布罗莫结构域抑制剂的制作方法

相关申请

本申请要求2015年4月15日提交的美国临时专利申请第62/148,098号的优先权权益，该临时专利申请为了所有目的，通过引用完全并入本文。

背景

在本领域中，存在对于有效治疗癌症和肿瘤疾病的需求。

概述

本文提供了被取代的杂环衍生物化合物和包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物通过抑制蛋白质例如组蛋白的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域(bromodomain)介导的识别可用于表观遗传调节(epigeneticregulation)。此外，主题化合物和组合物对于治疗癌症例如nut中线癌(nutmidlinecarcinoma)、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤及类似癌症是有用的。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物基于吡啶酮和有关的杂环结构。这些吡啶酮和有关的杂环结构在4位处被例如芳基、杂芳基及类似基团的稠合的双环基团取代，并且在异喹啉酮或有关的杂环结构的氮原子上被小的烷基基团例如甲基基团取代。

至少一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，式i由以下代表：

其中

环a是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x5是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基或烷氧基；

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中

w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且

x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g由以下代表：

其中，

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或

任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶既不是氢也不是卤素时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环；

条件是，式i的化合物既不是：

4-(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮、

2-甲基-4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-1(2h)-酮、

4-甲基-6-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮，

也不是

4-(1’-环丁基-4h-螺[苯并[d][1,3]二噁英-2,4’-哌啶]-6-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮。

至少一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中式ii由以下代表：

其中

环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中

y选自键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，

z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中

w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且

x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g由以下来描述：

其中

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；并且

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或

任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶既不是氢也不是卤素时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环。

至少一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

环c是包含至少一个o原子、s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中

y选自键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

x4是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；并且

g由以下来描述：

其中

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或

任选地，当r²³和r²⁵两者均不是氢，并且r²⁶既不是氢也不是卤素时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环；

条件是，式iii的化合物既不是：

4-(2-乙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮

也不是

4-(2-环丙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮。

至少一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，式iv由以下代表：

其中

每个r¹²独立地是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中

y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，

z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

r¹⁶选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g是：

其中

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶既不是氢也不是卤素时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环。

在一个实施方案中，式iv的化合物或其药学上可接受的盐是式iva的化合物：

在式iva的实施方案中，r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，并且z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b或-so2n(r^a)2，其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；r¹⁶是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且g如上文所描述。

在式iva的另一个实施方案中，r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，z是-so2r^b或-n(r^a)so2r^b，其中每个r^a独立地是氢或烷基，并且r^b是烷基；r¹⁶是烷基或环烷基烷基；并且g如上文所描述。

至少一个实施方案提供式va的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环a是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x5是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基或烷氧基；并且

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中

w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且

x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式vb的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中

y选自键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中

w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且

x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式vc的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

环c是包含至少一个o原子、s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中

y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

x4是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基。

至少一个实施方案提供式vd的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

每个r¹²独立地是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中

y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中

每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

r¹⁶选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式ve的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中

j是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中

y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z是-so2r²¹、-n(r²²)so2r²¹、-so2n(r²²)2、-n(r²²)so2n(r²²)2、-con(r²²)2、-n(r²²)co2r²¹、-n(r²²)con(r²²)2、-n(r²²)cor²¹、-cor²¹、-oc(o)n(r²²)2、-oso2n(r²²)2、或-n(r²²)so3r²¹，其中

每个r²¹独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且其中

每个r²²独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

k是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；

q是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环基氧基、杂芳基烷基氧基、或炔基氧基；并且

r¹⁶是氢、卤素、-n(h)cox、或-w-x，其中

w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且

x是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式vi的化合物或其药学上可接受的盐，其中式vi是

其中

n是0至4；

m是0或1；

r^a是卤素、c1-3烷基、或c1-3烷氧基；

j是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中

y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且

z是-so2r²¹、-n(r²²)so2r²¹、-so2n(r²²)2、-n(r²²)so2n(r²²)2、-con(r²²)2、-n(r²²)co2r²¹、-n(r²²)con(r²²)2、-n(r²²)cor²¹、-cor²¹、-oc(o)n(r²²)2、-oso2n(r²²)2、或-n(r²²)so3r²¹，其中

每个r²¹独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且

每个r²²独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

k是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；

q是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环基氧基、杂芳基烷基氧基、或炔基氧基；并且

r¹⁶是氢、卤素、-n(h)cox、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式i的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式ii的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式iii的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式iv的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式iva的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式va的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式vb的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式vc的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式vd的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式ve的化合物或其药学上可接受的盐。至少一个实施方案提供药物组合物，所述药物组合物包含式vi的化合物或其药学上可接受的盐。

至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗在需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式ii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式iii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式iv的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式iva的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式va的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式vb的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式vc的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式vd的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式ve的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。至少一个实施方案提供治疗需要其的癌症患者的方法，所述方法包括向患者施用包含式vi的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

详述

应当理解，本发明不限于本文描述的特定的方法、方案、和试剂等，并且就其本身而言可以变化。本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。

所有确定的专利和其他出版物为了描述和公开例如在这样的出版物中描述的方法的目的通过引用并入本文，所述方法可能与本发明有关而使用，但不提供与本文提供的术语不一致的术语的定义。这些出版物只是针对其在本申请的申请日之前的公开内容而被提供。就这一点而言，任何出版物都不应当被解释为承认本发明人因为在先发明或任何其他原因而无权先于这样的公开。所有关于日期的陈述或关于这些文献的内容的表述均基于申请人可以获得的信息，而不应构成关于这些文献日期或内容正确性的任何承认。

如在本文和权利要求中使用的，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。贯穿本说明书，除非另外指示，否则“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”是包含性地而不是排他地被使用，使得所陈述的整数或整数的组可以包括一个或更多个其他未陈述的整数或整数的组。除非例如被“任一(either)”修饰，否则术语“或(or)”是包含性的。除了在操作实例中之外，或在另外指示的情况下，表达本文中使用的成分的量或反应条件的量的所有数字应当被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。

标题仅为了方便而提供，并且不应理解为以任何方式限制本发明。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本领域普通技术人员通常理解的那些相同的含义。本文使用的术语仅是为了描述特定实施方案的目的，而不意图限制本发明的范围，本发明的范围仅由权利要求书限定。为了可以更容易地理解本公开内容，首先定义某些术语。另外的定义在整个详述中陈述。

定义

如在本说明书和所附的权利要求书中所使用的，除非相反地指定，否则以下术语具有下文指示的含义。

“氨基”指的是-nh2基团。

“氰基”指的是-cn基团。

“硝基”指的是-no2基团。

“氧杂”指的是-o-基团。

“氧代”指的是＝o基团。

“硫代”指的是＝s基团。

“亚氨基”指的是＝n-h基团。

“肟基”指的是＝n-oh基团。

“肼基”指的是＝n-nh2基团。

“烷基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、具有从一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，c1-c15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，c1-c13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，c1-c4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，c1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，c5-c15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5烷基)。在其他实施方案中，烷基基团选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、或1-戊基(正戊基)。烷基通过单键被附接至分子的剩余部分。除非另外特定地陈述，否则烷基基团任选地被以下取代基中的至少一个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-s(o)tor^a(其中t是1或2)、-s(o)tr^a(其中t是1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。

“烷氧基”指的是通过式–o-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。

“烯基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键、并且具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基、及类似烯基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则烯基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-s(o)tor^a(其中t是1或2)、-s(o)tr^a(其中t是1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。

“炔基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有从两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键被附接至分子的剩余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及类似炔基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则炔基基团任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-s(o)tor^a(其中t是1或2)、-s(o)tr^a(其中t是1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。

“亚烷基”或“亚烷基链”指的是单独地由碳和氢组成、不包含不饱和度并且具有从一个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、及类似亚烷基。亚烷基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。亚烷基链附接至分子的剩余部分和附接至基团的点可以通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，c1-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，c1-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含四个至五个碳原子(例如，c1-c4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，c1-c3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，c1-c2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，c1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5亚烷基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-s(o)tor^a(其中t是1或2)、-s(o)tr^a(其中t是1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。

“亚炔基”或“亚炔基链”指的是单独地由碳和氢组成、包含至少一个碳-碳三键并且具有从两个至十二个碳原子的将分子的剩余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链。亚炔基链通过单键被附接至分子的剩余部分并且通过单键被附接至基团。在某些实施方案中，亚炔基包含两个至八个碳原子(例如，c2-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至四个碳原子(例如，c2-c4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至三个碳原子(例如，c2-c3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(例如，c2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五个至八个碳原子(例如，c5-c8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个至五个碳原子(例如，c2-c5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三个至五个碳原子(例如，c3-c5亚炔基)。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则亚炔基链任选地被以下取代基中的一个或更多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基甲硅烷基、-or^a、-sr^a、-oc(o)-r^a、-n(r^a)2、-c(o)r^a、-c(o)or^a、-c(o)n(r^a)2、-n(r^a)c(o)or^a、-oc(o)-n(r^a)2、-n(r^a)c(o)r^a、-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-s(o)tor^a(其中t是1或2)、-s(o)tr^a(其中t是1或2)和-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、碳环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、碳环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)。

“芳基”指的是通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族的单环的或多环的烃环体系的基团。芳香族的单环的或多环的烃环体系仅包含氢和从五个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论(hückeltheory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。芳基基团衍生自其的环体系包括但不限于，例如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘以及萘的基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(例如在“芳烷基”中)意指包括任选地被独立地选自以下的一个或更多个取代基取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t是1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个r^b独立地是直接键(directbond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且r^c是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。

“芳烷基”指的是式-r^c-芳基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基基团的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。

“芳烯基”指的是式-r^d-芳基的基团，其中r^d是如上文定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。芳烯基基团的亚烯基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烯基基团定义的。

“芳炔基”指的是式-r^e-芳基的基团，其中r^e是如上文定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。芳炔基基团的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链定义的。

“芳烷氧基”指的是通过式-o-r^c-芳基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基、及类似基团。芳烷基基团的亚烷基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链描述的。芳烷基基团的芳基部分是任选地被取代的，如上文关于芳基基团描述的。

“碳环基”指的是单独地由碳原子和氢原子组成的、包括稠合的或桥接的环体系、具有从三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族的单环的或多环的烃基。在某些实施方案中，碳环基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，碳环基包含五个至七个碳原子。碳环基通过单键被附接至分子的剩余部分。碳环基可以是饱和的(即，仅包含c-c单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环的环烷基的实例包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、以及环辛烯基。多环的碳环基基团包括，例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基、及类似物。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“碳环基”意指包括被独立地选自以下的一个或更多个取代基任选地取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t是1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个r^b独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且r^c是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。

“碳环基烷基”指的是式–r^c-碳环基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团是任选地被取代的，如上文定义的。

“碳环基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-碳环基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和碳环基基团是任选地被取代的，如上文定义的。

“碳环基炔基”指的是式–r^c-碳环基的基团，其中r^c是如上文定义的亚炔基链。碳环基炔基基团的碳环基部分是任选地被取代的，如上文关于碳环基基团描述的。在某些实施方案中，碳环基基团是环烷基基团。碳环基炔基基团的亚炔基链部分是任选地被取代的，如上文关于亚炔基链描述的。

如本文使用的，“羧酸生物电子等排体”指的是呈现与羧酸部分类似的物理性质、生物性质和/或化学性质的官能团或官能部分。羧酸生物电子等排体的实例包括但不限于：

及类似物。

“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”指的是溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。

“氟烷基”指的是被如上文定义的一个或更多个氟基团取代的如上文定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、及类似物。氟烷基基团的烷基部分可以是任选地被取代的，如上文关于烷基基团定义的。

“杂环基”指的是包含两个至十二个碳原子和选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的稳定的三元至十八元非芳香族环基团。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则杂环基基团是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，这些环体系可以包括稠合的或桥接的环体系。在杂环基基团中的杂原子可以任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环基基团是部分地或完全地饱和的。杂环基可以通过环的任一原子附接至分子的剩余部分。

这样的杂环基基团的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩并[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂环基”意指包括任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂环基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t是1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个r^b独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且r^c是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。

“n-杂环基”或“n-附接的杂环基”指的是包含至少一个氮原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的氮原子的如上文定义的杂环基基团。n-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的n-杂环基基团的实例包括但不限于咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、以及1-吡咯烷基。

“c-杂环基”或“c-附接的杂环基”指的是包含至少一个杂原子并且其中将杂环基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂环基基团中的碳原子的如上文定义的杂环基基团。c-杂环基基团是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团描述的。这样的c-杂环基基团的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基、及类似物。

“杂环基烷基”指的是式–r^c-杂环基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。

“杂环基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-杂环基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂环基是含氮杂环基，则杂环基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂环基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂环基烷氧基基团的杂环基部分是任选地被取代的，如上文关于杂环基基团定义的。

“杂芳基”指的是衍生自包含两个至十七个碳原子以及选自氮、氧和硫的从一个至六个杂原子的三元至十八元芳香族环基团的基团。如本文所用的，杂芳基基团可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中环的至少一个是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠合的或桥接的环体系。在杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子被附接至分子的剩余部分。

杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5h-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5h-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5h-环庚并[4,5]-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另外特定地陈述，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代的如上文定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤素、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的芳烷基、任选地被取代的芳烯基、任选地被取代的芳炔基、任选地被取代的碳环基、任选地被取代的碳环基烷基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的杂环基烷基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂芳基烷基、-r^b-or^a、-r^b-oc(o)-r^a、-r^b-oc(o)-or^a、-r^b-oc(o)-n(r^a)2、-r^b-n(r^a)2、-r^b-c(o)r^a、-r^b-c(o)or^a、-r^b-c(o)n(r^a)2、-r^b-o-r^c-c(o)n(r^a)2、-r^b-n(r^a)c(o)or^a、-r^b-n(r^a)c(o)r^a、-r^b-n(r^a)s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tr^a(其中t是1或2)、-r^b-s(o)tor^a(其中t是1或2)和-r^b-s(o)tn(r^a)2(其中t是1或2)，其中每个r^a独立地是氢、烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、氟烷基、环烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、芳烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、杂芳基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)、或杂芳基烷基(任选地被卤素、羟基、甲氧基、或三氟甲基取代)，每个r^b独立地是直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且r^c是直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且除非另外指示，否则上文取代基中的每个是未被取代的。

“n-杂芳基”指的是包含至少一个氮并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的氮原子的如上文定义的杂芳基基团。n-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。

“c-杂芳基”指的是如上文定义的并且其中将杂芳基基团附接至分子的剩余部分的点是通过在杂芳基基团中的碳原子的杂芳基基团。c-杂芳基基团是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团描述的。

“杂芳基烷基”指的是式–r^c-杂芳基的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。

“杂芳基烷氧基”指的是通过式–o-r^c-杂芳基的氧原子键合的基团，其中r^c是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处被附接至烷基基团。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链是任选地被取代的，如上文关于亚烷基链定义的。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分是任选地被取代的，如上文关于杂芳基基团定义的。

本文公开的化合物可以包含一个或更多个不对称中心并且可以因此产生可以根据绝对立体化学被定义为(r)-或(s)-的对映异构体、非对映异构体、以及其他立体异构形式。除非另外陈述，否则意图本文公开的化合物的所有立体异构形式被本公开内容预期。当本文描述的化合物包含烯烃双键时，并且除非另外指定，否则意图，本公开内容包括e几何异构体和z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”指的是烯烃双键的e几何异构体或z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”指的是围绕中心环的结构异构体，例如围绕苯环的邻位异构体、间位异构体、和对位异构体。

“互变异构体”指的是其中从分子的一个原子至相同分子的另一个原子的质子迁移是可能的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可以作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，互变异构体的化学平衡将存在。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和ph。互变异构平衡的某些实例包括：

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，并且意指该描述包括当所述事件或情形发生时的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”和“芳基，任选地被取代的”意指芳基基团可以被取代或可以不被取代并且意指该描述包括被取代的芳基基团和不具有取代基的芳基基团两者。

