一种双球囊导管支架的制作方法

本发明属于医用生物材料与技术领域，具体涉及双球囊及其支撑的尿道支架。

背景技术：

腔道支架根据患者情况不同分为永久性支架和临时性支架，临时性支架在泌尿道中起支撑作用而不是嵌入尿道壁，分为金属支架和可吸收生物降解式支架，是近几年发展起来的临时性支架，它是由高分子的羟基乙酸聚合物(PGA)或乳酸聚合物(PLA)组成。具有组织相容性好、炎症反应小、感染率发生低、表面不存在结晶、无需取出或替换等特点。但是支架放置的方法多采用手术放置，创面大，患者恢复时间较长，本发明采用的双球囊导管，由于前期定位球囊的作用，基本可以实现无创放置，大大降低了患者的手术痛苦，尤其是尿道支架的放置。

尿道支架临床上常用于前列腺增生的患者，大量的临床报告表明支架治疗的近期疗效是确切的，但随着时间的推移其治疗效果有下降的趋势，还有一些问题有待于我们解决：

（1）前列腺增生是一种良性进行性疾病，随年龄的增大而增大，当其继续增大时就有可能超出支架所支撑的范围；

（2）支架植入后架内会有不同程度的肉芽组织和上皮的增生；

（3）如何更好地掌握适应证和禁忌证，选择合适规格的支架并将其放在合适的位置上。

前列腺增生给患者造成的伤害主要是由增生的腺体造成尿道狭窄引发的，增生的腺体促使后尿道狭窄、弯曲变长，使膀胱底部抬高引发尿道梗阻，从而导致患者出现排尿费力，排尿时间延长，残余尿变增多等梗阻症状。而尿道内支架是一种暂时或永久性治疗尿道梗阻的治疗方法，常见的尿道内支架有螺旋支架、聚氨基甲酸乙酯支架、生物可吸收性支架、金属网状支架和热敏性支架等。由于金属支架植入后出现以下5种情况：a.术后血凝块阻塞；b.原有慢性尿潴留的患者，于术前长期带尿管，膀胱逼尿肌纤维化；c.前列腺尿道近端未被支架覆盖；d.架内肉芽组织或上皮过度增生，引起支架狭窄；e.前列腺组织继续增大，超过支架两端，堵塞支架等等生物可吸收性支架：即用加压的聚乳酸制成的可降解的支架，组织反应轻，12-14个月内可被完全吸收，尿道内支架治疗前列腺增生症的近期效果是较好的，但其最终效果如何尚有待观察，但对于不宜行经尿道前列腺切除术的前列腺增生患者不失为一种有效的方法。

高压球囊材料最早应用于高压球囊的材料是聚氯乙烯（PVC）。相对于现今的高压球囊来说，它们相对厚壁与低耐压。在80年代早期，交联乙烯也开始应用。与此同时聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)也应用于高压球囊。这二种材料在相当大的程序上代替了PVC。在80年代晚期，尼龙也开始使用。聚胺脂球囊随后在90年代早期获得应用。尼龙，它的强度不如PET，也不象PE那样有顺应性，但作为一个补偿的是它要比PET软一些，但相对薄壁与强度优点。今天大多数的高压球囊是用PET或尼龙制造的。PET在强度与耐压方向有优势，而尼龙相对软一些。对于支架用的球囊来说，依据球囊的具体尺寸，典型的耐压在2~20个大气压（30至300PSI），球囊的直径越大，其耐压越低。PEF球囊的一个最大优点是PET有一个非同寻常的功能，它可以成型超薄壁厚，与相当精确外形的球囊。因为PET球囊拥有超薄的壁厚，范围从5到50μm，(0.0002英寸至0.002英寸)，可以制造超小外形的球囊。高压PET球囊能够生产的直径可以从0.5mm至50mm或更广，可以有多种工作长度，但同时保持非常薄的壁厚。它们可定制成沿着球囊变径，两端锥角可以从1到90度。另外的优点是拥有极佳的热传递特性与透光率。这使得PET球囊适用于ND:YAG激光或其它激光，超声，微波能量应用。

尼龙高压球囊要比PET球囊来得软一些，当然强度也要稍差一些。因此对于指定的爆破压力来说，需要较厚一些的壁厚。这通常意味着PA球囊的外形要比PET球囊要稍大一些，经过体内穿越病变的能力要稍差一些。但正是因为材料较软，它变得更加容易折叠，因此在介入治疗中更加容易从管鞘或导管中收回。

