本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗肝纤维化的药物组合物。
背景技术：
肝纤维化系肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝结构和(或)功能异常改变的一种病理变化，是多种类型细胞、氧化应激、细胞因子和生长因子等一系列复杂作用的结果。肝纤维化是各种慢性肝病向肝硬变，甚至向肝癌发展所必经的中间环节。虽然肝中多种细胞参与了肝纤维化的形成，但近来国内外取得广泛共识的是，肝星状细胞为产生胶原纤维和其他非胶原纤维基质蛋白的主要来源。当肝受到损伤后，肝星状细胞被激活，活化的肝星状细胞大量增殖，合成并分泌大量的细胞外基质。同时，肝星状细胞高表达组织金属蛋自酶抑制物，降低胶原酶的活性，造成胶原降解障碍，细胞外基质大量沉积，导致肝纤维化的发生发展。近年来的研究表明，肝纤维化，甚至肝硬变早期都可逆转。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种治疗肝纤维化的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗肝纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可以接受的载体：
其中
R1表示氢原子、卤原子或羟基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
优选地，R1表示羟基。
优选地，R2表示氢原子。
本发明还提供一种治疗肝纤维化的药物组合物的制备方法，该方法包括将所述的化合物和药学上可以接受的载体混合。
本发明还提供化合物在制备治疗肝纤维化的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
其中
R1表示氢原子、卤原子或羟基；
R2表示氢原子、羟基、-C1-6烷基或羟基-C3-7环烷基。
优选地，R1表示羟基。
优选地，R2表示氢原子。
在本发明进一步描述之前，并且为了可以更容易理解本发明，为了方便在本文中首先定义和收集某些术语。
如本身或作为另一基团的部分使用的术语“烷基”是指包含一至十二个碳原子(即，C1-12烷基)或者指定数目碳原子(即，C1烷基，例如甲基；C2烷基，例如乙基；C3烷基，例如丙基或异丙基等)的直链或支链脂肪族烃。在一个实施方案中，烷基选自直链C1-10烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-10烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链C1-6烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-6烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链C1-4烷基。在另一实施方案中，烷基选自支链C3-4烷基。在另一实施方案中，烷基选自直链或支链C3-4烷基。非限制性示例性C1-10烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。非限制性示例性C1-4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
如本身或作为另一基团的部分使用的术语“任选取代的烷基”意指如上所定义的烷基未被取代或者被一个或多个(例如，一个、两个或三个)取代基取代，该取代基独立地选自由以下组成的组：氨基、(烷基)氨基、(烷基)羰基、(芳基)羰基、(烷氧基)羰基、[(烷氧基)羰基]氨基、羧基、芳基、杂芳基、脲基、胍基、卤素、磺酰胺基、羟基、(烷基)磺酰基、硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、(烷基)磺酰基、(环烷基)磺酰基、(芳基)磺酰基、环烷基、磺酰基、甲酰胺基、杂环基、(杂环基)磺酰基等。在一个实施方案中，使用两个取代基取代任选取代的烷基。在另一实施方案中，使用一个取代基取代任选取代的烷基。非限制性示例性任选取代的烷基包括-CH(CH3)CONH2、-CH2CH2NO2、-CH(OH)CH2(OH)、-CH(OH)CH(OH)CONH2、-CF3、-CH2CH2CO2H、-CH2Ph-OH、-CH2SH、-CH2CO2H、-CH(CH3)OH、-CH2CH2-CH2NC(＝NH)NH2、-CH-2CH2SCH3、-CH2CH2COPh、-CH2C6H11等。
本发明所述的药物可以用于治疗或者减轻肝纤维化症状及相关症状，有望研制成临床上的新药。
具体实施方式
以下实例为示意性，而不是对本发明化合物、组合物和方法的限制。根据本公开内容，对临床治疗中通常遇到的并且对于本领域技术人员来说显而易见的多种条件和参数的合适修改和调整在本发明的精神和范围内。
实验例1本发明药物
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.75(br.s.，1H)，8.33(br.s.，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65-7.72(m，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，2H)，7.30-7.39(m，2H)，7.10-7.26(m，2H)，4.79-4.91(m，3H)，3.67-3.76(m，2H)，3.54-3.66(m，2H)，2.88(t，J＝5.7Hz，2H)。
LC/MS：m/z＝458.1[M+H]+(计算值：457.4)。
实验例2本发明药物对于肝纤维化的治疗效果
60只成年Sprague-Dawley大鼠，♂,SPF级，体质量180～200g。饲养条件为温度20～24℃，相对湿度为55％，自由进食及饮水。随机均分为6组，分别为空白对照组、模型组、阳性对照(美卓乐)组、本发明药物(实施例1的化合物)低、中、高剂量组。大鼠在造模第1周饮用0.03％苯巴比妥(苯巴比妥30mg，溶于100mL水中)以诱导混合功能氧化酶活性，增加CCl4代谢产物的生成，提高造模成功率，并缩短造模周期。除空白对照组外，其他各组首次sc给予40体积％CCl4花生油混合液5mL·kg-1，以后每次注射2mL·kg-1，每周2次，连续注射8周诱导出肝纤维化模型。造模完成后各组开始给予药物，阳性对照组2mg·kg-1，本发明药物低、中、高组为1mg·kg-1、2mg·kg-1、4mg·kg-1。模型组和空白组给予相当量的生理盐水。灌胃给药，1次/d，连续给药4周。
大鼠体质量、肝指数和脾指数测定
造模之前称量大鼠体质量，并在之后每周测一次体质量，在末次给药1h后，大鼠在麻醉下股动脉放血处死，称量大鼠体质量和肝、脾湿重。肝、脾指数＝肝、脾质量(g)/体质量(g)×100。
血清肝功能指标测定
股动脉取血，血样不抗凝，取血1h后以3000×g离心，5min，分离血清，按试剂盒说明测量血清中GPT、GOT、ALB和TBIL肝功能指标水平。
全部数据采用SPSS19.0软件进行分析，实验结果数据以表示。单因素方差分析比较各组间差异，当差异显著时(P<0.05)，组间两两比较采用Tukey法，P<0.05认为差异有统计学意义；等级资料在比较各组间差异时，采用Kruskal-Wallis H检验，当差异显著时(P<0.05)，组间两两比较采用Mann-Whitney U检验，P<0.05认为差异有统计学意义。
对四氯化碳诱导的慢性肝纤维化大鼠体质量、肝指数和脾指数的影响见表1。与空白对照组比较，模型组大鼠的肝、脾指数均显著升高(P<0.05)，表示造模成功。
表1
*和空白对照组相比，差异有统计学意义P<0.05；Δ和空白对照组相比，差异有统计学意义P<0.05
对四氯化碳诱导的慢性肝纤维化大鼠血清肝功能指标的影响见表2。
表2
*和空白对照组相比，差异有统计学意义P<0.05；Δ和空白对照组相比，差异有统计学意义P<0.05 。