“药学上可接受的盐”包括酸加成盐(acidadditionsalt)和碱加成盐(baseadditionsalt)两者。本文描述的被取代的杂环衍生物化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何药学上合适的盐形式和所有药学上合适的盐形式。本文描述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”指的是保持游离碱的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的并且与以下无机酸形成：例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸、及类似物。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为例如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族酸、以及芳香族磺酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、及类似物。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐及类似物。还预期氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、以及半乳糖醛酸盐。见例如，berge等人,pharmaceuticalsalts,66j.pharm.sci.1(1997)。碱性化合物的酸加成盐可以根据技术人员所熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与充足量的期望的酸接触以产生盐来制备。

“药学上可接受的碱加成盐”指的是保持游离酸的生物效力和性质的那些盐，该盐在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐从将无机碱或有机碱添加至游离酸来制备。药学上可接受的碱加成盐可以用金属或胺(例如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐及类似物。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺、和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、n,n-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、n-甲基葡萄糖胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、多胺树脂及类似物的盐。见berge等人，1997。

如本文使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓和(palliating)”或“减轻(ameliorating)”在本文被可交换地使用。这些术语指的是用于获得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方法。“治疗性益处”意指正在被治疗的潜在的紊乱的根除或减轻。而且，治疗性益处以根除或减轻与潜在的紊乱相关的生理症状的一种或更多种来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍然被潜在的紊乱折磨。对于预防性益处，组合物可以被施用至处于发展成特定的疾病的风险的患者、或施用至报告疾病的生理症状的一种或更多种的患者，尽管此疾病的诊断可能未曾做出。

“前体药物”意指指示可以在生理状况下被转化成或通过溶剂分解转化成本文描述的生物学活性化合物的化合物。因此，“前体药物”指的是药学上可接受的生物学活性化合物的前体。前体药物当被施用至受试者时可以是无活性的(或具有部分活性或不同的活性)，但在体内被转化成期望的活性化合物，例如通过水解。前体药物化合物可以在哺乳类的有机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点。术语“前体药物”还意指包括任何共价地键合的载体，当这样的前体药物被施用至哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文描述的活性化合物的前体药物可以通过以使得修饰(modification)在常规的操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。前体药物包括其中羟基基团、氨基基团或巯基基团被键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前体药物被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基基团、游离的氨基基团或游离的巯基基团。前体药物的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物及类似物。见例如，bundgard,designofprodrugs,在第7-9页、第21-24页(elsevier,amsterdam,1985)；higuchi等人,pro-drugsasnoveldeliverysystems,14a.c.s.symposiumseriesinbioreversiblecarriersindrugdesign(roche，编辑；am.pharm.assoc.&pergamonpress,1987)。

本公开内容的化合物可以任选地在构成此类化合物的一个或更多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用同位素来标记，所述同位素例如比如氘(²h)、氚(³h)、碘-125(¹²⁵i)或碳-14(¹⁴c)。利用²h、¹¹c、¹³c、¹⁴c、¹⁵c、¹²n、¹³n、¹⁵n、¹⁶n、¹⁶o、¹⁷o、¹⁴f、¹⁵f、¹⁶f、¹⁷f、¹⁸f、³³s、³⁴s、³⁵s、³⁶s、³⁵cl、³⁷cl、⁷⁹br、⁸¹br、¹²⁵i的同位素取代全部被预期。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都被涵盖在本发明的范围内。因此，除非另外陈述，否则本文描述的结构意图包括仅在一个或更多个同位素富集原子的存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚代替氢、或用¹³c-或¹⁴c-富集的碳代替碳以外，具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。在某些实施方案中，本文公开的化合物具有的¹h原子中的某些或全部被²h原子代替。用于含氘的被取代的杂环衍生物化合物的合成方法是本领域已知的并且通过仅非限制性实例的方式包括以下合成方法。

氘化的起始物料是容易可得的，并且使其经历本文描述的合成方法以提供含氘的被取代的杂环衍生物化合物的合成。大量含氘的试剂和结构单元(buildingblock)可商购自化学品供应商例如aldrichchemicalco.。适合于在亲核取代反应中使用的氘转移试剂例如碘甲烷-d3(cd3i)是容易可得的并且可以被用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。通过仅实例的方式，cd3i的使用在以下反应方案中被图示：

氘转移试剂例如氘化铝锂(liald4)被用于在还原条件下将氘转移至反应底物。通过仅实例的方式，liald4的使用在以下反应方案中被图示：

氘气和钯催化剂被用于还原不饱和的碳-碳键并且用于进行芳基碳-卤素键的还原取代，如通过仅实例的方式在以下反应方案中图示的：

在一个实施方案中，本文公开的化合物包含一个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含两个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含三个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含四个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含五个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物包含多于六个氘原子。在另一个实施方案中，本文公开的化合物被氘原子完全地取代并且不包含非交换性的¹h氢原子。在一个实施方案中，氘并入的水平通过其中氘化的合成的结构单元被用作起始物料的合成方法来确定。

被取代的杂环衍生物化合物

本文描述了被取代的杂环衍生物化合物，该化合物是布罗莫结构域抑制剂。这些化合物和包含这些化合物的组合物对于治疗癌症和肿瘤疾病是有用的。本文描述的化合物因此可以对于治疗nut中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和/或黑色素瘤及类似癌症是有用的。

一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，式i具有以下结构：

其中

环a是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x5是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基或烷氧基；

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x选自烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g由以下来描述：

其中，

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶不是氢或卤素时，r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环；

条件是，式i的化合物不是4-(3,4-二氢-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮、2-甲基-4-(2-氧代二氢吲哚-6-基)异喹啉-1(2h)-酮、4-甲基-6-(2-甲基-1-氧代-1,2-二氢异喹啉-4-基)-2h-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮，也不是4-(1'-环丁基-4h-螺[苯并[d][1,3]二噁英-2,4'-哌啶]-6-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是包含至少一个n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是包含至少一个s原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是包含至少一个n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是包含至少一个s原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5是c-r¹⁵，并且r¹⁵如上文所描述。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6是c-r¹⁶，并且r¹⁶如上文所描述。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，并且r¹²如上文所描述。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x5是n。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6是n。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是n。另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，x5是c-r¹⁵，并且x6是c-r¹⁶，其中r¹²、r¹⁵和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是：

其中

r¹是氢、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

r²是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

每个r³独立地是氢、卤素、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

r¹²、r¹⁵和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a任选地排除：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是：

并且

其中r¹、r²、r¹²、r¹⁵和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中环a是：

其中r¹、r²和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是氢或-w-x，其中w是-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基-炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；r¹是氢、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r²是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是-w-x，其中w是-o-，并且x是烷基、芳基、环烷基、或环烷基烷基；r¹是氢或烷基；并且r²是烷基。

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是：

另一个实施方案提供式i的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是：

至少一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，式ii由以下代表：

其中

环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中y是键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z是-so2r^b、–n(r^a)so2r^b、–so2n(r^a)2、–n(r^a)so2n(r^a)2、–con(r^a)2、–n(r^a)co2r^a、–n(r^a)con(r^a)2、–n(r^a)cor^a、–oc(o)n(r^a)2、–oso2n(r^a)2、或–n(r^a)so3r^b，并且其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g是：

其中

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；并且

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基，或任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢(即，r²⁵是卤素、烷基、烷氧基、或烯基)，并且r²⁶不是氢或卤素(即，r²⁶是烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基)时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是：

其中r¹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；每个r³独立地是氢、卤素、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且其中r¹²、r¹³、和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是：

其中r¹、r³、r¹²、r¹³和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b由下式图示：

其中r¹、r³和r¹³如上文所描述。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个s原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环b是包含至少一个s原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是n。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3是n。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6是n。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，并且r¹²如上文所描述。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3是c-r¹³，并且r¹³如上文所描述。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x6是c-r¹⁶，并且r¹⁶如上文所描述。另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，x3是c-r¹³，并且x6是c-r¹⁶，其中r¹²、r¹³、和r¹⁶如上文所描述。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，并且z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b或-so2n(r^a)2，每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；其中r¹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且其中r³是氢、卤素、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，z是-so2r^b或-n(r^a)so2r^b，每个r^a独立地是氢或烷基，并且r^b是烷基；其中r¹是烷基、环烷基烷基、或芳烷基；并且其中r³是氢、卤素、烷基、或烷氧基。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是-w-x，其中w是-o-，并且x是烷基、芳基、环烷基、或环烷基烷基；其中r¹是氢或烷基；并且其中r²是烷基。

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是：

另一个实施方案提供式ii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹⁶是：

至少一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，式iii由以下代表：

其中

环c是包含至少一个o原子、s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中y选自键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z选自-so2r^b、–n(r^a)so2r^b、–so2n(r^a)2、–n(r^a)so2n(r^a)2、–con(r^a)2、–n(r^a)co2r^a、–n(r^a)con(r^a)2、–n(r^a)cor^a、–oc(o)n(r^a)2、–oso2n(r^a)2、或–n(r^a)so3r^b，并且其中每个r^a独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b选自烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

x4是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；并且

g是：

其中，

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶不是氢或卤素时，那么r²⁵和r²⁶形成任选地被取代的环；

条件是，式iii的化合物既不是4-(2-乙基-5-(甲基-磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮，也不是4-(2-环丙基-5-(甲基-磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r³是氢、卤素、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r¹²、r¹³、和r¹⁴如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r³是氢、卤素、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且其中r¹²、r¹³、和r¹⁴如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹、r³、r¹²、r¹³、和r¹⁴如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹、r³、r¹²、r¹³、和r¹⁴如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹、r³和r¹³如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹、r³和r¹³如上文所描述。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是：

其中r¹和r¹³如上文所描述。

可选择的实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中任选地，环c不是：

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键、或-ch2-，并且z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b或-so2n(r^a)2，并且其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；r¹是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r³是氢、卤素、烷基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且其中每个剩余的取代基另外如上文描述的。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，并且z选自-so2r^b或-n(r^a)so2r^b，其中每个r^a独立地是氢或烷基，r^b是烷基，r¹是烷基，并且r³是烷基、环烷基、或芳基。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是包含至少一个o原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是包含至少一个s原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中环c是包含至少一个n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是n。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3是n。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4是n。

另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，其中r¹²如上文所描述。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x3是c-r¹³，其中r¹³如上文所描述。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x4是c-r¹⁴，其中r¹⁴如上文所描述。另一个实施方案提供式iii的化合物或其药学上可接受的盐，其中x2是c-r¹²，x3是c-r¹³，并且x4是c-r¹⁴，其中r¹²、r¹³、和r¹⁴如上文所描述。

一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，式iv由以下代表：

其中

每个r¹²独立地是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中y选自键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

r¹⁶是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

g是：

其中，

r²²是烷基；

r²³是氢、卤素、或烷基；或，

或任选地，当r²³是烷基时，r²²和r²³连接以形成任选地被取代的环；

r²⁵是氢、卤素、烷基、烷氧基、或烯基；

r²⁶是氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基烷基、或烯基；或

任选地，当r²³是氢，r²⁵不是氢并且r²⁶既不是氢也不是卤素时，那么r²⁵和r²⁶连接以形成任选地被取代的环。

另一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，其中g是：

另一个实施方案提供式iv的化合物或其药学上可接受的盐，所述式iv是式iva，其中r¹³、r¹⁴、和g如上文所描述；

另一个实施方案提供式iva的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，并且z是-so2r^b、-n(r^a)so2r^b或-so2n(r^a)2，其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且r¹⁶是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

另一个实施方案提供式iva的化合物或其药学上可接受的盐，其中r¹³是-y-z，其中y是键或-ch2-，z是-so2r^b或-n(r^a)so2r^b，其中每个r^a独立地是氢或烷基，并且r^b是烷基；并且其中r¹⁶选自烷基或环烷基烷基。

至少一个实施方案提供式va的化合物或其药学上可接受的盐，所述式va的化合物具有以下结构：

其中

环a是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x5是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基或烷氧基；并且

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

一个实施方案提供式vb的化合物或其药学上可接受的盐，式vb由以下代表：

其中

环b是包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环、或包含至少一个s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂环基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中y选自键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z选自-so2r^b、–n(r^a)so2r^b、–so2n(r^a)2、–n(r^a)so2n(r^a)2、–con(r^a)2、–n(r^a)co2r^a、–n(r^a)con(r^a)2、–n(r^a)cor^a、–oc(o)n(r^a)2、–oso2n(r^a)2、或–n(r^a)so3r^b，每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

x6是n或c-r¹⁶，其中r¹⁶是氢、卤素、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式vc的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

环c是包含至少一个o原子、s原子或n原子的任选地被取代的5元或6元杂芳基环；

x2是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

x3是n或c-r¹³，其中r¹³是-y-z，其中y是键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z选自-so2r^b、–n(r^a)so2r^b、–so2n(r^a)2、–n(r^a)so2n(r^a)2、–con(r^a)2、–n(r^a)co2r^a、–n(r^a)con(r^a)2、–n(r^a)cor^a、–oc(o)n(r^a)2、–oso2n(r^a)2、或–n(r^a)so3r^b，其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

x4是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基。

至少一个实施方案提供式vd的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

每个r¹²独立地是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中y是键、-ch2-或–ch(c1-c4烷基)-，并且z选自-so2r^b、-n(r^a)so2r^b、-so2n(r^a)2、-n(r^a)so2n(r^a)2、-con(r^a)2、-n(r^a)co2r^a、-n(r^a)con(r^a)2、-n(r^a)cor^a、-oc(o)n(r^a)2、-oso2n(r^a)2、或-n(r^a)so3r^b，其中每个r^a独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且r^b是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；并且

r¹⁶是烷基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式ve的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

j是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且z是-so2r²¹、-n(r²²)so2r²¹、-so2n(r²²)2、-n(r²²)so2n(r²²)2、-con(r²²)2、-n(r²²)co2r²¹、-n(r²²)con(r²²)2、-n(r²²)cor²¹、-cor²¹、-oc(o)n(r²²)2、-oso2n(r²²)2、或-n(r²²)so3r²¹，其中每个r²¹独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且其中每个r²²独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

k是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；

q是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环基氧基、杂芳基烷基氧基、或炔基氧基；并且

r¹⁶是氢、卤素、-n(h)cox、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

至少一个实施方案提供式vi的化合物或其药学上可接受的盐，其中式vi是：

其中

n是0至4；m是0或1；

r^a是卤素、c1-3烷基、或c1-3烷氧基；

j是n或c-r¹²，其中r¹²是氢、卤素、烷基、或烷氧基；

r¹³是-y-z，其中y是键、-ch2-、或-ch(c1-c4烷基)-，并且z是-so2r²¹、-n(r²²)so2r²¹、-so2n(r²²)2、-n(r²²)so2n(r²²)2、-con(r²²)2、-n(r²²)co2r²¹、-n(r²²)con(r²²)2、-n(r²²)cor²¹、-cor²¹、-oc(o)n(r²²)2、-oso2n(r²²)2、或-n(r²²)so3r²¹，其中每个r²¹独立地是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，并且每个r²²独立地是氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

k是n或c-r¹⁴，其中r¹⁴是氢、卤素、-cn、烷基、环烷基、或烷氧基；

q是n或c-r¹⁵，其中r¹⁵是氢、卤素、-cn、烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、环烷基烷基氧基、杂环基氧基、杂芳基烷基氧基、或炔基氧基；并且

r¹⁶是氢、卤素、-n(h)cox、或-w-x，其中w是键、-o-、-s-、或-nh-，并且x是烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、炔基、环烷基炔基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基。

在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生物化合物具有表1中提供的结构和化学名称，其中“实施例编号”指的是下文的实施例。

在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生物化合物具有表2中提供的结构。

被取代的杂环衍生物化合物的制备

在本文描述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术从可商购的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始来制成。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，包括例如acrosorganics(pittsburgh,pa)、aldrichchemical(milwaukee,wi,包括sigmachemical和fluka)、apinchemicalsltd.(miltonpark,uk)、avocadoresearch(lancashire,u.k.)、bdhinc.(toronto,canada)、bionet(cornwall,u.k.)、chemserviceinc.(westchester,pa)、crescentchemicalco.(hauppauge,ny)、eastmanorganicchemicals,eastmankodakcompany(rochester,ny)、fisherscientificco.(pittsburgh,pa)、fisonschemicals(leicestershire,uk)、frontierscientific(logan,ut)、icnbiomedicals,inc.(costamesa,ca)、keyorganics(cornwall,uk)、lancastersynthesis(windham,nh)、maybridgechemicalco.ltd.(cornwall,uk)、parishchemicalco.(orem,ut)、pfaltz&bauer,inc.(waterbury,ct)、polyorganix(houston,tx)、piercechemicalco.(rockford,il)、riedeldehaenag(hanover,germany)、spectrumqualityproduct,inc.(newbrunswick,nj)、tciamerica(portland,or),transworldchemicals,inc.(rockville,md)、以及wakochemicalsusa,inc.(richmond,va)。

