包含非甾体类抗炎药(NSAID)和孕激素化合物的药物递送系统及其制备方法与流程

本发明涉及包含非甾体类抗炎药(nsaid)和孕激素化合物的药物递送系统，和在3d打印的条件下制备包含孕激素化合物和抗炎活性化合物的药物递送系统的方法，以及用该方法构造的装置。

自20世纪60年代以来，已经对避孕用可植入pbds进行研究。避孕用可植入pbds已被制备成棒体(植入物)、子宫内系统(ius)和阴道环(ivr)。可用于体内药物递送系统(例如ius或ivr)的聚合物的数量有限，这是因为它们必须是非溶胀的和不可生物降解的或者降解速率必须非常缓慢。市售的ius和ivr由不可降解的聚合物如聚二甲基硅氧烷(pdms)或eva组成。市场上常见的ius中的装置骨架由有药物递送筒包绕的聚乙烯制成。ivr(和)分别由硅橡胶/pdms和eva制成。这些装置通过挤出和注射成型制备。

为进一步改进这些产品并减少副作用(例如初期出血和点状出血)，正在进行大量的研究，其中将避孕活性药物与其他药物如nsaid组合。组合的目的是通过使用单一产品来获得多重效果，例如dds除了避孕效果外还预防性传播感染。含有吲哚美辛的非激素铜ius是具有多用途应用的dds的另一个实例。纳入吲哚美辛以降低ius的副作用(cn1931113a、us2004/247674a1和wo2004/096151a2)

wo2010/000943a1和ep2905014a1中公开了包含两种活性化合物的子宫内递送系统。然而，在这些子宫内系统中，两种活性化合物位于被安装在不含药物的t形框架上的分开的(硅)贮器(reservoir)中。贮器的尺寸限制了可以包含和递送的药物的量。特别在需要较高药物量的情况下，这些子宫内系统(ius)是不合适的。因此，本发明的一个目的是提供能够容纳更大量的一种活性成分的药物递送系统。

还需要改进制备这种装置的方法，特别是制备这些药物递送系统的方法，在所述药物递送系统中，一种药物包含在框架材料中，在ius中，其中包含在硅胶囊中的孕激素化合物是左炔诺孕酮，其中包含在框架材料中的抗炎活性化合物是吲哚美辛。

优选地，药物递送系统是子宫内系统(ius)，特别为具有t型框架(t-框架)的子宫内系统。然而，制备方法同样适用于其他药物递送系统，如含药物的阴道环(ivr)或含药物的植入物。

基于聚合物的药物递送系统(dds)已知数十年。所使用的聚合物可以分为两个主要组，(i)可生物降解的聚合物和(ii)不可降解的聚合物。可生物降解的聚合dds通常为基体体系，而不可降解的聚合物可作为贮器或基体体系。可生物降解的聚合物开发用于生物医药和制药领域，目的是其将在体内以可控速率降解成无毒产品，所述无毒产品可通过自然方式消除。

用于dds的一种常见的可生物降解的聚合物为聚己内酯(pcl)。pcl对许多药物具有高的渗透性，这使其适合用于长期dds，并且pcl具有优异的生物相容性。

已在生物医药和制药领域中使用数十年的一种最常见的不可降解的聚合物为聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(eva或peva)。eva是一种化学惰性、生物相容且不溶解的聚合物。

在本发明的上下文中，除了在t-框架中包含的药物之外，不可降解的聚合物优选作为被安装在框架上的含有孕激素的硅胶囊。因此，如果框架材料是可生物降解的，则硅胶囊将失去其“锚(anchor)”。

在本发明的上下文中，使用以下缩写：

·3d-三维

·abs-丙烯腈丁二烯苯乙烯

·api-活性药物成分

·atr-ir-衰减全反射红外光谱

·cad-计算机辅助设计

·ddd-药物递送装置

·dds-药物递送系统

·dsc-差示扫描量热法

·eva-聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)