尼龙中的主要品种是尼龙6和尼龙66，占绝对主导地位，其次是尼龙11，尼龙12，尼龙610，尼龙612，另外还有尼龙 1010，尼龙46，尼龙7，尼龙9，尼龙13，新品种有尼龙6I，尼龙9T和特殊尼龙MXD6(阻隔性树脂)等，尼龙的改性品种数量繁多，如增强尼龙，单体浇铸尼龙(MC尼龙)，反应注射成型(RIM)尼龙，芳香族尼龙，透明尼龙，高抗冲(超韧)尼龙，电镀尼龙，导电尼龙，阻燃尼龙，尼龙与其他聚合物共混物和合金等，满足不同特殊要求，广泛用作金属，木材等传统材料代用品，作为各种结构材料。

镁是人体代谢必需的元素，在人体内的含量仅次于钾、钠、钙，骨组织中大约占体内所有镁的一半。研究认为镁是许多酶的辅助因子，具有稳定DNA和RNA结构；在体内镁通过肾脏和肠道保持在O.7和1.05mmol／L之间；镁可刺激新骨生长，组织相容性好。镁的主要缺点是低耐蚀性，在pH(7.4-7.6)的生理环境中，镁具有很强的还原作用从而在组织充分愈合前丢失力学完整性，并产生机体无法及时吸收的氢气。早期应用于人体中的镁基材料植入体内后产生大量的气体导致镁无法应用于人体，所以制备可控降解的镁基合金，使镁降解过程中产生的氢气被组织液代谢掉具有非常现实的意义，日前，各种降解及加工性能不同的镁合金材料也成了研究的热点。

增加亲水涂层的涂覆，能增加球囊支架放置过程中的顺应性，为此，在本发明双球囊支架的基础上增加了亲水涂层的研制。

欧洲专利0586324A1 中介绍了一种制备可减少医疗用具表面摩擦的亲水涂层的方法，亲水涂层中除了含有粘合性聚合物、亲水聚合物外，还加入一种无机化合物，如NaCl，目的是提高涂层渗透压，但这种涂层的缺陷在于NaCl 很难溶于有机溶剂中，以悬浮液的形式存在于导管表面，所得的导管看起来比较粗糙，视觉感很差。

美国专利6221425B1 中介绍了一种可用于医疗器械的亲水涂层，需要进行两部反应，首先在导管表面涂一层可聚合的单体溶液，通过一定的反应使其聚合，然后再涂上一层亲水聚合物，干燥处理后得到亲水涂层，这种手段比较容易形成一些不易去除的残留单体，影响导管的安全性。

中国发明专利CN100591389C，是通过在导管的外面直接进行硅胶的涂层，虽然专利中进行了两次的硅胶涂覆，较普通的球囊导管是提高了润滑作用，但是远没有本专利所采用的生物高分子合成高分子通过硅烷偶联剂进行结合的润和性高，同时这些高分子都是可降解的，即使有部分残留也不会对机体造成不必要的二次伤害。

中国发明专利CN1029087123，虽然用到了高分子润滑层，但是高分子所选用的为不同K值的聚乙烯吡咯烷酮，没有通过偶联剂的接合，所形成的膜稳定性比较弱。

中国发明专利CN 102166377 A中所涉及一种医用导管润滑亲水涂层的组合物，该组合物由缩醛类聚合物、亲水聚合物与柠檬酸酸酯增塑剂组成，是通过缩醛反应形成的涂层，容易形成一些小分子，具有潜在的生物危害。

本发明专利所采用的硅烷偶联剂进行生物高分子与合成高分子的接合，从而在粘接界面形成强力较高的化学键，大大改善了粘接强度。增加了涂层（润滑层）的稳定性和持久性。同时生物高分子多糖如透明质酸等具有明确的润滑和防粘连作用。属于环境友好型涂层。特别是一种超润滑的球囊导管系统，能有效降低导管与血管的摩擦系数，有将强的弹性使表面更舒适，更润滑。

经过研究发现，采用本发明设计的双球囊导尿管支撑的可降解的尿道镁合金支架，可以很好的将支架定位在准确的位置上，达到很好的支撑效果，解决了患者排尿困难的问题，又没有影响尿道括约肌的功能，体内动物实验结果表明，由于涂层的超润滑涂层，放置过程不会造成组织尿道粘膜出现肉芽肿等不良反应，最为现实的临床价值在于，由于双球囊的发明和应用，解决了放尿道支架需要住院做手术才能放置的难题，解除了患者的痛苦，具有非常实用的临床应用价值。