本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。合适的参考书和专著详述在本文描述的化合物的制备中有用的反应物的合成、或提供对描述该制备的论文的引用。见例如，syntheticorganicchem.(johnwiley&sons,inc.,ny)；sandler等人，organicfunctionalgrouppreparations(第2版，acad.press,ny,1983)；house,modernsyntheticreactions(第2版，w.a.benjamin,inc.,menlopark,ca,1972)；gilchrist,heterocyclicchem.(第2版，johnwiley&sons,ny,1992)；march,adv.organicchem.:reactions,mech.&structure(第4版，wiley-intersci.,ny,1992)。另外的合适的参考书和专著详述在本文描述的化合物的制备中有用的反应物合成、或提供对描述该制备的论文的引用。见例如，fuhrhop&penzlin,organicsynthesis:concepts,methods,startingmaterials:第二、修订和增补版(johnwiley&sonsisbn:3-527-29074-5,1994)；hoffman,organicchem.,anintermediatetext(oxforduniv.press,isbn0-19-509618-5,1996)；larock,comprehensiveorganictransformations:guidetofunctionalgrouppreparations(第2版，wiley-vch,isbn:0-471-19031-4,1999)；otera(编辑),moderncarbonylchem.(wiley-vch,isbn:3-527-29871-1,2000)；patai,patai’s1992guidetothechem.offunctionalgroups(intersci.isbn:0-471-93022-9,1992)；solomons,organicchem.(第7版，johnwiley&sons,isbn:0-471-19095-0,2000)；stowell,intermediateorganicchem.(第2版，wiley-intersci.,isbn:0-471-57456-2,1993)；indus.organicchem.:startingmats.&intermediates:anullmann’sencyclo.(johnwiley&sons,isbn:3-527-29645-x,1999)，在8卷中；organicreactions(johnwiley&sons,1942-2000)，在超过55卷中；chem.offunctionalgroups(johnwiley&sons)，在73卷中。

具体的和类似的反应物还可以通过由在大部分公共图书馆和大学图书馆内可获得的美国化学学会(americanchemicalsociety)的化学文摘社(chemicalabstractservice)制作的已知化学品的索引以及通过在线数据库(对于更多详情，可以联系美国化学学会，华盛顿，dc)来确定。在目录中是已知的但不是可商购的化学品可以由定制化学合成机构来制备，其中许多的标准化学品供应机构(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。用于本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是stahl&cgwermuth,handbookofpharmaceuticalsalts(verlaghelveticachimicaacta,zurich,2002)。

用于合成被取代的杂环衍生物的一般方法在以下参考文献但不限于以下参考文献中被提供：wo2009/158396；wo2005/63768；wo2006/112666；briet等人,58tetrahedron5761(2002)；wo2008/77550；wo2008/77551；wo2008/77556；wo2007/12421；wo2007/12422；us2007/99911；wo2008/77550；havera等人,42j.med.chem.3860(1999)；wo2004/29051；以及us2009/0054434。合成被取代的杂环衍生物的另外的实例在以下参考文献中被找到：wo2012/171337；wo2011/044157；wo2009/097567；wo2005/030791；ep203216；becknell等人,21bioorg.&med.chem.letters7076(2011)；svechkarev等人,770вiсникхаркiвськогонацiональногоунiверситетуiменiв.н.каразiна201(2007)；coskun等人,35synthcommc’ns2435(2005)；alvarez等人,15sci.synth.839(2005)；kihara等人,53heterocycles359(2000)；couture等人,7j.chem.soc’y789(1999)；kihara等人,48heterocycles2473(1998)；couture等人,52tetrahedron4433(1996)；couturre等人,37tetrahedronletters3697(1996)；natsugari等人,38j.med.chem.3106(1995)；moehrle等人,321archivderpharm.759(1988)；gore等人,3j.chem.soc’y481(1999)；narasimhan等人,3j.chem.soc’y,chem.commc’ns191(1987)；henry等人,40j.org.chem.1760(1975)；berti,90gazzettachimicaitaliana559(1960)；berti等人,49annalidichimica2110,1253(rome,italy,1959)；wo2012/000595；couture等人,52tetrahedron4433(1996)；wo2010/069504；wo2010/069504；wo2006/030032；wo2005/095384；us2005/0222159；wo2013/064984；mishra等人,2013eur.j.org.chem.693(2013)；vachhani等人,69tetrahedron359(2013)；xie等人,45eur.j.med.chem.210(2010)；mukaiyama等人,15bioorg.&med.chem.868(2007)；jp2005/089352；wang等人,9molecules574(2004)；wo2000/023487；us2006/0287341；cn103183675；hares等人,32egyptianj.pharm.sci.303(1991)；de2356005；de2133898；de2133998；de2011970；美国专利第3,816,422号；staehle等人,8justusliebigsannalenderchem.1275(1973)。

在某些实施方案中，本文公开的被取代的杂环衍生物化合物通过在下文在方案1-9中描述的一般合成路线来制备。这些方案意图对本领域技术人员是示例性的并且不是限制性的。用于合成本文公开的被取代的杂环衍生物化合物的另外的方法对本领域技术人员是容易地可得的。

用于制备式i-式iv的化合物的方法在方案1中提供：

方案1

根据方案1，使化合物6-溴-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮(1-1)经历钯催化的交叉偶联反应以提供异喹啉酮(1-2)。在酸性条件下的溴化提供化合物(1-3)。与硼酸、或硼酸酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮(1-4)。可选择地，化合物(1-3)与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在由miyaura(ishiyama等人,60j.org.chem.7508(1995))描述的条件下的钯催化的交叉偶联提供硼酯(1-5)。化合物(1-5)与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮(1-6)。

用于制备式i-式iv的化合物的方法在方案2中提供：

方案2

如在方案2中提供的，使化合物6-溴-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮(2-1)经受与4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷的钯催化的交叉偶联反应以提供硼酯(2-2)。化合物(2-2)与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供化合物(2-3)。在酸性条件下的溴化提供化合物(2-4)。与硼酸、或硼酸酯的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供异喹啉酮(2-5)。

用于制备式i-式iv的化合物的方法在方案3中提供：

方案3

根据在方案3中提供的方法，使化合物5-溴-吡啶-2-醇衍生物(3-1)经受与甲基碘在碱性条件下的烷基化以提供有关的5-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮衍生物(3-2)。化合物(3-2)与合适的卤化物的进一步的钯催化的交叉偶联反应提供化合物(3-3)。

用于制备式i-式iv的化合物的方法另外在方案4中提供：

方案4

根据如在方案4中提供的用于制备式i-式iv的化合物的方法，化合物3-氨基-5-溴-1-甲基吡啶-2(1h)-酮衍生物(4-1)被用作用于若干路线的起始物料。在一条路线中，使化合物(4-1)直接经受钯催化的交叉偶联反应以提供吡啶酮(4-3)。使化合物(4-3)的氨基基团经受与醛和还原剂例如氰基硼氢化钠的还原胺化，以提供被取代的氨基衍生物化合物(4-7)。涉及化合物(4-1)的氨基基团的选择性烷基化的第二路线以将氨基基团保护为boc氨基甲酸酯开始。氨基甲酸酯在碱性条件下的烷基化、随后是boc氨基甲酸酯在酸性条件下的除去提供仲胺化合物(4-5)。用合适的卤化物在钯催化的交叉偶联条件下处理(4-5)提供化合物(4-6)。

另外，用于制备式ii的苯并咪唑化合物的方法在方案5中提供：

方案5

因此，在按照方案5用于制备式ii的苯并咪唑化合物的方法中，使化合物4-溴-2,6-二氟-1-硝基苯(5-1)经受与被取代的胺在碱性条件下的亲核置换，以提供2-氨基硝基苯化合物(5-2)。用硫醇进一步取代提供化合物(5-3)。用mcpba氧化(5-3)的硫、随后还原硝基基团提供化合物(5-5)。(5-5)与羰基衍生物的环缩合提供苯并咪唑化合物(5-6)。溴苯并咪唑衍生物(5-6)与硼酸或硼酸酯的钯催化的交叉偶联提供期望的产物(5-7)。

用于制备式ii的吲唑化合物的方法在方案6中提供：

方案6

按照方案6，使溴吲唑衍生物(6-1)经受氟化以提供化合物(6-2)。在氮上的烷基化提供被取代的吲唑(6-3)。(6-3)与硼酸或硼酸酯的钯催化的交叉偶联提供期望的产物(6-5)。硝基基团的还原提供苯胺(6-6)，然后所述苯胺(6-6)与磺酰氯反应，以提供磺酰胺(6-7)。

用于制备式ii的苯并咪唑化合物的方法在方案7中提供：

方案7

使用在方案7中提供的用于制备式ii的苯并咪唑化合物的方法，使化合物2-氨基硝基苯化合物(5-2)经受与被取代的磺酰胺在碱性条件下的亲核置换，以提供硝基苯化合物(7-2)。硝基基团的还原提供化合物(7-3)。(7-3)与羰基衍生物的环缩合提供苯并咪唑化合物(7-4)。溴苯并咪唑衍生物(7-4)与硼酸或硼酸酯的钯催化的交叉偶联提供期望的产物(7-5)。

用于制备式ii的苯并咪唑化合物的方法在方案8中提供：

方案8

根据方案8，使溴硝基苯并咪唑化合物(8-1)在碱性条件下在氮上被烷基化，以提供硝基化合物(8-2)。硝基基团的还原提供化合物(8-3)。(8-3)与磺酰氯衍生物在碱性条件下的反应提供苯并咪唑化合物(8-4)。溴苯并咪唑衍生物(8-4)与硼酸或硼酸酯的钯催化的交叉偶联提供期望的产物(8-5)。

用于制备式ii的苯并咪唑化合物的可选择的方法在方案9中提供：

方案9

如方案9概述的，使化合物2-溴-6-氨基硝基苯(9-1)烷基化，以提供硫代甲基衍生物(9-2)。硝基基团的还原提供化合物(9-3)。(9-3)与羰基衍生物的环缩合提供苯并咪唑化合物(9-4)。化合物(9-4)在碱性条件下在氮上被烷基化，以提供硫化物(9-5)，所述硫化物(9-5)用mcpba氧化成砜(9-6)。溴苯并咪唑衍生物(9-6)与硼酸或硼酸酯的钯催化的交叉偶联提供期望的产物(9-7)。

在上文反应程序或方案的每个中，各种取代基可以选自本文中以其他方式教导的各种取代基。

药物组合物

在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物作为纯的化学品或其盐被施用。在其他实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物在药物组合物中制备，在所述药物组合物中被取代的杂环衍生物化合物与基于如所熟知的选择的施用途径和标准药学实践选定的至少一种药学上可接受的或药学上合适的赋形剂(在本文还被称为药学上合适的(或可接受的)载体、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂、或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合。见例如，remington:sci.&practicepharm.(gennaro,第21版,mackpub.co.,easton,pa,2005)。

因此，本文提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种被取代的杂环衍生物化合物、或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、或n-氧化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。如果赋形剂(或载体)与组合物中的其他活性剂或赋形剂是相容的、对组合物的接受者(即，受试者)是无害的，并且在如特定剂型所要求的良好实验室规范(goodlaboratorypractice)下制备，那么该赋形剂(或载体)是可接受的或合适的。

一个实施方案提供包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式ii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式iii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式iv的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式va-式ve的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。一个实施方案提供包含式vi的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。另一个实施方案提供包含4-(2-乙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物；或包含4-(2-环丙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮或其药学上可接受的盐的药物组合物。

在某些实施方案中，如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物是大体上纯的，因为其包含小于约5％、或小于约1％、或小于约0.1％的其他有机小分子，例如比如在合成方法的步骤中的一个或更多个中产生的污染性的中间体或副产物。

合适的口服剂型包括例如片剂、丸剂、袋剂(sachet)或硬明胶或软明胶、甲基纤维素或容易溶解在消化道中的另一种合适的材料的胶囊。使用合适的无毒固体载体，其包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁及类似物。见，例如remington,2005。

包含如本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物的组合物的剂量可以不同，这取决于患者(例如，人类)的状况，即疾病的阶段、总体健康状态、年龄以及医学领域技术人员将用于确定剂量的其他因素。

药物组合物可以以如由医学领域的技术人员确定的适合于将被治疗(或被预防)的疾病的方式被施用。合适的剂量和合适的施用持续时间和施用频率将通过如患者的状况、患者的疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式以及施用方法的这样的因素来确定。通常，合适的剂量和治疗方案以足以提供治疗性益处和/或预防性益处(例如，改进的临床结果)，例如更频繁的完全的或部分的缓解、或较长的无疾病(disease-free)和/或总存活率、或症状严重程度的减轻的量提供组合物。最优剂量总体上可以使用实验模型和/或临床试验来确定。最优剂量可以取决于患者的身体质量、重量或血容量。

口服剂量通常在从约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一次至四次或更多次。

布罗莫结构域抑制

染色质是构成染色体的dna和蛋白质的复合物。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分，充当dna围绕其缠绕的轴(spool)。染色质结构的变化受到组蛋白的共价修饰和非组蛋白结合蛋白质(non-histonebindingprotein)影响。在各个位点处修饰组蛋白的若干类别的酶是已知的。

表观遗传学是由除了潜在的dna序列之外的机制引起的基因表达中的可遗传的变化的研究。在表观遗传调节中起作用的分子机制包括dna甲基化和染色质修饰/组蛋白修饰。

真核有机体的基因组在细胞的核内被高度组织化。需要巨大的压紧以将人类基因组的30亿个核苷酸包装到细胞的核中，其中染色体以核酸和蛋白质的复合物存在，该复合物被称为染色质。组蛋白是染色质的主要蛋白质组分。存在总计六类组蛋白(h1、h2a、h2b、h3、h4、和h5)，该六类组蛋白组织化成两类：核心组蛋白(corehistone)(h2a、h2b、h3、和h4)和连接组蛋白(linkerhistone)(h1和h5)。染色质的基本单元是核小体，该核小体包括约147个围绕核心组蛋白八聚体缠绕的dna的碱基对，核心组蛋白八聚体包括核心组蛋白h2a、h2b、h3和h4中的每个的两个拷贝。然后，这些核小体单元通过核小体的聚集和折叠被进一步组织化和凝聚以形成高度凝聚的染色质结构。一系列不同的凝聚状态是可能的，并且染色质结构的紧度(tightness)在细胞周期期间变化，在细胞分裂过程期间是最紧密的。

因此，染色质结构在调节基因转录中起关键作用，基因转录在高度凝聚的染色质中不能有效地发生。染色质结构受对于组蛋白蛋白质的、尤其对于组蛋白h3和h4的、并且最常见地在延伸超出核心核小体结构的“组蛋白尾部”内的一系列翻译后修饰(posttranslationalmodification)控制。这些翻译后修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、核糖基化、苏素化(sumoylation)、泛素化、瓜氨酸化(citrullination)、去亚胺化(deimination)以及生物素化。除了组蛋白尾部之外，还可以修饰组蛋白h2a和h3的核心。考虑到组蛋白在染色质中的功能，组蛋白修饰对于多种生物学过程例如基因表达、dna复制、dna修复和染色体凝聚是必不可少的。

组蛋白乙酰化和布罗莫结构域

组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活有关，因为已知修饰通过改变静电状态使dna和组蛋白八聚体的相互作用变松。除了此物理变化之外，已知特定的蛋白质结合至组蛋白内的乙酰化的赖氨酸残基，以便根据表观遗传密码(epigeneticcode)起作用。在组蛋白的情况下，布罗莫结构域是在常见地但不排它地结合至乙酰化的赖氨酸残基的在蛋白质内的小的(～110个氨基酸)独特的结构域。已知，约五十种蛋白质包含布罗莫结构域，并且它们在细胞内具有一系列的功能。