·fdm-熔融沉积成型

·fff-熔丝制造

·hme-热熔挤出

·id-内径

·ind-吲哚美辛

·iud-子宫内装置

·ius-子宫内系统

·ivr-阴道环

·ldpe-低密度聚乙烯

·mri-核磁共振成像

·nsaid-非甾体类抗炎药

·pcl-聚己内酯

·peva-聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)

·pla-聚乳酸

·od-外径

·sd-标准偏差

·sem-扫描电子显微镜

·va-乙酸乙烯酯

·xrd-x射线衍射

本发明的一个目的是探索3d打印在聚己内酯(pcl)和乙烯-乙酸乙烯酯两种聚合物的药物递送装置(ddd)的制造中的潜力，其主要集中在含药物的子宫内系统(ius)的打印，且抗炎活性化合物包含在框架材料中。该目的包括通过使用3d打印技术，基于熔融沉积成型(fdm^tm)，制备含药物的t-子宫内系统(ius)，其中药物纳入到医疗装置的整个骨架中。将吲哚美辛用于制备具有最高达40重量％的不同药物含量、特别是具有5％、15％或30％重量％的吲哚美辛的载药的基于聚-己内酯(pcl)的细丝。作为另一聚合物，eva以及eva与va的混合物是合适的。

本发明证明可以用3d打印技术打印载药型pcl和一定等级的eva。然而，打印方法是许多变量和参数之间的复杂相互作用，因此，该方法需要对每种新的原料进行最优化。从所打印的装置中的药物释放取决于该装置的几何形状、基体聚合物和所纳入药物的结晶度。还必须进行所打印的t-框架关于机械强度、药物在聚合物中的稳定性以及对不同药物负载和添加剂的效果的进一步研究，以生产出本发明的产品。

在本发明的上下文中，已经研究了pcl以及不同等级的乙烯乙酸乙烯酯(eva)共聚物(eva1至eva12)作为基于熔融沉积成型(fdm^tm)的3d打印技术的新原料在制备定制的t-型子宫内系统(ius)和皮下棒体(sr)中的可打印性。

本发明的另一目的是选择具有最佳特性(即乙酸乙烯酯含量、熔融指数、挠曲模量)的eva等级，用于含有纳入到医疗装置的整个基体中的药物的t-框架的3d打印。结果表明，在本发明的上下文中，eva5(具有重量％的va)是优选的。

通过热熔挤出(hme)，在低于药物熔点下制造原料细丝，并在高于药物熔点的温度下成功地打印ius和sr。

ius或ivr的制备方法和装置特性的下列表征方法示于图1中。

制备含药物的ius或环的方法由以下步骤组成：(i)通过热熔挤出制备细丝、(ii)cad设计t-框架和(iii)用3d打印机打印样品。对于本发明的实施例，使用了台式3d打印机。然而，在工业生产中，其他3d打印机也是合适的。

实施例1(起始材料)

使用了吲哚美辛作为药物。吲哚美辛可显现为不同的多晶型物形式，它们具有不同的生物可用性。在本发明的实施例中，使用稳定形式γ-吲哚美辛。如通过相应分析方法(即x射线衍射)所证明的，多晶型物形式在细丝制备和打印过程中不发生变化。其他nsaid如美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)、替诺昔康(tenoxicam)、尼美舒利(nimesulide)、氯诺昔康(lornoxicam)和吲哚美辛也是合适的，其中特别优选吲哚美辛。

此外，也使用了市售可得的聚合物(pcl和不同的eva聚合物)，其中优选eva5。

实施例2(细丝制备)

热熔挤出用haakeminictw微锥形双螺杆挤出机(thermofisherscientific，karlsruhe，germany)进行。该挤出机是具有共旋和反旋螺杆的小型锥形双螺杆挤出机。该挤出机的负载量为7cm³。