技术实现要素：

本发明公开了一种双球囊导管支架，由定位球囊和柱状球囊组成，其中柱状球囊由双层球囊制成，内层球囊材料为承压材料，外层球囊的材料选自聚氨酯、乳胶和硅胶中的一种，所述柱状球囊的表面装有支架。

其中，所述支架的表面涂覆亲水涂层材料，所述涂层材料选自可用于医用导管润滑功能的涂覆高分子材料，具体包含多羟基、羧基和氨基的水溶性高分子材料，比如聚乙烯醇、海藻酸钠、纤维素、葡聚糖、β- 环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇系列（PEG200、400、600、1000、2000）、PVA系列、聚氧乙烯类物质、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、明胶、胶原、胶原质-N- 羟基琥珀酰亚胺以及上述物质的修饰形式以及共聚物透明质酸、脂肪酸（碳链长度2-20，如乙二酸、丙酸、丁二酸）、脂肪醇（碳链长度2-20，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇）中的一种或两种，其涂覆重量百分比小于10%。

所述内层球囊选用承压力大于0.5MPa的材料，选自芳纶织物增强复合材料、丁基橡胶、硅橡胶、聚氨酯PU、交联聚苯乙烯、聚苯二甲酸乙二醇酯PET、聚四氟乙烯PTFE、聚乙烯PE、尼龙PA、碳纤维、聚碳酸酯PC和聚对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种以上混合，能承压的内球囊材料优选尼龙及其共聚共混改性材料，具体选自尼龙6、尼龙66、尼龙12 中的一种，优选尼龙12。

本发明所述的双球囊导管支架，柱状球囊表面材料上装有支架，支架选自可降解支架和不可降解支架中的一种。

双球囊导管支架，采用硅烷偶联剂对生物高分子多糖及成膜性好的合成高分子进行交联处理成涂层材料，其制备过程包括以下步骤：

（1）硅烷偶联剂用乙醇稀释成1-25%溶液，雾化或涂覆在固定好支架的双球囊导管支架表面，晾干；

（2）将水性高分子材料溶解在水中，配成0.1-25%溶液备用；

（3）将（1）表面雾化有硅烷偶联剂的双球囊导管支架，放置在（2）种浸泡1分钟-100分钟小时、烘干（温度37-80度）；

（4）包装、灭菌。

其中硅烷偶联剂选自由单氨基硅烷、双氨基硅烷和三氨基硅烷其中的一种或组合，硅烷偶联剂的添加量为0.1-5.0%，硅烷偶联剂的溶解介质为乙醇、水、及其它的有机溶剂，反应时间为0-10分钟，获得的润滑涂层：抗张强度为38-45Mpa；延伸率为12-16%；杨氏模量为200-300Mpa；溶胀性为80-100%；接触角为20.49°-26.37°，可以满足在球囊导管上的牢固附着，可以起到增加润滑的作用。

支架材料为不锈钢、钛合金、记忆合金、高纯铁（纯度大于99.0%）、高纯镁（纯度大于99.0%）、镁铁合金（重量百分比为1：0.01-10）、镁锌系合金（重量百分比为1：0.01-1）、镁钙系合金（重量百分比为1：0.01-1）、镁铝系合金（重量百分比为1：0.01-0.1）中的一种或两种组合。

本发明公开的可降解金属材料，添加成分为铁、铜、锌、钴、锰、铬、硒、碘、镍、氟、钼、钒、锡、硅、锶、硼、铷、砷、银、一种或多张元素的组合，元镁合金材料其组分重量百分比为: 铁0-2.0%、铜0-2.0%、锌0-2.0%、钴0-2.0%、锰0-2.0%、铬0-2.0%、硒0-2.0%、碘0-2.0%、镍0-2.0%、氟0-2.0%、钼0-2.0%、钒0-2.0%、锡0-2.0%、硅0-2.0%、锶0-2.0%、硼0-2.0%、铷0-2.0%、银0.1～4%；包括：高纯铁（纯度大于99.0%）、高纯镁（纯度大于99.0%）、镁铁合金（重量百分比为1：0.01-10）、镁锌系合金（重量百分比为1：0.01-1）、镁钙系合金（重量百分比为1：0.01-1）、镁铝系合金（重量百分比为1：0.01-0.1）中的一种或两种组合。其中镁铁合金（重量百分比优选1：0.01-0.1）、镁锌系合金（重量百分比优选1：0.01-0.1），比如：Mg-Nd-Zn-Zr、Mg-Zn-Mn 、Mg-Zn-Mn-Se-Cu 合金，Zn 含量为3.5wt%，Mn 含量为0.5-1.0wt%，Se 含量为0.4-1.0wt%，Cu 含量为0.2-0.5wt%，Mg 余量；镁钙系合金（重量百分比优选1：0.01-0.1），比如：Mg-Zn-Ca-Fe、镁铝系合金（重量百分比优选为1：0.01-0.1，比如：铝（Al）：2.0~3.0wt.%、锌（Zn）：0.5~1.0wt.%、锰（Mn），Mg 余量：