含布罗莫结构域的蛋白质的bet家族包括四种蛋白质(brd2、brd3、brd4和brd-t)，该四种蛋白质包含能够结合至极为接近地定位的两个乙酰化的赖氨酸残基的串联布罗莫结构域，增加相互作用的特异性。识别组蛋白上的乙酰化的赖氨酸的含布罗莫结构域的蛋白质(例如，bet蛋白质和非bet蛋白质)已经在增殖性疾病中涉及。例如，纯合的brd4基因敲除小鼠在其保持内细胞团的能力上受损害并且在胚胎植入不久后死亡，并且杂合子brd4敲除呈现与降低的增殖速率有关的出生前和出生后的生长缺陷。brd4调节在m/gl期间表达的基因，包括与生长相关的基因，并且在整个细胞周期中保持结合至染色质。dey等人，20mol.biol.cell4899(2009)。brd4还与介体和p-tefb(细胞周期蛋白依赖性激酶9[cdk9]、细胞周期蛋白k、细胞周期蛋白t、或细胞周期蛋白t2a或t2b的异源二聚体)物理上缔合以有利于转录延伸。yang等人，24oncogene1653(2005)；yang等人，19mol.cell535(2005)。cdk9与c-myc-依赖性转录有关，并且因此是在慢性淋巴细胞白血病(cll)中的经过验证的靶。phelps等人，113blood2637(2009)；rahl等人，141cell432(2010)。

此外，brd4在患有致命中线癌的患者中被易位至睾丸中的核蛋白(nut蛋白质)，致命中线癌是人类鳞状癌的攻击形式。french等人，159am.j.pathol.1987(2001)。使用rnai的体外分析支持brd4在复发性染色体易位t(15；19)(q13；p13.1)中的因果作用，该因果作用定义致命中线癌。french等人，63cancerres.304(2003)。另外，已经发现抑制brd4布罗莫结构域导致brd4-nut细胞系在体外和体内的生长停滞/生长分化。filippakopoulos等人，selectiveinhibitionofbetbromodomains，468nature1067(2010)。

含布罗莫结构域的蛋白质(例如，bet蛋白质)还已经在炎症性疾病中涉及。bet蛋白质(例如，brd2、brd3、brd4、和brdt)调节控制炎症基因表达的组蛋白乙酰化依赖性染色质复合物的组装。hargreaves等人，138cell129(2009)；leroy等人，30molec.cell51(2008)；jang等人，19moled.cell523(2005)；yang等人，19molec.cell535(2005)。关键炎症基因(次级应答基因(secondaryresponsegene))在bet亚家族的布罗莫结构域抑制之后被下调，并且非应答性基因(初级应答基因)为转录做好准备。bet布罗莫结构域抑制保护免受体内lps诱导的内毒素休克和细菌诱导的脓毒症。nicodeme等人”，suppressionofinflammationbyasynthetichistonemimic,468nature1119(2010)。

还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质(例如bet蛋白质)在病毒感染中起作用。例如，brd4在基底上皮的人乳头瘤病毒(hpv)感染的初期和持续期中涉及，其中brd4结合保持病毒基因组作为染色体外附加体。在某些hpv株中，结合至hpv转录激活蛋白e2(早期蛋白2(earlyprotein2))的brd4将病毒基因组拴系至感染的细胞染色体。brd4-e2结合对于反式激活e2和阻遏两种hpv肿瘤蛋白(早期蛋白6[e6]和早期蛋白7[e7])的转录是重要的。brd4或brd4-e2相互作用的破坏阻止e2依赖性基因激活。brd4还用以将其他类别的病毒基因组(例如，疱疹病毒、埃巴病毒(epstein-barrvirus))拴系至感染的细胞的染色质。kurg,在dnareplication-currentadvances613(seligmann，编辑，intech,rijeka,croatia,2011)中。

还已经发现含布罗莫结构域的蛋白质结合至在除了组蛋白之外的蛋白质上的乙酰化的赖氨酸残基。例如，creb结合蛋白转录辅激活因子(cbp)的布罗莫结构域允许识别具有乙酰化的lys382的p53。布罗莫结构域和乙酰基-p53之间的相互作用在dna损伤之后并且促进cdk抑制剂p21的p53诱导的转录激活和细胞周期停滞。

另一种新颖的含布罗莫结构域的蛋白质是baz2b，其生物学功能被认为与acf1，果蝇属baz2b直向同源物类似地起作用。acf复合物在染色质组装期间建立规则的核小体间隔方面以及在影响靶位点(targetloci)处的不同重塑结果方面起作用。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式i的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式i的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式ii的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式ii的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式iii的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式iii的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式iv的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式iv的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式va-式ve的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式va-式ve的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与式vi的化合物接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与式vi的化合物接触。

一个实施方案提供调节细胞中的基因转录的方法，所述方法包括使含布罗莫结构域的蛋白质与4-(2-乙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮或4-(2-环丙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮接触。

一个实施方案提供抑制蛋白质的乙酰赖氨酸区的布罗莫结构域介导的识别的方法，所述方法包括使布罗莫结构域与4-(2-乙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮或4-(2-环丙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮接触。

治疗方法

本文描述的化合物和组合物通常可用于抑制参与表观遗传调节的一种或更多种蛋白质的活性。因此，至少一个实施方案提供了通过使布罗莫结构域与本文描述的被取代的杂环衍生物化合物接触来调整表观遗传调节的方法，该表观遗传调节由包含乙酰基-赖氨酸识别基序的一种或更多种蛋白质(例如，bet蛋白质例如brd2蛋白质、brd3蛋白质、brd4蛋白质或brdt蛋白质，以及非bet蛋白质例如cbp、atad2a、gcn5l、baz2b、falz、taf1或brpf1)介导，该乙酰基-赖氨酸识别基序还被称为布罗莫结构域。另一个实施方案提供通过施用本文描述的被取代的杂环衍生物化合物或施用包含这样的被取代的杂环衍生物化合物的药物组合物来调整表观遗传调节的方法。

在某些实施方案中，本文描述的被取代的杂环衍生物化合物能够以对于本领域技术人员是已知的多个目的有用的方式抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如bet蛋白质(brd2、brd3、brd4或brdt)、非bet蛋白质(例如cbp、atad2a、gcn5l、baz2b、falz、taf1或brpf1)或其突变体的活性。这样的目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本储存、以及生物学测定。

某些实施方案提供抑制需要治疗的患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例如bet蛋白质(brd2、brd3、brd4或brdt)、非bet蛋白质(例如cbp、atad2a、gcn5l、baz2b、falz、taf1或brpf1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向患者施用如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物或包含该化合物的药物组合物。

某些实施方案提供抑制生物样品中的含布罗莫结构域的蛋白质例如bet蛋白质(brd2、brd3、brd4或brdt)、非bet蛋白质(例如cbp、atad2a、gcn5l、baz2b、falz、taf1或brpf1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括使生物样品与本文描述的被取代的杂环衍生物化合物接触的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是bet蛋白质。在某些实施方案中，bet蛋白质是brd4。

某些实施方案提供抑制需要治疗的患者中的含布罗莫结构域的蛋白质例如bet蛋白质(brd2、brd3、brd4或brdt)、非bet蛋白质(例如cbp、atad2a、gcn5l、baz2b、falz、taf1或brpf1)或其突变体的活性的方法，所述方法包括向所述患者施用本文描述的被取代的杂环衍生物化合物(或包含该化合物的药物组合物)的步骤。在某些实施方案中，含布罗莫结构域的蛋白质是bet蛋白质。在某些实施方案中，bet蛋白质是brd4。

根据这些实施方案的方法可治疗的疾病和状况包括癌症、肿瘤疾病或其他增殖性紊乱，或病毒感染。因此，一方面是治疗具有癌症、肿瘤疾病或其他增殖性紊乱的受试者的方法；该方法包括将如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物施用至受试者。在一个实施方案中，人类患者用本文描述的包含被取代的杂环衍生物化合物的药物组合物来治疗，其中该化合物以足以可测量地抑制患者中的含布罗莫结构域的蛋白质活性(例如，brd2、brd3、brd4或brdt活性)的量存在。该量可以被称为有效量。

实施方案还提供治疗罹患癌症、肿瘤疾病或其他增殖性紊乱的受试者例如人类的方法。该方法包括向需要这样的治疗的受试者施用治疗有效量的本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物，所述被取代的杂环衍生物化合物通过抑制布罗莫结构域并且通常通过调节基因表达起作用以调节各种细胞效应，特别是诱导或阻遏基因表达、使细胞增殖停滞、诱导细胞分化或诱导凋亡。

实施方案还提供调节本文公开的状况、疾患、紊乱、感染、或疾病，特别是癌症、炎症性疾病、或病毒性疾病中的在体内的蛋白质甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化或细胞凋亡的治疗方法，所述治疗方法包括向需要这样的治疗的受试者施用药理学活性量的或治疗有效量的本文描述的至少一种被取代的杂环衍生物化合物，所述至少一种被取代的杂环衍生物化合物可以以药物组合物被施用。

实施方案还提供通过使细胞与本文描述的被取代的杂环衍生物化合物接触来调节内源性或异源性启动子活性的方法。实施方案还提供通过使染色质与本文描述的被取代的杂环衍生物化合物接触来调节内源性或异源性启动子活性的方法。实施方案还提供通过使病毒附加体与本文描述的被取代的杂环衍生物化合物接触来调节内源性或异源性启动子活性的方法。

实施方案还涉及用于治疗或减轻癌症、肿瘤疾病、或另一种增殖性紊乱的方法，所述方法是通过向需要这样的治疗的哺乳动物、特别是人类施用有效量的包含如本文描述的被取代的杂环衍生物化合物的药物组合物。在某些方面中，将通过本发明的实施方案的方法来治疗的疾病是癌症。

在某些实施方案中，癌症是nut中线癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、黑色素瘤、或成胶质细胞瘤。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式ii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式iii的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式iv的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含至少一种选自式va至式ve的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含式vi的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

一个实施方案提供治疗需要其的患者中的癌症的方法，所述方法包括向患者施用包含选自4-(2-乙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮或4-(2-环丙基-5-(甲基磺酰基)苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1(2h)-酮的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。

根据本公开内容，其他实施方案和用途对于本领域普通技术人员将是明显的。提供了以下实施例，仅仅作为各个实施方案的例证，并且不应被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

i.化学合成

除非另外注解，否则试剂和溶剂如从商业供应商接收时的被使用。无水溶剂和烘箱干燥的玻璃器皿被用于对水分和/或氧气敏感的合成转化。收率未被优化。反应时间是近似的，并且未被优化。除非另外注解，否则柱色谱法和薄层色谱法(tlc)在硅胶上进行。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数(j)以赫兹报告。对于¹hnmr光谱，溶剂峰被用作参考峰。

实施例1：2-甲基-4-(2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基)异喹啉-1-酮

步骤1：6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

在室温(rt)，向6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(100mg,0.4mmol)在dmf(3ml)中的溶液添加nah(18mg,0.45mmol)。将混合物搅拌持续10min并且然后逐滴地添加甲基碘(30μl,0.5mmol)。将反应搅拌过夜。将内容物倾倒在预冷却的饱和的氯化铵溶液(10ml)上。混合物用etoac(3×7ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(20％-100％etoac/己烷)来纯化，以提供标题化合物(89mg，84％)。lcms：261.9[m+h]⁺。

步骤2：2-甲基-4-(2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基)异喹啉-1-酮

2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(25mg,0.09mmol)、6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(23mg,0.09mmol)、k3po4(45mg,0.22mmol)和pd(dppf)cl2(7mg,0.01mmol)在二氧六环(1ml)和h2o(0.1ml)中的混合物用n2脱气持续10min，并且然后在70℃搅拌持续2小时。反应混合物用etoac(5ml)稀释，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过正相硅胶柱色谱法来纯化以给出标题化合物(22mg，73％)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.35(d,j＝8.0hz,1h),7.92(s,1h),7.80(dd,j1＝7.9hz,j2＝1.3hz,1h),7.72(m,2h),7.64(s,1h),7.58(m,1h),7.43(d,j＝8.1hz,1h),4.49(s,2h),3.58(s,3h),2.86(s,3h)。lcms：341.0[m+h]⁺。

实施例2：4-(1,1-二氧代-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑-6-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例1的方式，通过用6-溴-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代在步骤2中的6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.35(d,j＝7.4hz,1h),7.91(m,1h),7.85(m,1h),7.72(m,3h),7.62(s,1h),7.58(m,1h),7.43(d,j＝8.4hz,1h),4.49(m,2h),3.58(s,3h)。lcms：327.05[m+h]⁺。

实施例3：5-(5-甲氧基-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：5-溴-4-氟-2-甲基苯磺酰氯

将1-溴-2-氟-4-甲基苯(5g,26.45mmol)在0℃在15min内逐滴地添加至clso3h(15.5g,133.62mmol)。将混合物在0℃搅拌持续45min。将混合物倾入到在0℃的冰水(30ml)中，并且用ea(20ml×3)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩以给出作为灰色固体的标题化合物(6.2g,81％)，所述标题化合物在下一步中使用，而没有另外的纯化。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.90(d,j＝7.6hz,1h),7.18(d,j＝10.0hz,1h),2.47(s,3h)。

步骤2：5-溴-4-氟-2-甲基苯磺酰胺

在0℃，向nh3在thf(60ml)中的饱和溶液逐滴地添加来自步骤1的标题化合物(6.2g,21.56mmol)在thf(20ml)中的溶液。将反应在0℃搅拌持续1小时。将混合物倾入冰水(60ml)中并且用ea(30ml×3)萃取。将有机层干燥，过滤并且浓缩以给出作为灰白色固体的标题化合物(5.5g,95％)，所述标题化合物直接使用，而没有另外的纯化。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.05(d,j＝7.2hz,1h),7.59(s,2h),7.47(d,j＝9.6hz,1h),2.55(s,3h)。

步骤3：5-溴-2-(溴甲基)-4-氟苯磺酰胺

将来自步骤2的标题化合物(11g,41.03mmol)、bpo(1.36g,5.59mmol)和nbs(14.6g,82.06mmol)在ccl4(200ml)中的混合物在80℃在n2下搅拌持续12小时。将混合物浓缩，并且残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝5:1)来纯化，以给出作为浅黄色固体的标题化合物(3.1g,22％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.27(d,j＝6.8hz,1h),7.32(d,j＝8.8hz,1h),4.81(s,2h)。

步骤4：6-溴-5-氟-2,3-二氢-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

将来自步骤3的标题化合物(3.1g,8.93mmol)和nahco3(2.25g,26.80mmol)在ch3cn(300ml)中的混合物在80℃搅拌持续12小时。添加h2o(100ml)并且混合物用ea(50ml×2)萃取。将有机层干燥，过滤并且浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝5:1)来纯化，以给出作为浅黄色固体的标题化合物(1.8g,76％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.97(d,j＝6.0hz,1h),7.14(d,j＝7.6hz,1h),4.44(s,2h)。

步骤5：6-溴-5-氟-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

向来自步骤4的标题化合物(300mg,1.13mmol)和mei(240mg,1.69mmol)在ch3cn(3ml)中的混合物添加k2co3(311mg,2.25mmol)。将混合物在20℃搅拌持续12小时。然后，将混合物倾倒在水(10ml)上并且用ea(10ml×2)萃取。将有机层干燥并且浓缩以给出作为固体的标题化合物(300mg,96％)，所述标题化合物直接使用，而没有另外的纯化。lcms：279.9[m+h]⁺。

步骤6：6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

将来自步骤5的标题化合物(300mg,1.07mmol)和ch3ona(168mg,3.12mmol)在meoh(6ml)中的混合物在60℃搅拌持续8小时。将混合物浓缩，并且残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝2:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(140mg,46％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.97(s,1h),6.82(s,1h),4.27(s,2h),3.97(s,3h),2.94(s,3h)。lcms：291.9[m+h]⁺。