为开始热熔挤出过程，必须首先调整挤出机温度。取决于相应聚合物的特性，所施加的挤出温度比聚合物的熔点高约15-40℃(图3)。所有所选的挤出温度都低于吲哚美辛的熔点。在挤出机已达到目标温度后，打开螺杆旋转。将熔融和混合过程的转速设定为30rpm。将api和聚合物分别称重放入小塑料袋中。首先，将约1/5的聚合物进料至挤出机中，并在其熔化时随后将微粉化的吲哚美辛和聚合物加入挤出机料斗中。在进料和混合时，使挤出机以循环模式运行，因而可以分开进料。该挤出机具有手动进料机械结构。当在料斗中压下活塞时，材料进料至料筒中。挤压中的扭矩为0.20-1.45nm。

停留时间为10分钟。在料筒中的停留时间定义为从所有材料进料至料筒中且扭矩已经稳定，直至料筒末端的模具(模板；基体)打开的时间。在混合10分钟后，将转速设为10rmp，并通过位于料筒末端的模具将药物-聚合物混合物挤出为细丝。取决于聚合物的溶胀特性，所使用的模具的直径为1.5-2.5mm。细丝直径根据打印机制造商的建议来选择。如果使用其他打印机，必须对直径进行相应调整。在这里，用于打印的细丝直径为1.75mm±0.05mm。

挤出的细丝的直径通过配备有数据显示器(zumbachusys，orpund，switzerland)的激光直径测量装置(haake，karlsruhe，germany)进行在线控制。该装置恰好放置在挤出机之后，以便直接监测所挤出的细丝的直径。在直径监测装置之后放置输送带(thermoscientific，karlsruhe，germany)，以缓慢冷却到来的细丝并通过改变带的速度而将细丝直径调整至所需的范围。在所挤出的细丝已冷却时，再次测量它们的直径。

实施例3(打印)

3d打印是用makerbotreplicator2(usa)台式打印机进行，该打印机使用熔丝制造技术(fff)用于3d打印。一种典型的fdm/fff挤出机示于图8中。fff为基于熔融沉积成型(fdm^tm)的固体自由形状制造技术，由stratasys获得专利。打印机的初始原料为pla和pcl。打印过程通常由将细丝载入打印机中并将3dcad模型导入打印机软件而启动。当载入细丝并导入文件时，打印过程开始。

细丝加载过程开始于将液化器(liquefier)和喷嘴加热至远高于聚合物熔点的温度，比熔点高约60-115℃，这取决于聚合物的特性。当达到用于加载的设定温度时，通过夹送辊将细丝进料至液化器，直至从喷嘴挤出熔融的聚合物。挤出的目的是将先前的细丝残余物从液化器和喷嘴中排空，并核对所挤出材料的流动足够好用于打印。makerbotreplicator2的默认喷嘴尺寸为0.4mm。

当细丝成功加载且流动恰当时，打印过程通过将3dcad模型导入makerware软件中而继续。makerware软件支持的其他文件为“.stl”、“.obj”或“.thing”文件。该软件具有切片工具(称为makerbot切片器(makerbotslicer))，该切片工具通过将3dcad模型切成薄的水平层而将其转译成打印机的代码。

为进行成功的打印，选择合适的打印材料起着重要的作用。用于fff过程的合适的材料必须是具有合适的直径、挠曲模量和强度以及流动特性的细丝形式(comb等人，1994)¹。

除了材料特性外，打印机硬件和软件过程参数以及t-框架几何形状对于所创建的t-框架的成功打印和良好品质是至关重要的。在上述实施例中，主要关注的是材料特性，例如细丝刚度、粘度和药物负载。此外，讨论了一些硬件特性，例如平台板(buildplate)和加载系统；以及软件特性，例如打印温度和速度。