本发明所述的有机溶剂，选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，优选四氢呋喃、癸烷、乙醇、丙酮、乙酸异戊酯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、二甲基甲酰胺以及庚烷中的一种或两种。

本发明所述的有机溶剂，选自甲苯、对二甲苯、癸烷、乙酸异戊酯、己烷、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、环己酮、甲酮、二甲基甲酰胺、庚烷、二甲氨基甲酰胺、四氢呋喃、石油醚、二甲亚砜、对苯二甲酸乙二醇酯中的一种或两种，优选四氢呋喃、三氯甲烷、甲苯、对二甲苯、乙酸异戊酯或己烷中的一种。

本发明所述的双球囊导管支架水溶性涂层：具体包括多糖和蛋白质中的一种，具体选自聚乙烯醇、角叉菜胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、纤维蛋白原、淀粉、海藻酸钠、纤维素、聚羟基烷酸酯、果胶酸、actinic acid、经修饰和未修饰纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸软骨素、葡聚糖、β- 环糊精和由聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚乙二醇系列（PEG200、400、600、1000、2000）、PVA系列、聚氧乙烯类物质、壳聚糖、明胶、胶原、胶原质-N- 羟基琥珀酰亚胺以及上述物质的修饰形式以及共聚物透明质酸、脂肪酸（碳链长度2-20，如乙二酸、丙酸、丁二酸）、脂肪醇（碳链长度2-20，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、丁二醇）、氨基酸（20种氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸和脯氨酸、色氨酸、丝氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和苏氨酸、天冬氨酸和谷氨酸、赖氨酸、精氨酸和组氨酸）、多肽、聚氨基酸、骨生长因子BMP系列，促进骨生长的营养物质比如市售的骨肽注射液或复方骨肽注射液中的一种、甘露醇、水溶性维生素、脂肪族基于肽的亲水生物材料，聚酯或聚原酸酯基的亲水生物材料，掺入的氨基酸酯，葡萄糖，glyceyl，乳酸盐或咪唑基侧基，乙酸乙烯，丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯或任何其衍生物或共聚物，或其共聚物胶束，如三嵌段共聚物PEO-PPO-PEO，PPO-PEO-PPO，聚乙烯基吡啶 - 聚苯乙烯聚乙烯基吡啶（PVP-PS-PVP），PS-PVP-PS，PS-PEO-PS，PEO-PS-PEO。 在某些优选的实施方案中，所述第一组分包含可吸收的材料，是可流动的室温含有可聚合官能团。

本发明所述的双球囊导管支架，包括造影剂，具体选自二氧化锆、硫酸钡和碘制剂中的一种，添加在制备双球囊导管的材料内，也可以添加在涂覆的润滑材料内，添加量重量必为高分子材料的1-20%，优选2-10%，其中球囊所用的材料为加入比如聚氯乙烯、干胶（生胶）、硅橡胶和天然乳胶中加入了显影剂硫酸钡，在制备尿道支架中的覆膜材料中加入常用的造影用碘制剂，比如：泛影葡胺、碘曲伦、泛影酸、碘苯六醇、碘普罗胺及碘必乐（iopamidol）等。

本发明所述的双球囊导管支架，灭菌方式为辐照、电子束及其它灭菌方式，使用过程为该组合物将支架固定在双球囊的柱状球囊上，将支架放入膀胱，通过前置球囊充气定位，然后给柱状球囊充气，撑开支架，将支架放到位后，双球囊泄气，取出导管。