步骤7：5-(5-甲氧基-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

将步骤6的标题化合物(40mg,0.137mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(41mg,0.164mmol)、pd(dppf)cl2(10mg,0.014mmol)和k3po4(73mg,0.343mmol)在二氧六环/h2o(4/0.4ml)中的混合物在80℃在n2下搅拌持续12小时。将混合物浓缩，并且残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝2:1)来纯化，以给出黄色固体，所述黄色固体通过制备型hplc进一步纯化，以提供标题化合物(20.2mg,44％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.64(s,1h),7.40-7.38(m,2h),6.87(s,1h),4.34(s,2h),3.92(s,3h),3.61(s,3h),2.96(s,3h),2.21(s,3h)。lcms：335.1[m+h]⁺。

实施例4：4-(5-甲氧基-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例3的方式，通过用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代在步骤7中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.52-8.50(m,1h),7.71(s,1h),7.56-7.51(m,2h),7.07(d,j＝6.8hz,1h),7.05(s,1h),6.94(s,1h),4.41(s,2h),3.80(s,3h),3.66(s,3h),2.99(s,3h)。lcms：371.1[m+h]⁺。

实施例5：5-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

在0℃在n2下，向环丙基甲醇(159mg,2.21mmol)在thf(4ml)中的溶液添加nah(66mg,1.66mmol,60％在矿物油中)。将混合物在0℃搅拌持续30min，并且然后添加来自实施例3，步骤5的标题化合物(300mg,1.07mmol)在thf(2ml)中的溶液。将反应在60℃搅拌持续5小时。混合物用h2o(5ml)猝灭并且用etoac(5ml×2)萃取。将合并的有机层干燥，过滤并且浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝4:1)来纯化，以给出标题化合物(160mg,45％)。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.97(s,1h),7.77(s,1h),4.24(s,2h),3.95(d,j＝6.4hz,2h),2.93(s,3h),1.37-1.32(m,1h),0.72-0.68(m,2h),0.45-0.08(m,2h)。lcms：332.0[m+h]⁺。

步骤2：5-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例1，步骤2的方式，通过用6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物以及用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.88(s,1h),7.76(s,1h),7.65(s,1h),7.24(s,1h),4.34(s,2h),3.98(d,j＝6.8hz,1h),3.50(s,3h),2.80(s,3h),2.05(s,3h),1.24(m,1h),0.57(m,2h),0.36(m,2h)。lcms：375.1[m+h]⁺。

实施例6：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例1，步骤2的方式，通过用6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。1hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.74(s,1h),7.64(m,1h),7.52(m,2h),7.34(s,1h),7.12(d,j＝8.2hz,1h),4.42(s,2h),3.95(m,1h),3.89(m,1h),3.56(s,3h),2.82(s,3h),0.94(m,1h),0.35(m,1h),0.26(m,1h),0.06(m,2h)。lcms：411.1[m+h]⁺。

实施例7：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

步骤1：6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

标题化合物以类似于实施例5，步骤1的方式，通过用乙基碘替代在

实施例3，步骤5前体的合成中的甲基碘来制备。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.96(s,1h),6.78(s,1h),4.27(s,2h),3.96(s,1h),3.94(s,1h),3.54(q,j＝7.2hz,2h),1.39-1.31(m,4h),0.71-0.69(m,2h),0.44-0.07(m,2h)。

步骤2：4-[5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例4的方式，通过用6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.51(d,j＝7.6hz,1h),7.72(s,1h),7.57-7.49(m,2h),7.12(d,j＝7.6hz,1h),7.06(s,1h),6.90(s,1h),4.40(s,2h),3.87-3.81(m,2h),3.67(s,3h),3.40(q,j＝7.2hz,2h),1.42(t,j＝7.2hz,3h),0.98-0.95(m,1h),0.44-0.35(m,2h),0.90-0.70(m,2h)。lcms：425.2[m+h]⁺。

实施例8：5-[5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例3的方式，通过用6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2-乙基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代在步骤7中的6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。1hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.66(s,1h),7.50(s,2h),6.82(s,1h),4.33(s,2h),3.91(d,j＝6.8hz,2h),3.62(s,3h),3.37(q,j＝7.2hz,2h),2.22(s,3h),1.39(t,j＝7.2hz,3h),1.28-1.25(m,1h),0.70-0.65(m,2h),0.37-0.34(m,2h)。lcms：389.1[m+h]⁺。

实施例9：1,3-二甲基-5-[2-甲基-1,1-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-酮

步骤1：6-溴-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

向6-溴-5-氟-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物(290mg,1.04mmol)和2,2,2-三氟乙醇(320mg,3.2mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加k2co3(717mg,5.2mmol)。将混合物在60℃搅拌持续4小时。将混合物冷却，倾倒在水(10ml)上并且用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出标题化合物，所述标题化合物在下一步中使用，而没有另外的纯化。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.03(s,1h),6.87(s,1h),4.51-4.45(m,2h),4.28(s,2h),2.95(s,3h),2.89(s,3h)。lcms：361.8(m+1)⁺。

步骤2：1,3-二甲基-5-[2-甲基-1,1-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例3的方式，通过用6-溴-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代在步骤7中的6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.44(s,1h),7.46(d,j＝2.4hz,1h),7.42(d,j＝2.4hz,1h),6.87(s,1h),4.34(q,j＝8.0hz,2h),4.35(s,2h),3.62(s,3h),2.97(s,3h),2.21(s,3h)。lcms：403.1[m+h]⁺。

实施例10：2-甲基-4-[2-甲基-1,1-二氧代-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例4的方式，通过用6-溴-2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.53-8.51(m,1h),7.80(s,1h),7.58-7.52(m,2h),7.11-7.07(m,2h),6.97(s,1h),4.41(s,2h),4.34(q,j＝8.0hz,2h),3.66(s,3h),3.00(s,3h)。lcms：439.1[m+h]⁺。

实施例11：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物

标题化合物以类似于实施例9，步骤1的方式，通过用2,4-二氟苯酚替代2,2,2-三氟乙醇来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.07(s,1h),7.20-7.14(m,1h),7.06-6.94(m,2h),6.61(s,1h),4.17(s,2h),2.92(s,3h)。lcms：391.8(m+1)⁺。

步骤2：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例3的方式，通过用6-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物替代在步骤7中的6-溴-5-甲氧基-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.76(s,1h),7.50(s,2h),7.11-6.95(m,3h),6.95(s,1h),4.24(s,2h),3.63(s,3h),2.94(s,3h),2.21(s,3h)。lcms：433.1[m+h]⁺。

实施例12：5-[5-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲基-1,1-二氧代-3h-1,2-苯并噻唑-6-基]-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例11的方式，通过用1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤2中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.77(s,1h),7.64(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.8hz,1h),7.59(d,j＝2.4hz,1h),7.12-7.10(m,1h),7.08-7.05(m,1h),7.03-6.96(m,1h),6.66-6.64(m,2h),4.24(s,2h),3.63(s,3h),2.94(s,3h)。lcms：419.0[m+h]⁺。

实施例13：4-[5-(环丙基甲氧基)-1-甲基磺酰基-2,3-二氢吲哚-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

步骤1：1-(5-硝基-2,3-二氢吲哚-1-基)乙酮

在5℃-10℃在1小时期间，向1-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙酮(20g,124.07mmol)在tfa(400ml)中的溶液逐滴地添加kno3(12.54g,124.07mmol,1.00当量)在tfa(50ml)中的溶液。将混合物在相同的温度搅拌持续3小时。将反应混合物倾倒在冰水(500ml)上并且过滤。残余物用etoh(100ml)洗涤，以提供作为黄色固体的标题化合物(18g,70％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.31(d,j＝8.8hz,1h),8.14(m,1h),8.05(s,1h),4.20(t,2h),3.30(t,2h),2.29(s,3h)。

步骤2：1-(5-氨基-2,3-二氢吲哚-1-基)乙酮

向来自步骤1的标题化合物(18g,87.29mmol)在iproh(300ml)中的溶液添加pd/c(1.50g,87.29mmol)。悬浮液通过进行三个循环的真空、随后是氮气填充来脱气。将混合物在25℃搅拌持续12小时。催化剂通过过滤除去，并且将滤液在减压下浓缩，以提供作为黄色固体的标题化合物(15g,97％收率)，所述标题化合物在下一步中直接使用，而没有另外的纯化。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.01(d,j＝8.4hz,1h),6.52-6.56(m,2h),4.01(t,j＝8.0hz,2h),3.12(t,j＝8.4hz,2h),3.0-3.5(宽信号,2h),2.20(s,3h)。

步骤3：1-(5-羟基-2,3-二氢吲哚-1-基)乙酮

在5℃-10℃，向来自步骤2的标题化合物(13.5g,76.70mmol)在h2so4(100ml)中的溶液缓慢地添加nano2(6.35g,92.02mmol)在水(30ml)中的溶液。在添加完成之后，将反应内容物在相同的温度搅拌持续1小时。然后，将混合物倾倒在被升温至100℃的cu2o(38.39g,268.46mmol)在30％h2so4(100ml)中的溶液上。将其在该温度搅拌持续1小时。将混合物冷却至25℃，并且用etoac(200ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，过滤，经na2so4干燥，并且在减压下浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化，以提供5.3g的作为棕色固体的粗产物。用丙酮(100ml)磨碎提供纯的标题化合物(3.00g,22％收率)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.11(s,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),6.63(s,1h),6.50-6.52(m,1h),4.02(t,j＝8.8hz,2h),3.05(t,j＝8.8hz,2h),2.09(s,3h)。lcms：178.0[m+h]⁺。

步骤4：1-(6-溴-5-羟基-2,3-二氢吲哚-1-基)乙酮

在10℃-20℃，向来自步骤3的标题化合物(3.0g,16.95mmol)在acoh(25ml)中的溶液缓慢地添加nbs(3.01g,16.95mmol)在acoh(25ml)中的溶液。将混合物在该温度搅拌持续1小时。然后，将混合物倾倒在水(50ml)上并且用ch2cl2(200ml×5)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:ea＝10:1～1:1)来纯化，以提供作为固体的标题化合物(1.10g,25％收率)。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)δ9.90(s,1h),8.14(s,1h),6.83(s,1h),4.05(t,j＝8.4hz,2h),3.04(t,j＝8.4hz,2h),2.11(s,3h)。lcms：256.0,258.0[m+h]⁺。

步骤5：1-[6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢吲哚-1-基]乙酮

向来自步骤4的标题化合物(1.0g,4.0mmol)在ch3cn(20ml)中的溶液添加k2co3(830mg,6.0mmol)。将混合物搅拌持续30min。添加溴甲基环丙烷(630mg,4.8mmol)并且将反应在70℃搅拌持续6.5小时。将混合物倾倒在水(50ml)上并且用etoac(50ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。粗产物通过柱色谱法(pe:ea＝10:1～3:1)来纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(900mg,75％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.41(s,1h),6.76(s,1h),4.06(t,j＝8.4hz,2h),3.84(d,j＝6.8hz,2h),3.13(t,j＝8.4hz,2h),2.20(s,3h),1.26-1.31(m,1h),0.61-0.66(m,2h),0.4(s,2h)。lcms：310.0；312.0[m+h]⁺。

步骤6：6-溴-5-(环丙基甲氧基)-2,3-二氢-1h-吲哚

将来自步骤5的标题化合物(700mg,2.26mmol)在5nhcl(70ml)和meoh(100ml)中的溶液在70℃搅拌。起始物料在4小时之后被消耗。将反应混合物的ph通过添加nahco3调节至8-9。然后，反应混合物用etoac(100ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:ea＝10:1～1:1)来纯化，以提供标题化合物(320mg,53％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.24(s,1h),6.83(s,1h),3.83(d,j＝6.8hz,2h),3.72(m,2h),3.10(t,j＝7.2hz,2h),1.27(m,1h),0.64(d,j＝6.8hz,2h),0.39(d,j＝4.0hz,2h)。lcms：268.0；270.0[m+h]⁺。

步骤7：6-溴-5-(环丙基甲氧基)-1-甲基磺酰基-2,3-二氢吲哚

向来自步骤6的标题化合物(120mg,447.5μmol)在吡啶(5ml)中的溶液添加甲烷磺酰氯(590mg,5.15mmol)。将反应混合物在rt搅拌持续2小时。然后，将反应混合物倾倒在1nhcl(50ml)上并且用ch2cl2(50ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过柱色谱法来纯化，以提供作为固体的标题化合物(120mg，77％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.61(s,1h),6.80(s,1h),4.00(t,j＝8.4hz,2h),3.83(d,j＝6.8hz,2h),3.09(t,j＝8.4hz,2h),2.86(s,3h),1.29-1.32(m,1h),0.64-0.66(m,2h),0.38-0.39(m,2h)。

步骤8：4-[5-(环丙基甲氧基)-1-甲基磺酰基-2,3-二氢吲哚-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

将来自步骤7的标题化合物(50mg,144μmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(33mg,159μmol)、pd(dppf)cl2(5mg,7μmol)、k3po4(92mg,433μmol)在二氧六环(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物通过进行三个循环的真空和n2填充来脱气。将混合物在70℃搅拌持续3小时。然后，将混合物冷却至rt，通过硅藻土(celite)过滤并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(pe:ea＝3:1～1:1)，随后是制备型hplc来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(13mg,21％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.52(d,j＝7.2hz,1h),7.49-7.59(m,2h),7.35(s,1h),7.24-7.68(m,1h),7.06(s,1h),6.92(s,1h),4.01-4.10(m,2h),3.71-3.78(m,2h),3.68(s,3h),3.13-3.25(m,2h)2.90(s,3h),0.91-0.97(m,1h),0.37(宽信号,2h),0.04(宽信号,2h)。lcms：425.0[m+h]⁺。

实施例14：4-[5-(环丙基甲氧基)-1-乙基磺酰基-2,3-二氢吲哚-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例13的方式，通过用乙烷磺酰氯替代在步骤7中的甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.50(d,j＝8hz,1h),7.57(t,j＝8hz,1h),7.50(t,j＝8hz,1h),7.30(s,1h),7.25(m,1h),7.06(s,1h),6.89(s,1h),4.07-4.12(m,2h),3.70-3.74(m,2h),3.68(s,3h),3.21(t,j＝8hz,2h),3.06-3.12(q,j＝8hz,2h),1.39(t,j＝8hz,3h),0.92(m,1h),0.35(m,2h),0.02(m,2h)。lcms：439.1(m+1)⁺。

实施例15：5-[5-(环丙基甲氧基)-1-甲基磺酰基-2,3-二氢吲哚-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例13的方式，通过用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤8中的2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.56(s,1h),7.50(d,j＝2hz,1h),7.31(s,1h),6.83(s,1h),4.00(t,j＝8hz,2h),3.78(d,j＝6hz,2h),3.64(s,3h),3.15(t,j＝8hz,2h),2.86(s,3h),2.22(s,3h),1.16-1.24(m,1h),0.60-0.62(m,2h),0.25-0.30(m,2h)。lcms：389.0(m+1)⁺。

实施例16：5-[5-(环丙基甲氧基)-1-乙基磺酰基-2,3-二氢吲哚-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例14的方式，通过用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.54(s,1h),7.49(s,1h),7.28(s,1h),6.82(s,1h),4.07(t,j＝8hz,2h),3.77(d,j＝8hz,2h),3.63(s,3h),3.15(t,j＝8hz,2h),3.04-3.10(q,j＝8hz,2h),2.21(s,3h),1.39(t,j＝8hz,3h),1.14-1.20(m,1h),0.58-0.63(m,2h),0.28-0.31(m,2h)。lcms：403.0[m+h]⁺。

实施例17：n-[1-苄基-6-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：(e)-2-(4-溴-2,6-二硝基苯基)-n,n-二甲基乙烯胺

将5-溴-2-甲基-1,3-二硝基苯(5g,19.15mmol)和布雷德奈克试剂(bredereck’sreagent)(10.01g,57.45mmol)的混合物在110℃加热持续2小时。将混合物冷却至rt并且浓缩，以给出粗的标题化合物(2g)，所述标题化合物在下一步中直接使用。¹hnmr(cdcl3,300mhz)δ8.34(s,2h),6.50-6.47(d,1h,j＝10.2hz),5.32～5.29(d,1h,j＝10.2hz),2.88(s,6h)。lcms：316.0；318.0[m+h]⁺。