使用pcl和eva以及不含药物的细丝和载药的细丝，加载和打印过程的挑战是(i)细丝直径、(ii)平台板粘附和(iii)药物递送系统的几何形状。

由于hme过程的制备挑战，所挤出的细丝的直径是变化的。这导致在3d打印过程中细丝的加载问题。简而言之，细丝是通过夹送辊进料至3d打印机的液化器中，并且步进电机连接至一个辊，该辊提供能量以使细丝向系统下方移动。该研究中所使用的打印机具有直径为约5和10mm的反向旋转的钢辊。较小的辊具有光滑的表面，而与电机相连的较大的辊具有带凹槽纹理的表面。太粗的细丝不能进料，因为液化器直径仅稍大于细丝的所需尺寸(1.75+0.05mm)。比1.70mm更细的细丝不能进料，因为辊之间的摩擦不足，导致作用在细丝上的压力太低，结果发生滑动。

通过改变辊的特性(它们的尺寸和材料)，细丝的所需直径的极限可以更宽。comb等人(1993)²已研究了具有不同辊尺寸和表面材料的进料系统将细丝不滑动地载入液化器所需的驱动牵引力。驱动牵引力是由进料系统提供的用于将细丝载入液化器中的力。据报道，较小的(1/2″)弹性轮由于其较高的摩擦系数而增加了牵引力，因此与较大的轮相比，其能够更好地适应细丝的变化。

打印机具有默认设置的丙烯酸平台板，但pcl与eva都没有合适地粘附其上。因此，pcl框架是建立在kapton聚酰亚胺胶带上。eva对聚酰亚胺胶带不粘附，在测试了不同的材料(例如玻璃、涂漆胶带、不同的塑料、铝)之后，将eva框架打印在ldpe膜上，因为它是所有被测试的表面中粘附性能最好的。

所有的ius框架均用筏垫(raft)进行打印，这是因为无支撑的框架在打印的过程中会缠绕在平台板上。筏垫因其比单独框架具有更大的附着到板的区域而与平台板粘附更好。此外，所打印的框架的粘附问题部分地归因于框架的几何形状，部分地归因于平台板的表面特征，以及环境条件如环境温度。材料的热容量和导热率决定了可行的处理温度。在低于所需温度范围的打印过程中，与平台板、相邻路线(road)和层的粘结或粘附是差的。具有可调节的包络温度(envelopetemperature)和加热的或真空的打印平台(buildplatform)的打印机可以减少对平台板的粘附问题。

打印了两种不同的ius结构(ius1和ius2)并且打印了环和棒体结构。不同的结构示于图4中。

由于t-框架的几何形状，所打印的ius1需要支撑结构才能被建立。由于打印机只有一个单一的挤出机，所以支撑结构用相同的纯的聚合物打印，内部没有任何药物。然后在冷却后将支撑结构从t-框架中手动切掉。支撑结构的移除影响框架表面(agarwala等人1996)³。

无需任何支撑结构就可建立的框架比用额外的支撑元件建立的框架

具有更好的表面光洁度(surfacefinish)。通过使用双挤出机打印机可以减少支撑结构对最终框架表面的一些影响。使用这样的打印机，支撑结构可由替代的构建材料建立，其与实际构建材料形成较弱的界面，因而可被更容易地移除。框架套(framesleeve)不能用任何所测试的不含药物的或载药的聚合物来打印。该管的几何形状为：od2.9mm、id1.5mm和长5mm。

pcl是打印机的原始进料之一。pcl的默认打印速度为45mm/s。材料的最大打印速度取决于过程参数，例如所打印的路线的宽度和高度、打印温度、以及喷嘴尺寸和喷嘴几何形状，以及聚合物熔体粘度(comb等人，1993)³。更高的打印速度导致聚合物熔体从喷嘴下溢，从而导致打印质量差。在上述实验中，对于不含药物的和载药的细丝而言，过程参数和喷嘴的几何形状保持相同。在100℃的打印温度下，纯pcl细丝和载药的细丝的粘度几乎相同(图22)。所有载药的pcl细丝可以成功地进料至液化器中并在所施加的打印温度下没有问题地进行打印。

xrd、dsc和atr-ir分析表明，在挤出处理后，在含有15％和30％吲哚美辛的细丝中存在未溶解的吲哚美辛，这是因为打印温度远低于原料吲哚美辛的熔点。

当在较高的温度下打印时，所打印的聚合物需要花费较长的时间冷却。sun等人(2008)⁴已经报道，材料的热经历对在打印时所实现的相邻层和相邻路线之间的粘合强度具有影响。