本发明用于尿道的双球囊导管支架设计，如图1所示，通常尿道支架的直径4-7mm，长3-5cm，将支架加工成可以膨胀并具有支撑力的花纹，安装在球囊上的方式可以是通过支架管自身的张力挤压帖服在球囊上，也可以是卷曲黏附在球囊上，随球囊的膨胀撑开而安装到位，安置于前列腺尿道内，使尿道支架的远端各距尿道括约肌3-5mm，使尿道支架既能扩张尿道又不伤及括约肌。

附图说明

图1：双球囊导管支架的结构示意图；

图2：双球囊导管支架中尿道支架撑开时的状态图。

附图标记说明：

1、定位球囊充气导管接头；2、定位球囊充气导管；4、柱状球囊的内层球囊；5、定位球囊；6、柱状球囊充气导管接头；7、柱状球囊充气导管；8、尿道支架；9、柱状球囊的外层球囊。

具体实施方式

实施例一：双球囊支撑的尿道支架

采用硅胶材料制成如图1所示的双球囊导尿管，支架压在或黏附在柱状球囊上，导尿管放入尿道后，通过定位球囊充气导管接头1和定位球囊充气导管2向定位球囊5中打气，定位球囊5定好位，再通过柱状球囊充气导管接头6和柱状球囊充气导管7向柱状球囊的内层球囊4中打气，柱状球囊的外层球囊9将尿道支架8撑开，支撑在尿道部位，两定位球囊5和柱状球囊的内层球囊4放气后撤出，即完成了支架的放置。

制备过程如下：

(1)将金属材料（不锈钢）编制、雕刻、蚀刻或切割成需要的花纹（公开资料可检索），支架直径3mm，长2cm；

(2)将壳聚糖配成2%水溶液；

(3)将（1）中制备的金属支架，通过（2）反复浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成涂层复合支架，涂布的材料厚度为0.01-0.05mm。

进行机械性能、溶胀性及接触角的测定，结果如下表：

实施例二：双球囊导尿管覆膜尿道支架

采用乳胶材料制成如图1所示的双球囊导尿管，安装覆膜尿道支架，其制备过程如下：

(1)将可降解金属材料编雕刻、蚀刻或切割成需要的花纹或板条状（公开资料可检索），支架直径3mm，长2cm；

(2)将可降解医用聚氨酯材料溶解于二氯甲烷溶剂中，在四氟乙烯板上铺成0.2-0.3mm厚的薄膜；

(3)将步骤（2）制备的薄膜卷在步骤（1）中制备的金属支架金属材料表面，制成覆膜支架，表面喷涂3%浓度的硅烷偶联剂KH560乙醇溶液；

(4)将步骤（3）中制备的复合材料通过浸涂或喷涂亲水性涂层（1%PVA水溶液），浸泡5分钟，吹干（45-55度）、抛光、打磨制成超润滑覆膜支架。

进行机械性能、溶胀性及接触角的测定，结果如下表：

实施例3：双球囊导尿管混合涂层尿道金属支架

（1）配置2%透明质酸钠（HA）溶液，搅拌12h使其充分溶胀,常温存放备用。将聚乙烯吡咯烷酮（K90-PVP）配置成浓度为6%，在90°热水浴下加热溶胀4小时，将透明质酸与聚乙烯醇按HA:PVP=3：1进行混匀，硅烷偶联剂KH560的加入终浓度为4.0%，搅拌4分钟，减压脱泡，得白色粘稠膜液，将洁净光滑的载玻片与导管同时浸入膜液中，2小时后取出，在烘箱中70℃烘干成膜。

（2）将金属材料（不锈钢）编制、雕刻、蚀刻或切割成需要的花纹（公开资料可检索），支架直径3mm，长2cm；

（3）将步骤（1）中制备的金属支架，通过步骤（2）反复浸涂或均匀喷涂在支架表面，制成涂层复合支架，涂布的材料厚度为0.01-0.05mm。

进行机械性能、溶胀性及接触角的测定，结果如下表：

实施例4：双球囊导尿管尿道支架比格犬植入降解实验观察

将实施例1、2中制备的双球囊导尿管支撑的尿道支架，用辐照消毒。选择6只体重12KG左右的比格犬，分别植入犬的尿道进行观察，每组3只。术后定期观察排尿情况和尿道部位的肿胀程度、血清学、组织切片观察。实验结果表明：实施例1中的支架2周后开始降解，6周降解完全；实施例2中的支架4周开始降解，8周降解完全，尿道部位组织炎症反应轻，组织相容性很好，具有很好的支撑作用。

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。