步骤2：6-溴-1h-吲哚-4-胺

来自步骤1的标题化合物(3g,9.49mmol)用在hcl溶液(61.20g,167.86mmol)中的ticl3(7.32g,47.45mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌持续16小时。然后，将反应混合物倾倒在2n含水naoh(150ml)上，并且用etoac(150ml)萃取。将有机相干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法(pe至pe:ea＝5:1)来纯化，以给出作为灰色固体的标题化合物(2g,36％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.10(宽信号,1h),7.09～7.08(m,1h),7.02(d,j＝1.4hz,1h),6.54(d,j＝1.4hz,1h),6.44～6.43(m,1h),3.98(宽信号,2h)。

步骤3：1-苄基-6-溴吲哚-4-胺

在0℃，向来自步骤2的标题化合物(50mg,237μmol)在dmf(1ml)中的溶液添加nah(6mg,250μmol)。将反应混合物在0℃搅拌持续30min。然后，添加苄基溴(41mg,237μmol)。将混合物在25℃搅拌持续1小时。添加水(2ml)并且混合物用etoac(5ml)萃取。将有机层干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过制备型tlc来纯化，以给出作为灰色固体的标题化合物(30mg,42％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.33～7.27(m,3h),7.01～7.08(d,j＝6.8hz,2h),6.99～6.98(m,1h),6.91(s,1h),6.53(s,1h),6.43～6.42(m,1h),5.22(s,2h)。lcms：301.0；303.0[m+h]⁺。

步骤4：n-(1-苄基-6-溴吲哚-4-基)甲烷磺酰胺

在25℃，向来自步骤3的标题化合物(30mg,99.6μmol)在吡啶(1ml)中的溶液一次性地添加mscl(11.41mg,99.6μmol)。然后，将反应混合物在25℃搅拌持续2小时。将混合物在减压下浓缩，并且残余物通过制备型tlc来纯化，以给出作为固体的标题化合物(30mg,79％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.37～7.32(m,5h),7.14～7.11(m,2h),6.63(s,1h),6.52(s,1h),5.28(s,2h),3.07(s,3h)。lcms：378.8；381.8[m+h]⁺。

步骤5：n-[1-苄基-6-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

向来自步骤4的标题化合物(50mg,131μmol)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(38mg,131μmol)在二氧六环(20ml)和h2o(2ml)中的溶液一次性地添加pd(dppf)cl2(10mg,13.2μmol)和na2co3(28mg,263μmol)。使混合物经历两个真空/氮气填充循环，并且然后在90℃加热持续3小时。然后，将混合物冷却至rt并且用etoac(30ml)萃取，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1～1:1)，随后是制备型hplc来纯化，以提供作为固体的标题化合物(22.5mg,37％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.52～8.53(d,j＝1.6hz,1h),7.57～7.48(m,3h),7.37～7.32(m,3h),7.21(s,1h),7.16～7.14(m,2h),7.09(s,1h),6.72(s,1h),6.62(s,1h),5.37(s,2h),3.67(s,3h),3.10(s,3h)。lcms：458.1(m+1)⁺。

实施例18：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例17的方式，通过用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤5中的2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.51(s,1h),7.39(s,1h),7.38～7.31(m,4h),7.19～7.12(m,4h),6.55(s,1h),6.54(s,1h),5.38(s,2h),3.64(s,3h),3.05(s,3h),2.23(s,3h)。lcms：422.0(m+1)⁺。

实施例19：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2,3-二氢吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：n-(1-苄基-6-溴-2,3-二氢吲哚-4-基)甲烷磺酰胺

在0℃，向来自步骤4的标题化合物(200mg,0.53mmol)在acoh(5ml)中的溶液一次性地添加nabh3cn(166mg,2.64mmol)。然后，将混合物加温至25℃并且搅拌持续10小时。混合物用水(30ml)稀释并且用etoac(50ml×2)萃取。将合并的有机层通过饱和的nahco3(100ml)和盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝5:1～2:1)来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(120mg,59％收率)。lcms：381.0；383.0[m+h]⁺。

步骤2：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2,3-二氢吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例18的方式，通过用n-(1-苄基-6-溴-2,3-二氢吲哚-4-基)甲烷磺酰胺替代n-(1-苄基-6-溴吲哚-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.42～7.26(m,7h),6.78(s,1h),6.34(s,1h),4.33(s,2h),3.60(s,3h),3.45～3.43(m,2h),3.07(s,3h),3.01～2.97(m,2h),2.22(s,3h)。lcms：424.1(m+1)⁺。

实施例20：n-[1-苄基-6-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-2,3-二氢吲哚-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例17的方式，通过用n-(1-苄基-6-溴-2,3-二氢吲哚-4-基)甲烷磺酰胺替代在步骤5中的n-(1-苄基-6-溴吲哚-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.51(s,1h),7.58～7.50(m,4h),7.33～7.27(m,5h),7.05(s,1h),6.75(s,1h),6.39(s,1h),4.30(s,2h),3.64(s,3h),3.51(s,2h),3.09～3.05(m,5h)。lcms：460.1(m+1)⁺。

实施例21：5-(2-乙基-5-甲基磺酰基-1-苯并呋喃-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：2,6-二碘-4-甲基磺酰基苯酚

在rt，向4-甲基磺酰基苯酚(2.0g,11.61mmol)在acoh(30ml)/h2o(30ml)混合物中的溶液添加ki(4.82g,29mmol)、nacl(1.7g,29mmol)和naio4(6.21g,29mmol)。将反应在50℃搅拌持续0.5小时。然后，反应用etoac(300ml)稀释，并且用h2o(100ml)、na2so3(200ml)和盐水(70ml)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。粗产物用pe/ea＝5/1磨碎，以给出作为白色固体的标题化合物(4.5g，91％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.24(s,2h),6.32(s,1h),3.07(s,3h)。

步骤2：2-乙基-7-碘-5-甲基磺酰基-1-苯并呋喃

在25℃，向来自步骤1的标题化合物(1.00g,2.36mmol)在吡啶(10ml)中的溶液添加丁-1-炔(128mg,2.36mmol)和cu2o(135mg,0.94mmol)。将混合物在130℃在氮气气氛下搅拌持续3小时。将反应冷却至rt，用1nhcl(200ml)稀释并且用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩以给出残余物，该残余物通过柱色谱法(pe:ea＝10:1至5:1)来纯化，以提供作为固体的标题化合物(400mg,48％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.14(d,j＝1.6hz,1h),8.06(d,j＝1.6hz,1h),6.62(s,1h),3.09(s,3h),2.90(q,j＝7.6hz,2h),1.38(t,j＝7.6hz,3h)。lcms：350.9[m+h]⁺。

步骤3：5-(2-乙基-5-甲基磺酰基-1-苯并呋喃-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

向1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(71mg,285.5μmol)和来自步骤2的标题化合物(100mg,285μmol)在二氧六环(20ml)和h2o(2ml)中的溶液添加pd(dppf)cl2(21mg,28μmol)和na2co3(61mg,572μmol)。使混合物经历三个循环的真空/氮气填充，并且然后在90℃加热持续4小时。然后，将混合物冷却至rt并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法，随后是制备型hplc来纯化，以提供作为固体的标题化合物(10mg,10％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.03(s,1h),7.91(s,1h),7.82(s,1h),7.76(s,1h),6.57(s,1h),3.69(s,3h),3.12(s,3h),2.90(q,j＝6.8hz,2h),2.28(s,3h),1.40(t,j＝6.8hz,3h)。lcms：345.9[m+h]⁺。

实施例22：n-[2-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲基嘌呤-6-基]甲烷磺酰胺

步骤1：2,6-二氯-9-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲基嘌呤

将2,6-二氯-8-甲基-9h-嘌呤(100mg,0.49mmol)、k2co3(204mg,1.5mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(186mg,0.98mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt搅拌过夜。反应混合物用冰水(15ml)稀释并且用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝5:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(90mg,59％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.21-7.16(m,2h),7.07-7.01(m,2h),5.37(s,2h),2.59(s,3h)。

步骤2：n-[2-氯-9-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲基嘌呤-6-基]甲烷磺酰胺

将来自步骤1的标题化合物(300mg,0.97mmol)、meso2nh2(93mg,0.97mmol)和cs2co3(379mg,1.16mmol)在二氧六环(15ml)中的混合物在115℃搅拌持续8小时。将反应混合物冷却至rt，用水(50ml)稀释并且用dcm(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物用乙醚(10ml×2)洗涤，以提供作为固体的标题化合物(200mg,56％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.23-7.16(m,4h),5.27(s,2h),3.03(s,3h),2.35(s,3h)。

步骤3：n-[2-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-9-[(4-氟苯基)甲基]-8-甲基嘌呤-6-基]甲烷磺酰胺

将来自步骤2的标题化合物(100mg,0.27mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(88mg,0.35mmol)、k2co3(75mg,0.54mmol)和pd-118(17mg,0.027mmol)在dma(10ml)中的混合物在n2下加热至145℃持续3小时。将反应冷却至rt并且过滤。滤液用水稀释，通过添加2mhcl溶液调节至ph3-4，并且用dcm(20ml×3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物用制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)纯化，以给出作为固体的标题化合物(36mg,29％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ8.51(d,j＝2.1hz,1h),8.20(d,j＝2.1hz,1h),7.34-7.31(m,2h),7.22-7.19(m,2h),5.51(s,2h),3.58(s,3h),3.55(s,3h),2.48(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：457[m+h]。

实施例23：5-(2-环丙基-5-甲基磺酰基-1-苯并呋喃-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例21的方式，通过用乙炔基环丙烷替代在步骤2中的丁-1-炔来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.98(d,1h,j＝1.6hz),7.87～7.86(d,1h,j＝1.6hz),7.79(d,j＝2hz,1h),7.73(s,1h),6.51(s,1h),3.69(s,3h),3.11(s,3h),2.28(s,3h),2.13～2.11(m,1h),1.15～1.11(m,2h),1.01～0.99(m,2h)。lcms：358.0(m+h⁺)。

实施例24：4-(2-环丙基-5-甲基磺酰基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例23的方式，通过用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代在suzuki偶联步骤中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(meod,400mhz)δ8.47～8.45(dd,j＝2.8hz,j＝8.4hz,1h),8.19～8.18(d,1h,j＝2.0hz),7.83～7.82(d,j＝2hz,1h),7.68～7.65(d,j＝6.4hz,1h),7.62～7.60(m,2h),7.23～7.21(d,1h,j＝8.4hz),6.73(s,1h),3.71(s,3h),3.20(s,3h),2.07～2.03(m,1h),0.98～0.95(m,2h),0.79～0.77(m,2h)。lcms：394.0(m+h⁺)。

实施例25：1,3-二甲基-5-(5-甲基磺酰基-2-苯基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例21的方式，通过用乙炔基苯替代在步骤2中的丁-1-炔来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.14(s,1h),7.99(s,1h),7.88–7.84(m,4h),7.55–7.46(m,3h),7.18(s,1h),3.74(s,3h),3.15(s,3h),2.31(s,3h)。lcms：394.0(m+h⁺)。

实施例26：2-甲基-4-(5-甲基磺酰基-2-苯基-1-苯并呋喃-7-基)异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例25的方式，通过用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代在suzuki偶联步骤中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.60(d,1h,j＝2.4hz),8.28(s,1h),7.90(d,1h,j＝1.6hz),7.68(m,2h),7.60–7.58(m,2h),7.43–7.36(m,5h),7.21(s,1h),3.73(s,3h),3.18(s,3h)。lcms：430.0(m+h⁺)。

实施例27：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并三唑-4-基]乙烷磺酰胺

步骤1：6-溴-4-硝基-1h-苯并三唑

将nano2(937mg,13.6mmol)添加至5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(3.0g,12.9mmol)在acoh(45ml)中的溶液。将混合物在rt搅拌持续20min，并且在65℃搅拌持续2.5小时。然后，将混合物冷却至rt，并且用水(80ml)处理。混合物用ch2cl2(100ml×2)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物用pe/ea(15:1,25ml)混合物磨碎持续10min。然后，将其过滤并且在真空下干燥，以给出作为灰色固体的标题化合物(1.0g,32％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.92(s,1h),8.52(s,1h),6.13(s,1h)。lcms：243；245(m+h)⁺。

步骤2：1-苄基-6-溴-4-硝基苯并三唑

将来自步骤1的标题化合物(500mg,2.07mmol)、苄基溴(530mg,3.10mmol)和k2co3(570g,4.13mmol)在dmf(8ml)中的混合物在rt搅拌过夜。反应用水(40ml)稀释并且用dcm(30ml×2)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(110mg,16％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.6hz,1h),7.84(d,j＝1.6hz,1h),7.39-7.37(m,3h),7.29-7.27(m,2h),5.93(s,2h)。lcms：333；335(m+h)⁺。

步骤3：n-(1-苄基-6-溴苯并三唑-4-基)乙烷磺酰胺

将来自步骤2的标题化合物(110mg,0.33mmol)悬浮在meoh(9ml)中，并且添加饱和的nh4cl水溶液(3ml)和fe(92mg,1.64mmol)。将产生的混合物在90℃加热持续1.5小时。然后，将混合物过滤，用水(30ml)处理并且用dcm(40ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解在dcm(10ml)中。添加et3n(67mg,0.663mmol)和乙烷磺酰氯(64mg,0.496mmol)。将混合物在rt搅拌持续2小时。反应用水(30ml)稀释并且用dcm(35ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物用制备型tlc(dcm作为洗脱溶剂)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(41mg,31％对于两步)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.84(s,1h),7.55(d,j＝1.8hz,1h),7.41-7.34(m,3h),7.29-7.28(m,2h),7.23(d,j＝1.8hz,1h),5.76(s,2h),3.27(q,j＝7.2hz,2h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：395；397(m+h)⁺。

步骤4：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并三唑-4-基]乙烷磺酰胺

将来自步骤3的标题化合物(41mg,0.104mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(31mg,0.125mmol)、k2co3(43mg,0.312mmol)和pd(dppf)cl2(7.6mg,0.010mmol)在二氧六环/h2o(6ml/2ml)中的混合物加热至90℃持续2小时。然后，将混合物冷却至rt并且过滤。滤液用水(15ml)稀释并且用dcm(25ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物用制备型tlc(pe/etoac1:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(26mg,57％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.49(s,1h),7.40-7.35(m,5h),7.31-7.28(m,2h),7.00(s,1h),5.84(s,2h),3.62(s,3h),3.25(q,j＝7.2hz,2h),2.22(s,3h),1.43(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：438(m+h)⁺。

实施例28：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]苯并三唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例27的方式，通过用1-(溴甲基)-4-氟苯替代在步骤2中的苄基溴来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ10.4(s,1h),8.02-8.01(m,1h),7.87(d,j＝1.2hz,1h),7.75-7.74(m,1h),7.48-7.43(m,2h),7.39(d,j＝1.2hz,1h),7.23-7.17(m,2h),5.95(s,2h),3.55(s,3h),3.44-3.37(m,2h),2.11(s,3h),1.31(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：456(m+h)⁺。

实施例29：4-[6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基磺酰基吲唑-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

步骤1：5-溴-2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯

将在acoh(30ml)中的br2(9.84g,61.5mmol)在rt添加至2-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(9.50g,55.9mmol)在acoh(250ml)中的混合物，并且然后在rt搅拌过夜。浓缩，将残余物溶解在etoac(150ml)中，用h2o(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩并且用在硅胶上的柱色谱法(pe/etoac＝50:1至20:1至10:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(11.5g,82％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.11(d,j＝7.2hz,1h),6.80(d,j＝11.7hz,1h),6.13(s,1h),3.90(s,3h)。lcms：249,251(m+h⁺)。