在该研究中所使用的喷嘴为0.4mm，因此，剪切速率区间可与上述不同。喷嘴长度和角度影响剪切速率。

综上所述，两种不同的打印温度下打印材料之间的粘度分布差异是造成框架质量不同的原因。一般而言，打印温度应比所选聚合物的熔点高至多10％且低于所包含药物的熔点。在165℃温度下，获得了具有不可接受地差的质量的框架，这是因为吲哚美辛为γ-吲哚美辛，其熔点为158℃，低于165℃值。药物的熔化也对最终产品释放动力学具有负面影响。

另外，较高温度下打印过程中材料后续层和后续路线之间的粘结问题也加剧这一点。这与comb等人(1993)³报告的关于成型区域(modellingzone)的结果一致，而在阀温以上打印，打印质量比在较低温度下打印更差。

因此，本发明的t-框架在100℃下打印，从中获得了最好的结果。

所打印的载药iust-框架的平均重量和重量偏差(sd)取决于药物负载。在含5％吲哚美辛的t-框架中达到最小偏差。含30％药物的t-框架具有最高的重量偏差和最低重量。这是由于在聚合物熔体中存在更大量的药物颗粒(这使得打印更加困难)的事实，导致具有最高药物负载的所打印的t-框架的质量更差。

不含药物的细丝和载药eva细丝均存在细丝在打印机挤出机内部的加载的问题。尽管事实是细丝具有合适的直径，但加载过程并非总是成功。多数弹性eva等级不能作为活塞作用，以将熔化的聚合物推出通过喷嘴，因此，在加载阶段过程中它们在液化器上方屈曲或弯曲。这是由于细丝的柱强度太低。柱强度是细丝直径、挠曲模量和细丝强度的函数(comb等人，1994)²。所有细丝的直径是相同的，等于1.75±0.05mm。细丝的挠曲强度或拉伸强度应该不是问题，因为在加载程序下没有细丝发生变形或折断。

挠曲模量表明材料屈曲的趋势。eva等级和pcl的挠曲模量为7-123mpa和411mpa。eva细丝的挠曲模量远低于初始原料pcl的挠曲模量。该值随eva聚合物的va含量增加而降低。

发现，挠曲模量值为42mpa至123mpa的大多数eva等级可以进料至液化器中。然而，挠曲模量值为45的eva6没有成功进料，这是因为其高粘度。

除柱强度之外，熔体的粘度对于加载和打印过程的成功也是关键的。挤压熔体通过喷嘴所需的力取决于喷嘴中的压力降。压力降取决于打印头的几何形状和熔体的粘度。因为对所有打印实验而言打印头的几何形状是相同，所以压力降变化取决于熔体的粘度。具有更高粘度的材料需要更多来自活塞的力量，使得细丝被挤出通过喷嘴。所用的eva等级具有在1.1-150g/10min至500g/10min之间变化的熔体指数(mi)。mi是在压力下、在规定的温度下熔体流动容易性的量度。随着eva聚合物的va含量增加且分子量降低，mi增加。如果mi太低，那么对于细丝推动熔体通过喷嘴而言，压力降太高。成功加载的eva等级的mi为2.8至500，但是由于低的挠曲模量值，并不是所有在该范围的eva等级均可进料。另外，在制造商材料表中报告的mi值是在190℃——其不同于所施加的打印温度——测量的。在打印温度下，没有进行流变试验来确定m1，并因此，未揭示在打印温度下的确切的mi值。不仅低的mi是使用eva的fff过程中的一个问题。如果mi太高(其为使用mi为500g/10min的eva8的情况)，则聚合物易于进料(尽管挠曲模量值低)，但其作为液滴——而不是作为连续的线——被挤出，结果打印失败。在使用eva11的情况下也是这样，但因其为与50％的eva8的混合物，所以未揭示确切的mi值。

