，去除有机单体和树脂，得到Ta2O5多孔支架。将制得的Ta2O5多孔支架置入氯化物熔盐中，进行原位电解还原得到初级多孔钽支架。最后将初级多孔钽支架置入高温真空炉中，对多孔钽支架进行高温烧结，最后利用气相沉积的方法在多孔钽支架表面沉积钽涂层，得到多孔钽支架。制备的多孔钽支架具有个性化的宏观结构和可控的微观结构，利于个性化置入。
梯度多孔结构支架的负型结构设计，利用利用临床患者病变组织的CT或MRI多平面重建图像在三维建模软件中重建组织模型，设计出梯度多孔微观结构支架的负型结构，确定梯度多孔微观结构的负型结构尺寸。使用光固化成形设备制得梯度多孔微观结构的负型树脂支架。按质量比将Ta2O5球形粉、溶剂、有机单体、分散剂、交联剂混合均匀得到浆料。将制得的浆料浇注负型树脂支架中，干燥，置入高温真空炉中，按照烧结工艺进行升温、保温和降温去除Ta2O5多孔支架中的杂质，得到Ta2O5多孔支架。原位电解还原制备多孔钽植入物时将Ta2O5多孔植入物用钼丝穿过作为阴极系统；氧化钇稳定氧化锆管内的碳饱和铜液作为阳极系统；阴极插入装有混合熔盐MgF2-GaF2的石墨坩埚中，控制电解还原温度、电解时间和保护气体。高温烧结电解还原得到的多孔钽植入物，最后利用气相沉积的方法在多孔钽植入物表面沉积钽涂层，控制反应温度、钽涂层厚度和反应气氛。得到最终多孔钽植入物可在欲植入的人体组织内使用。