步骤2：5-溴-4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯甲酸甲酯

将步骤1的标题化合物(10.0g,40.1mmol)、溴甲基环丙烷(10.8g,80.0mmol)和k2co3(16.6g,120mmol)在dmf(150ml)中的混合物在50℃加温过夜。冷却至rt，过滤，并且使滤液经历用dcm(200ml×2)的水性萃取后处理(aqueousextractiveworkup)，将有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(11.0g,90％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.13(d,j＝7.8hz,1h),6.60(d,j＝12.3hz,1h),3.91(d,j＝6.9hz,2h),3.89(s,3h),1.34-1.29(m,1h),0.71-0.65(m,2h),0.41-0.37(m,2h)。lcms：303,305(m+h⁺)。

步骤3：5-溴-6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-2h-吲唑-3-酮

将步骤2的标题化合物(10.5g,34.5mmol)和甲基肼(12.0g,104mmol,40％在h2o中)在n-buoh(100ml)中的混合物加热至160℃持续10小时。在冷却至rt之后，添加己烷(130ml)。收集产生的沉淀物，将其溶解在etoac(100ml)中，并且用h2o(150ml×2)洗涤。将有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(5.5g,53％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.75(s,1h),7.00(s,1h),3.94(d,j＝7.2hz,2h),3.66(s,3h),1.30-1.21(m,1h),0.62-0.56(m,2h),0.39-0.34(m,2h)。lcms：297,299(m+h⁺)。

步骤4：5-溴-6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基硫烷基吲唑

将步骤3的标题化合物(500mg,1.68mmol)和劳维森试剂(lawesson'sreagent)(675mg,1.68mmol)在甲苯(10ml)中的混合物加热至130℃持续1.5小时。在冷却至rt并且浓缩之后，将残余物溶解在acn(25ml)中，并且添加cs2co3(3.30g,10.1mmol)和碘甲烷(1.43g,10.0mmol)。将混合物在30℃搅拌持续18小时，过滤并且滤液通过制备型tlc(pe/etoac＝5:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(170mg,31％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.85(s,1h),6.64(s,1h),3.95-3.93(m,5h),2.57(s,3h),1.39-1.35(m,1h),0.72-0.66(m,2h),0.47-0.42(m,2h)。

步骤5：5-溴-6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基磺酰基吲唑

将步骤4的标题化合物(120mg,0.367mmol)和过硫酸氢钾制剂(oxone)(380mg,0.618mmol)在dmf(5ml)中的混合物在50℃加热持续7小时。在冷却至rt并且用饱和的含水nahso3(25ml)猝灭之后，混合物用饱和的含水nahco3(20ml)中和并且用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(120mg,91％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.31(s,1h),6.72(s,1h),4.09(s,3h),3.97(d,j＝6.6hz,2h),3.24(s,3h),1.42-1.35(m,1h),0.75-0.68(m,2h),0.50-0.44(m,2h)。lcms：359,361(m+h⁺)。

步骤6：4-[6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基磺酰基吲唑-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

将步骤5的标题化合物(120mg,0.334mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(115mg,0.404mmol)、k2co3(138mg,1.0mmol)和pd(dppf)cl2(25mg,0.034mmol)在二氧六环(10ml)和h2o(3ml)中的混合物加热至85℃持续1小时，并且然后冷却至rt。在dcm(30ml)水性萃取后处理之后，将有机层经na2so4干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝1:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(21mg,14％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.29(d,j＝8.0hz,1h),7.81(s,1h),7.63-7.59(m,1h),7.53-7.49(m,2h),7.44(s,1h),7.10(d,j＝8.0hz,1h),4.19(s,3h),4.04-3.99(m,1h),3.90-3.86(m,1h),3.58(s,3h),3.33(s,3h),0.98-0.94(m,1h),0.35-0.33(m,1h),0.27-0.24(m,1h),0.07-0.03(m,2h)。lcms：438(m+h⁺)。

实施例30：4-[6-(环丙基甲氧基)-3-乙基磺酰基-1-甲基吲唑-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

步骤1：5-溴-6-(环丙基甲氧基)-3-乙基硫烷基-1-甲基吲唑

将实施例29，步骤3的标题化合物(500mg,1.68mmol)和劳维森试剂(675mg,1.68mmol)在甲苯(10ml)中的混合物在130℃加热持续1.5小时。在冷却至rt并且浓缩之后，将残余物溶解在acn(25ml)中。添加cs2co3(3.30g,10.1mmol)和碘乙烷(1.58g,10.1mmol)。将混合物在30℃搅拌持续18小时并且过滤。滤液浓缩并且通过制备型tlc(pe/etoac5:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(155mg,27％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.88(s,1h),6.66(s,1h),3.97-3.94(m,5h),3.00(q,j＝14.7,7.2hz,2h),1.39-1.25(m,4h),0.72-0.66(m,2h),0.48-0.42(m,2h)。lcms：341,343(m+h⁺)。

步骤2：5-溴-6-(环丙基甲氧基)-3-乙基磺酰基-1-甲基吲唑

将步骤1的标题化合物(100mg,0.294mmol)和过硫酸氢钾制剂(361mg,0.588mmol)在dmf(5ml)中的混合物在50℃加热持续7小时。在冷却至rt并且用饱和的含水nahso3(25ml)猝灭之后，混合物用饱和的含水nahco3(20ml)中和并且用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机物经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(100mg,92％)。lcms：373,375(m+h⁺)。

步骤3：4-[6-(环丙基甲氧基)-3-乙基磺酰基-1-甲基吲唑-5-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

将步骤2的标题化合物(100mg,0.269mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(92mg,0.323mmol)、k2co3(111mg,0.804mmol)和pd(dppf)cl2(20mg,0.027mmol)在二氧六环(10ml)和h2o(3ml)中的混合物在85℃加热持续1.5小时，并且然后冷却至rt。在dcm(30ml)萃取后处理之后，将有机层经na2so4干燥，过滤，并且浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac＝1:1)的纯化给出作为白色固体的标题化合物(35mg,29％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.25(d,j＝7.6hz,1h),7.75(s,1h),7.58-7.54(m,1h),7.48-7.45(m,2h),7.40(s,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),4.15(s,3h),3.99-3.95(m,1h),3.86-3.81(m,1h),3.53(s,3h),3.35(q,j＝7.2hz,2h),1.13(t,j＝7.2hz,3h),0.95-0.89(m,1h),0.31-0.28(m,1h),0.22-0.20(m,1h),0.03-0.00(m,2h)。lcms：452(m+h⁺)。

实施例31：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺

将4-溴-2,6-二硝基苯胺(5.5g,21.2mmol)和(nh4)2s(10.5ml,21.2mmol)在乙醇(150ml)中的混合物在90℃加热持续1小时。tlc示出起始物料的不完全消耗。添加另外的(nh4)2s(10.5ml,21.2mmol)，并且将反应在90℃再搅拌持续1小时。将混合物浓缩，并且在硅胶上(pe/dcm＝1:1)纯化，以给出作为红色固体的标题化合物(2.5g,51％)。lcms：230,232(m-h^-)。

步骤2：6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑

向步骤1的标题化合物(500mg,2.2mmol)在4mhcl(5ml,17mmol)中的悬浮液添加甲酸(230mg,4.4mmol)。将混合物在120℃加热持续1.5小时，并且然后冷却至rt。添加水并且用浓nh4oh的中和给出沉淀物，收集该沉淀物，用水洗涤，并且干燥以给出作为黄色固体的标题化合物(510mg,97％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.0(s,1h),8.53(d,j＝1.6hz,1h),8.39(d,j＝1.6hz,1h)。lcms：240,242(m-h^-)。

步骤3：1-苄基-6-溴-4-硝基苯并咪唑

将步骤2的标题化合物(400mg,1.57mmol)、k2co3(325mg,2.36mmol)和溴甲基苯(322mg,1.88mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt搅拌过夜。使混合物在水(20ml)和etoac(20ml)之间分配，用etoac(50ml×2)萃取，然后其用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且通过在硅胶上的柱色谱法(dcm)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(480mg,89％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.62(宽信号,1h),8.31(d,j＝1.6hz,1h),8.11(d,j＝1.6hz,1h),7.40-7.28(m,3h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),5.62(s,2h)。

步骤4：1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-胺

将步骤3的标题化合物(320mg,0.97mmol)、氧钒基乙酰丙酮化物(vanadylacetylacetonate)(11mg,3％)和pt/c(33mg,10％)在thf(10ml)中的混合物在h2下在rt搅拌过夜。将不溶性组分通过过滤、用thf洗涤来除去，并且将合并的滤液/洗涤物浓缩并且通过在硅胶上的柱色谱法(dcm)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(260mg,90％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.15(s,1h),7.35-7.23(m,5h),6.81(d,j＝2.0hz,1h),6.46(d,j＝2.4hz,1h),5.61(宽信号,2h),5.36(s,2h)。lcms：302,304(m+h⁺)。

步骤5：n-(1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺

将步骤4的标题化合物(325mg,1.08mmol)溶解在0℃的dcm(10ml)中，并且添加tea(1.1g,10.7mmol)，随后是mscl(616mg,5.4mmol)。将混合物加温至rt并且搅拌持续3小时。将混合物倾倒入冰水中并且用dcm(50ml)萃取，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物(二磺酰化的产物)(500mg)悬浮在thf(10ml)中，并且添加3mnaoh(2ml)。将混合物在45℃加热持续0.5小时。在冷却至rt，添加水以及etoac萃取后处理(50ml*2)之后，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(350mg,86％)。lcms：380,382(m+h⁺)。

步骤6：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将步骤5的标题化合物(100mg,0.26mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(79mg,0.32mmol)、k2co3(108mg,0.78mmol)和pd(dppf)cl2(19mg,0.026mmol)在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的混合物在n2下在85℃加热持续2小时。冷却至rt并且过滤，使滤液在水和etoac(50ml)之间分配，并且将有机层经na2so4干燥，过滤，并且浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:etoac＝5:1至2:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(19mg,17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.66(s,1h),8.44(s,1h),7.89(s,1h),7.69(s,1h),7.62(s,1h),7.41-7.39(m,1h),7.26-7.13(m,5h),5.56(s,2h),3.53(s,3h),3.23(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：423(m+h⁺)。

实施例32：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑

将实施例31，步骤2的标题化合物(1.1g,4.56mmol)、k2co3(944mg,6.84mmol)和3-(溴甲基)-1-氟苯(1.04g,5.48mmol)在dmf(15ml)中的混合物在rt搅拌过夜。混合物用水(50ml)和etoac(30ml)稀释，并且用etoac(50ml*2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且通过在硅胶上的柱色谱法(dcm)来纯化，以给出作为红色固体的标题化合物(1.1g,69％)。lcms：350,352(m+h⁺)。

步骤2：6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-胺

将步骤1的标题化合物(1.1g,3.14mmol)悬浮在meoh(18ml)中，并且添加饱和的含水nh4cl(6ml)和fe(880mg,15.7mmol)。将混合物加热至85℃持续1小时，并且使滤液在水和dcm(40ml×2)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(850mg,85％)。lcms：320,322(m+h⁺)。

步骤3：n-[6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将步骤2的标题化合物(400mg,1.25mmol)溶解在0℃的dcm(10ml)中，添加tea(1.26g,12.5mmol)，随后是甲烷磺酰氯(713mg,6.25mmol)。将混合物加温至rt并且搅拌持续3小时。将混合物倾倒入冰水中并且用dcm(50ml)萃取，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物(二磺酰化的产物)(700mg)悬浮在thf(10ml)中，并且添加3mnaoh(2ml)。将混合物在45℃加热持续0.5小时。在冷却至rt，添加水以及etoac萃取后处理(50ml×2)之后，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(300mg,60％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.90(s,1h),8.48(s,1h),7.65(d,j＝1.6hz,1h),7.43-7.37(m,1h),7.24(d,j＝1.6hz,1h),7.23-7.20(m,1h),7.16-7.11(m,2h),5.52(s,2h),3.24(s,3h)。lcms：398,400(m+h⁺)。

步骤4：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将步骤3的标题化合物(100mg,0.25mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(75mg,0.30mmol)、k2co3(104mg,0.75mmol)和pd(dppf)cl2(19.0mg,0.025mmol)在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的混合物在85℃加热持续2小时。在过滤之后，使滤液在etoac(25ml)和水之间分配。有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩。通过制备型tlc(etoac)的纯化给出作为黄色固体的标题化合物(19mg,17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.65(s,1h),8.43(s,1h),7.88(s,1h),7.68(s,1h),7.62(s,1h),7.42-7.37(m,1h),7.25-7.10(m,4h),5.55(s,2h),3.53(s,3h),3.23(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：441(m+h⁺)。

实施例33：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

步骤1：n-[6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

将实施例32，步骤2的标题化合物(450mg,1.41mmol)溶解在0℃的dcm(10ml)中，并且添加三乙胺(1.42g,14.1mmol)，随后是乙烷磺酰氯(906mg,7.05mmol)。将混合物在rt搅拌持续3小时，倾倒入冰水中，用dcm(50ml×3)萃取，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物(二磺酰化的产物)悬浮在thf(10ml)中，并且添加3mnaoh溶液(2.5ml)。将混合物在45℃加热持续0.5小时。在冷却至rt，添加水以及etoac萃取后处理(50ml×2)之后，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(410mg,71％)。lcms：412,414(m+h⁺)。

步骤2：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

将步骤1的标题化合物(150mg,0.36mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(108mg,0.44mmol)、k2co3(149mg,1.08mmol)和pd(dppf)cl2(26.0mg,0.036mmol)在二氧六环/h2o(12ml/4ml)中的混合物在85℃加热持续2小时。在过滤之后，使滤液在etoac和水之间分配。在etoac萃取后处理(25ml*3)之后，将有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且通过制备型tlc(etoac)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(28mg,17％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ.9.64(s,1h),8.43(s,1h),7.88(s,1h),7.67(s,1h),7.62(s,1h),7.41-7.38(m,1h),7.28(s,1h),7.24-7.11(m,3h),5.55(s,2h),3.53(s,3h),3.35-3.29(m,2h),2.10(s,3h),1.30(t,j＝7.6hz,3h)。lcms：455(m+h⁺)。

实施例34：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-2-甲基-4-硝基-1h-苯并咪唑

向实施例31，步骤1的标题化合物(500mg,2.2mmol)在5mhcl(1.1ml,5.5mmol)中的悬浮液添加戊-2,4-二酮(230mg,4.4mmol)。将反应混合物在120℃加热持续1.5小时。在冷却之后，添加水，并且混合物用浓nh4oh中和。收集沉淀物，用水洗涤并且干燥，以给出作为黄色固体的标题化合物(540mg,97％)。lcms：255,257(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

用步骤1的标题化合物替代实施例31，步骤2的标题化合物。以与实施例31，步骤3-步骤6类似的方式进行四步合成，以给出作为白色固体的标题化合物(25mg,10％对于4步)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.59(s,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.69(s,1h),7.57(d,j＝0.8hz,1h),7.36-7.26(m,3h),7.23(d,j＝1.2hz,1h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),5.53(s,2h),3.52(s,3h),3.21(s,3h),2.5(s,3h),2.08(s,3h)。lcms：437(m+h⁺)。

实施例35：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基-4-硝基苯并咪唑

将实施例34，步骤1的标题化合物(700mg,2.75mmol)、k2co3(570mg,4.13mmol)和3-(溴甲基)-1-氟苯(627mg,3.3mmol)在dmf(10ml)中的混合物在rt搅拌过夜。反应混合物用水(50ml)和etoac(30ml)稀释，并且用etoac(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且通过在硅胶上的柱色谱法(dcm)来纯化，以给出作为红色固体的标题化合物(350mg,35％)。lcms：364,366(m+h⁺)。

步骤2：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

用步骤1的标题化合物替代实施例32，步骤1的标题化合物。以与实施例32，步骤2-步骤4类似的方式进行三步合成，以给出作为黄色固体的标题化合物(19mg,10％对于3步)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ.9.59(s,1h),7.88(d,j＝2.0hz,1h),7.69(s,1h),7.57(s,1h),7.41-7.36(m,1h),7.24(s,1h),7.15-7.10(m,1h),7.00(d,j＝10.0hz,1h),5.55(s,2h),3.52(s,3h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.08(s,3h)。lcms：455(m+h⁺)。