除材料特性之外，硬件特性(例如夹送辊表面和凹槽深度)也影响加载过程。eva的细丝加载过程的一些问题归因于在夹送辊之间的滑动。棍表面和凹槽深度必须与打印材料相匹配，以防止滑动。

eva的打印速度在10-40mm/s之间变化。如在pcl的打印中所讨论的，影响打印速度的参数为打印机挤出路线宽度和高度、打印温度和喷嘴尺寸，以及喷嘴几何形状和聚合物熔体粘度。

在文献中，已报道了pcl在液化器中的热行为与其他通常使用的fff原料(如abs)不同(ramanath等人2008)⁵。pcl完全熔融所需的液化器长度远远短于abs。没有测定eva聚合物在液化器中的热行为。eva聚合物的熔融行为可能与pcl不同，且液化器的所需长度可比针对pcl优化的原液化器更长。可能eva在其熔融之前在液化器中需要更长时间，而这反过来影响打印速度。在更高温度下以更高速度完成打印实验，但因层间粘合较弱，打印结果较差。

由于打印温度高于药物的熔点，所以对于负载15％吲哚美辛的细丝而言，在135℃下完成打印实验，以能够对含有熔融(165℃)或结晶(135℃)药物的t-框架的溶出曲线进行比较。15％-吲哚美辛因在聚合物中存在结晶的吲哚美辛，导致在135℃下比在165℃下具有更高的粘度。更高的粘度由于细丝弯曲，导致在135℃下不能打印或甚至不能加载细丝。在

135℃下更高的粘度增加了液化器压力(如，压力降)，并超出了细丝的柱强度，结果导致弯曲。

未加载的pcl细丝为白色的，且在挤出后为不透明的。所制成的含ind的细丝呈现黄色。具有5％吲哚美辛的细丝为黄色且半透明的。具有15％吲哚美辛的细丝为微亮黄色且不透明的。具有30％吲哚美辛的细丝为不透明的，但比15％的细丝稍黄。已知溶解的无定形吲哚美辛为黄色。进一步的研究(如xrd、dsc和atr-ir)证实，药物已经一定程度地溶于聚合物熔体中。不同色调的黄色要归因于在细丝中存在不同量的未溶解的药物这一事实。

在约3个月过后的细丝上进行sem分析，以进一步了解样品的形态。不含药物的和负载至多15％药物的细丝的表面是光滑的，但在负载30％药物的细丝的表面上可以看到一些裂缝。负载药物的细丝的横截面表面不像不含药物的细丝那样光滑，这是由于小的药物颗粒造成的。挤出的负载30％药物的细丝的横截面显示出比其他的细丝更不平坦的表面。

取决于不同等级的熔点和粘度，在105-120℃下进行eva等级的hme挤出过程。具有较低va含量的eva等级具有较高的分子量，这增加了聚合物熔体粘度(almeida等人，2011)⁶。

所有的挤出的不含药物的eva等级的细丝均是半透明的。当将eva等级(eva3和eva5)与吲哚美辛一起挤出时，所挤出的载药细丝为不透明且白色的。含15％吲哚美辛的细丝比含5％吲哚美辛的细丝略白(图7，左侧)。由于挤出温度低于药物的熔点温度，所以药物尚未熔化。颜色也表明吲哚美辛尚未溶于熔融聚合物中，因为细丝尚未变黄。由文献可以得出，va含量为16％的eva5的溶解度参数为16.33-17.4mpa^1/2。其他等级的eva的溶解度参数为16.33-18.38mpa^1/2。

由于所纳入的药物的结晶度的不同以及其它产品的几何形状的不同，与相应细丝的药物释放相比，本发明的所打印的装置的药物释放特性更快。

实施例4(体外药物释放)

释放实验通过选择将在其中进行释放测试的介质，并制作吲哚美辛在这些介质中的标准曲线而开始。可能的释放介质为纯水、0.9％nacl和1％(2-羟丙基)-3-环糊精。

实施例4a)

pcl细丝和3d打印的t-框架(在下文中也称为原型(prototype))的体外药物释放

在表(图10和11)和图9(左侧)中示出了经过在漏槽条件下30天的体外释放测试，pcl细丝(1-3周过后的pcl细丝)的ind的累积释放百分比和日平均释放数据。含5％吲哚美辛的细丝显示出初始突释阶段。在初始快速释放后，药物释放速率逐渐下降，随后进入持续释放阶段。含15％和30％吲哚美辛的细丝显示出较低的初始突释。初始快速释放是由于位于细丝表面上或表面附近的药物的立即溶解造成的。在初始阶段后，通过药物分子从聚合物基体内部扩散，药物缓慢释放。在30天的释放后，含5％吲哚美辛的细丝的总药物释放百分比最高，而含30％吲哚美辛的细丝的总药物释放百分比最低。基于xrd、dsc和atr-ir分析，仅在含5％的细丝中，药物在挤出时完全或几乎完全溶解。在含15％和30％吲哚美辛的细丝中，药物至少部分地处于其结晶状态。无定形的吲哚美辛或溶解的吲哚美辛的溶解速率比结晶对应物更快，因此，含有几乎或接近几乎溶解的吲哚美辛(5％)的细丝中，药物释放百分比更高。

如所预期的，含5％吲哚美辛的细丝比其他两种细丝的药物的总的每日释放量下降得更快。在头几天期间，含15％吲哚美辛的细丝比含30％的细丝释放出更大量的药物。显然，在含有15％吲哚美辛的细丝的表面上存在最大量的分子扩散的药物。在几天后，对具有最高药物负载的细丝观察到最慢的药物量降低，因为从所有细丝的内部向外部的缓慢扩散成为了主要的释放机制。

在表(图12和13)和图9(右侧)中，示出了经过30天时间，3d打印的pclius1植入物(1-2周龄)的ind的累积释放数据和日平均释放数据。所有三个原型都显示出初始突释阶段。第一次突释阶段后，药物经在已释放的药物分子/晶体后保留的空隙从内部向外部缓慢扩散。对于具有最高药物负载的原型，初始突释更低。在初始快速释放后，监测到持续药物释放阶段。含5％吲哚美辛的原型的药物释放最快，而具有30％吲哚美辛的原型的药物释放最慢。与相应的细丝的情况相比，具有5％和15％吲哚美辛的原型的释放曲线彼此更为接近。这可以由以下事实来解释：在那些原型中药物主要以分子分散的状态存在，而在负载15％药物的细丝中含有主要为结晶形式的药物。所挤出的细丝和所打印的原型的几何形状不同，因此不能直接比较释放速率。在图7中，示出了所有载药的ius1在药物释放后的照片。

实施例4b)

eva5细丝和3d打印的t-框架(在下文中也称为原型)的体外药物释放

在表(图15和16)和图17(a细丝)中，示出了eva5细丝的吲哚美辛的累积释放和每日释放。在30天后，含5％的细丝的累积百分比药物释放比含15％的细丝更高。这与在文献(andersson等人，2011)⁷中用以依托孕烯作为模型药物的va含量为18％的eva等级所显示的结果一致。在用具有自由结晶水溶性药物的含40％va的eva进行的研究中，由具有更高药物负载的装置的释放速率更快(almeida等人，2011)⁸。almeida等人(2011)报道，由eva的释放速率是不同参数如药物结晶度、聚合物结晶度、药物负载和挤出温度的组合。此外，在释放介质中的药物溶解度起重要作用，并在一定程度上影响药物从聚合物中的释放速率。已经测量了在溶解前后负载5％药物的细丝的表面的sem图像。在药物释放后，由于药物颗粒消失，表面更加多孔。

含5％吲哚美辛的3d打印的棒体和ius2原型的药物释放比含15％吲哚美辛的相应物的药物释放更快[图17b3d棒体；和图17cius2和表(图18-21)]。在头几天期间，二者均显示出突释。释放速率高于所挤出的细丝的释放速率，这是由于打印温度高于药物熔点这一事实。根据xrd、dsc和atr-ir分析，在打印期间大多数药物已经熔化和/或溶解，这使得所打印的棒体的药物释放比所挤出的相应物更快。

总之，所打印的装置的药物释放取决于装置的几何形状、基体聚合物和所纳入的药物的结晶度。具有更大装置直径的装置的药物释放速率更慢。eva聚合物的药物释放速率比pcl聚合物的药物释放速率更慢。具有更高药物负载的装置的累积百分比药物释放比具有更低药物负载的那些更慢，这是由于在具有更高药物负载的装置中比具有更低药物负载的那些中存在更多的结晶药物。

附图说明

图1.示意性地示出了ius和ivr装置的制备方法和在该研究中使用的表征方法。仅对细丝进行药物含量分析和粘度测量

图2.(a)贮器系统和(b)基体或整体药物递送系统(solorio等人，2014)⁹的图示

图3示出了具有不同va含量的eva聚合物和pcl(capa^tm6500；perstorp)的聚合物特性对热熔挤出方法中方法参数的依赖性。pcl、聚合物混合物中的eva/va比例以重量百分比给出。已发现，用eva5(16重量％va)和eva7(18重量％va)获得了最好的结果和最好的可打印性。还对载药(吲哚美辛)聚合物测试了pcl、eva3和eva5的材料性质

图4：在rhinoceros5.0软件中的t-框架的屏幕截图

图5：pcl的打印的t-框架和细丝：(a)纯pcl、(b)5％吲哚美辛、(c)15％吲哚美辛和(d)30％吲哚美辛

图6：eva5的细丝和打印的t-框架：(a)不含药物、(b)含5％吲哚美辛以及(c)含15％吲哚美辛的细丝和ius2t-框架

图7：在释放测试后的具有(a)5％、(b)15％和(c)30％吲哚美辛负载的3d打印的ius1t-框架

图8：典型的fdm^tm/fff挤出机(turner等人，2014)¹⁰的示意图

图9：pcl细丝和3d原型的吲哚美辛的累积百分比释放(顶部)和

每日释放(底部)

图10：具有不同药物负载含量的pcl细丝的药物累积百分比释放(n＝3)

图11：pcl细丝的吲哚美辛每日释放

图12：pclius1原型的累积百分比吲哚美辛释放(n＝3)

图13：pclius1原型的每日药物释放(n＝3)

图14：ius2原型的累积百分比释放和每日释放(n＝1)

图15：eva5细丝的累积百分比释放(n＝3)

图16：eva5细丝的每日释放(n＝3)

图17：(a)eva5细丝、(b)eva53d打印的棒体和(c)eva53d打印的ius2原型的累积释放和每日释放

图18：3d打印的eva5棒体的累积百分比释放(n＝3)

图19：3d打印的eva5棒体的每日释放(n＝3)

图20：evaius2原型的累积百分比释放(n＝3)

图21：eva5ius2原型的每日释放(n＝3)

图22：pcl细丝的粘度对剪切速率，(^■■■^■■)在100℃下的纯dpcl细丝、(◆)在100℃下的5％ind的pcl、(■)在100℃下的15％ind的pcl、(a)在100℃下的30％ind的pcl和(·)在165℃下的30％ind的pcl。