实施例36：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物(26mg)以与实施例35类似的方式来制备，除了用乙烷磺酰氯替代甲烷磺酰氯。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ.9.57(s,1h),7.87(d,j＝2.4hz,1h),7.68(s,1h),7.56(d,j＝1.2hz,1h),7.41-7.36(m,1h),7.25(d,j＝0.8hz,1h),7.15-7.10(m,1h),6.98(d,j＝5.6hz,1h),6.91(d,j＝7.6hz,1h),5.54(s,2h),3.52(s,3h),3.31-3.27(m,2h),2.50(s,3h),2.00(s,3h),1.30(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：469(m+h⁺)。

实施例37：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-4-硝基苯并咪唑

标题化合物以与实施例31，步骤3类似的方式，通过用6-溴-2-甲基-4-硝基-1h-苯并咪唑替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑，并且用1-(溴甲基)-4-氟苯替代溴甲基苯来制备。lcms：364；366(m+h⁺)。

步骤2：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以与实施例32，步骤2至步骤4类似的方式，通过用6-溴-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基-4-硝基苯并咪唑替代在步骤2中的6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),7.89(d,j＝2.4hz,1h),7.70-7.69(m,1h),7.59(d,j＝1.5hz,1h),7.23-7.14(m,5h),5.51(s,2h),3.53(s,3h),3.22(s,3h),2.50(s,3h),2.09(s,3h)。lcms：455(m+h⁺)。

实施例38：n-[1-[(4-氟苯基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例37的方式，通过用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在suzuki偶联步骤中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.48(s,1h),7.10-7.03(m,5h),6.99(s,1h),6.81(s,1h),5.34(s,2h),3.87(s,3h),3.63(s,3h),3.08(s,3h),2.59(s,3h)。lcms：471(m+h⁺)。

实施例39：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-硝基苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用6-溴-2-甲基-4-硝基-1h-苯并咪唑替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑并且用溴甲基环丙烷替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.21(s,1h),7.75(s,1h),4.05(d,j＝6.9hz,2h),2.73(s,3h),1.25-1.19(m,1h),0.71-0.65(m,2h),0.43-0.37(m,2h)。

步骤2：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2至步骤4的方式，通过用6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-硝基苯并咪唑替代在步骤2中的6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.52(s,1h),7.46(s,1h),7.42(s1h),7.11(s,1h),4.05(d,j＝6.4hz,2h),3.65(s,3h),3.07(s,3h),2.66(s,3h),2.25(s,3h),1.27-1.24(m,1h),0.68-0.0.66(m,2h),0.44-0.42(m,2h)。lcms：401(m+h⁺)。

实施例40：n-[1-丁基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-丁基-4-硝基苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用1-溴丁烷替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.60(s,1h),8.49(d,j＝1.6hz,1h),8.16(d,j＝1.6hz,1h),4.35(t,j＝7.2hz,2h),1.83-1.73(m,2h),1.32-1.20(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。

步骤2：n-[1-丁基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2至步骤4的方式，通过用6-溴-1-丁基-4-硝基苯并咪唑替代在步骤2中的6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑并且用乙烷磺酰氯替代在步骤3中的甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.60(s,1h),8.27(s,1h),7.94(d,j＝2.1hz,1h),7.75(s,1h),7.60(s,1h),7.27(s,1h),4.25-4.30(m,2h),3.55(s,3h),3.34-3.27(m,2h),2.12(s,3h),1.79-1.84(m,2h),1.18-1.33(m,5h),0.89-0.94(m,3h)。lcms：403(m+h)⁺。

实施例41：n-[1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

步骤1：6-溴-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用1-(溴甲基)-2,4-二氟苯替代溴甲基苯来制备。lcms：368；370(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2至步骤4的方式，通过用6-溴-1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑替代在步骤2中的6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑并且用乙烷磺酰氯替代在步骤3中的甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(m,2h),7.40-7.49(m,4h),7.13(s,1h),6.90-6.92(m,2h),5.44(s,2h),3.64(s,3h),3.19(q,j＝7.2hz,2h),2.24(s,3h),1.38(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：473(m+h)⁺。

实施例42：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)吲唑-4-基]乙烷磺酰胺

步骤1：1-苄基-6-溴-4-硝基吲唑

在0℃在n2下，向6-溴-4-硝基-1h-吲唑(500mg,2mmol)在dmf(10ml)中的混合物一次性地添加nah(50mg,2mmol)。将混合物在0℃搅拌持续10min，并且然后添加bnbr(354mg,2mmol)。将混合物在25℃搅拌持续12小时。在此时间之后，混合物用水稀释并且用etoac(30ml)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝25:1)来纯化，以提供作为固体的标题化合物(150mg,22％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.65(d,j＝0.8hz,1h),8.27(m,1h),7.87(s,1h),7.21-7.42(m,5h),5.66(s,2h)。lcms：332.0(m+h)⁺。

步骤2：5-(1-苄基-4-硝基吲唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

在25℃在n2下，向来自步骤1的标题化合物(100mg,301μmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(90mg,361μmol)在1,4-二氧六环(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物一次性地添加k3po4(127mg,602μmol)和pd(dppf)cl2(11mg,15μmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时。在冷却至rt之后，将反应内容物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝3:1～1:1)，随后是制备型hplc来纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(50mg,44％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.67(s,1h),8.20(s,1h),7.60(s,1h),7.47(m,2h),7.21-7.35(m,5h),5.73(s,2h),3.67(s,3h),2.26(s,3h)。

步骤3：5-(4-氨基-1-苄基吲唑-6-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

在rt在n2下，向来自步骤2的标题化合物(50mg,134μmol)在etoh(2ml)和h2o(1ml)中的混合物一次性地添加nh4cl(36mg,667μmol)和fe(37mg,667μmol)将混合物在90℃搅拌持续1小时。然后，将混合物冷却至rt，过滤并且在减压下浓缩。残余物用水稀释并且通过etoac(20ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供作为黄色固体的标题化合物，所述标题化合物在下一步中直接使用，而没有另外的纯化。lcms：345.1(m+h)⁺。

步骤4：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)吲唑-4-基]乙烷磺酰胺

将来自步骤3的标题化合物(100mg,290μmol)和乙烷磺酰氯(74mg,580μmol)在吡啶(2ml)中的混合物在25℃搅拌持续4小时。反应混合物用meoh猝灭并且通过制备型hplc纯化，以提供标题化合物(18.8mg，16％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.16(s,1h),7.51(s,1h),7.43(s,1h),7.29-7.34(m,4h),7.22-7.24(m,2h),7.17(m,1h),7.12(s,1h),5.63(s,2h),3.67(s,3h),3.22(q,j＝7.2hz,2h),2.25(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：437.0(m+h)⁺。

实施例43：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例42的方式，通过用1-(溴甲基)-4-氟苯替代在步骤1中的溴甲基苯来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.14(s,1h),7.48(s,1h),7.41(d,j＝2.4hz,1h),7.29(s,1h),7.21(m,2h),7.19(s,1h),7.09(m,2h),5.58(s,2h),3.65(s,3h),3.22(q,j＝7.2hz,2h),2.25(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：455.0(m+h)⁺。

实施例44和实施例45：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基-1-[(1s)-(1-苯基乙基)]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺和n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基-1-[(1r)-(1-苯基乙基)]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(1-苯基乙基)苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用6-溴-2-甲基-4-硝基-1h-苯并咪唑替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑，并且用1-溴乙基苯替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.06(s,1h),7.83(s,1h),7.46-7.25(m,5h),6.12(q,j＝6.8hz,1h),3.30(s,3h),2.60(s,3h),1.93(d,j＝6.8hz,3h)。lcms：360；362(m+h)⁺。

步骤2：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基-1-(1-苯基乙基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2至步骤4的方式，通过用6-溴-2-甲基-4-硝基-1-(1-苯基乙基)苯并咪唑替代在步骤2中的6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.50(br,1h),7.77(s,1h),7.52(s,1h),7.40-7.25(m,5h),7.19(s,1h),7.17(s,1h),6.02(q,j＝6.8hz,1h),3.50(s,3h),3.30(s,3h),3.20(s,3h),2.07(s,3h),1.97(d,j＝6.8hz,3h)。

步骤3：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基-1-[(1s)-(1-苯基乙基)]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺和

n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基-1-[(1r)-(1-苯基乙基)]苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

使来自步骤2的标题化合物经历手性相hplc分离(chiralcelpakib,250mm*4.6mm5μm；meoh:etoh＝50:50；流量：1.0ml/min)，以提供其两个对映异构体：实施例44(rt＝5.454min)和实施例45(rt＝7.487min)。绝对构型已经被随机分配。

实施例46：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：5-溴-3-氟-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-2-硝基苯胺

向(2r)-1-甲氧基丙-2-胺(638mg，5.1mmol)在dmf(15ml)中的溶液添加t-buok(1.08g，9.7mmol)。将混合物搅拌持续30min。添加5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(1.1g,4.6mmol)，并且将反应混合物加热至30℃持续2小时。然后，反应混合物用水(40ml)和dcm(40ml)稀释。将混合物通过添加acoh酸化至ph<6。将有机层分离并且水层用etoac(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝30:1至20:1)来纯化，以给出作为棕色固体的标题化合物(600mg,43％)。lcms：307；309(m+h)⁺。

步骤2：n-[5-溴-3-[[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]氨基]-2-硝基苯基]甲烷磺酰胺

向甲烷磺酰胺(280mg，2.95mmol)在dmf(10ml)中的溶液添加t-buok(307mg，2.74mmol)。将混合物搅拌持续30min。添加5-溴-3-氟-n-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-2-硝基苯胺(600mg,1.96mmol)，并且将反应加热至30℃持续3小时。混合物用水(40ml)稀释，随后逐滴地添加acoh至ph<6，并且用etoac(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝20:1)来纯化，以给出作为棕色固体的标题化合物(400mg,54％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.82(s,1h),7.07(d,j＝1.5hz,1h),6.86(d,j＝1.5hz,1h),6.80(d,j＝8.1hz,1h),4.00-3.88(m,1h),3.40(d,j＝4.8hz,2h),3.29(s,3h),3.12(s,3h),1.14(d,j＝6.6hz,3h)。lcms：382；384(m+h)⁺。

步骤3：n-[2-氨基-5-溴-3-[[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]氨基]苯基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2的方式，通过用来自步骤2的标题化合物替代6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ6.83(s,1h),6.81(s,1h),3.65-3.57(m,1h),3.44(d,j＝3.3hz,2h),3.39(s,3h),3.05(s,3h),1.24(d,j＝4.8hz,3h)。lcms：352；354(m+h)⁺。

步骤4：n-[6-溴-1-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

向来自步骤3的标题化合物(80mg,0.23mmol)在etoh(5ml)中的悬浮液添加5mhcl(3ml)。将反应混合物加热至回流，随后一次性地添加戊-2,4-二酮(0.17ml,0.46mmol)。在1小时之后，将混合物冷却至rt，并且用浓氢氧化铵中和。混合物用dcm(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(74mg,87％)。lcms：376；378(m+h)⁺。

步骤5：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(2r)-1-甲氧基丙-2-基]-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例31，步骤6的方式，通过用来自步骤4的标题化合物替代n-(1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.47(br,1h),7.91(s,1h),7.72(s,1h),7.53(s,1h),7.19(s,1h),4.86-4.72(m,1h),3.99-3.82(m,1h),3.72-3.64(m,1h),3.55(s,3h),3.20(s,6h),2.57(s,3h),2.11(s,3h),1.58(d,j＝7.2hz)。lcms：419(m+h)⁺。

实施例47：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

步骤1：n-(3-氯-2-羟基-5-硝基苯基)环丙烷甲酰胺

在0℃在氮气的气氛下搅拌的、2-氨基-6-氯-4-硝基苯酚(1.88g,10mmol)在吡啶(80ml)和dcm(20ml)的混合物中的溶液通过经10min逐滴的方式用环丙烷甲酰氯(904μl,10mmol)来处理。允许混合物逐渐加温至rt。在搅拌持续12小时之后，混合物用水(20ml)处理，并且然后在真空中浓缩至接近干燥。产生的混合物用另外的水(80ml)处理，并且剧烈地搅拌持续10min。将产生的悬浮液过滤；滤饼用水(50ml)和己烷(50ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(2.38g,99％)。

步骤2：7-氯-2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑

将悬浮在二甲苯(62ml)中的n-(3-氯-2-羟基-5-硝基苯基)环丙烷甲酰胺(2.38g,9.3mmol)和对甲苯磺酸吡啶盐(pyridiniump-toluenesulfonate)(466mg,1.9mmol)的混合物在密封管中加热至150℃持续12小时。将粗反应混合物通过短的硅藻土的塞(shortplugofcelite)过滤；该硅藻土塞用meoh(～10ml)洗涤。将产生的滤液在真空中浓缩。产生的残余物用etoac(50ml)稀释并且用饱和的碳酸氢盐溶液(含水的)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并且在真空中浓缩。产生的残余物通过使用在dcm中的meoh(0％至10％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为棕色固体的标题化合物(711mg,98％)。lcms(m+h)⁺＝239。

步骤3：5-(2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

7-氯-2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑(91mg,0.38mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(108mg,0.44mmol)、k3po4(247mg,1.1mmol)、pd2(dba)3(17mg,5％)和s-phos(16mg,10％)在二氧六环(2.4ml)和h2o(120μl)中的混合物用氮气鼓泡持续5min。将密封的小瓶在80℃搅拌持续180min。在反应混合物通过短的硅藻土的塞过滤之后，硅藻土塞用etoac(35ml)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供黄褐色残余物。产生的残余物通过使用在dcm中的etoac(0％至100％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(71mg,57％)。lcms(m+h)⁺＝326。

步骤4：5-(5-氨基-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

5-(2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(71mg,0.22mmol)在thf(770μl)、meoh(770μl)和水(260μl)的混合物中的溶液用铁(62mg,1.1mmol)和nh4cl(30mg,0.55mmol)处理。将混合物加热至90℃持续3小时。在冷却至rt之后，将混合物通过短的硅藻土的床(shortbedofcelite)过滤；使滤液在水和etoac(40ml×2)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(55mg,85％)。lcms(m+h)⁺＝296。

步骤5：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

将乙基磺酰氯(18μl,0.19mmol)添加至在0℃在氮气下搅拌的5-(5-氨基-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-7-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮(55mg,0.19mmol)和吡啶(61μl,0.57mmol)在dcm(1ml)中的溶液。允许混合物加温至rt。在搅拌持续12小时之后，混合物用1nhcl(2ml)处理并且用dcm(3×15ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(含水的)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过制备型hplc来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(36mg,56％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.13-1.24(m,7h)2.07-2.15(m,3h)2.26-2.36(m,1h)3.03-3.14(m,2h)3.53-3.59(m,3h)7.23-7.28(m,1h)7.32-7.36(m,1h)7.68-7.76(m,1h)8.09(m,1h)9.67-9.85(bs,1h)。lcms(m+h)⁺＝388。

实施例48：n-[2-环丙基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

步骤1：4-(2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

7-氯-2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑(70mg,0.31mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(100mg,0.35mmol)、k3po4(202mg,0.93mmol)、pd2(dba)3(14mg,5％)和s-phos(13mg,10％)在二氧六环(2.0ml)和h2o(100μl)中的混合物用氮气鼓泡持续5min。将密封的小瓶在85℃搅拌持续12小时。在反应混合物通过短的硅藻土的塞过滤之后，硅藻土塞用etoac(25ml)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供黄褐色残余物。产生的残余物通过使用在dcm中的etoac(0％至100％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(73mg,65％)。lcms(m+h)⁺＝362。

步骤2：4-(5-氨基-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

4-(2-环丙基-5-硝基-1,3-苯并噁唑-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮(73mg,0.20mmol)在thf(700μl)、meoh(700μl)和水(266μl)的混合物中的溶液用铁(57mg,1.0mmol)和nh4cl(22mg,0.4mmol)处理。将混合物加热至90℃持续4小时。在冷却至rt之后，将混合物通过短的硅藻土的床过滤；使滤液在水和etoac(40ml×2)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(58mg,85％)。lcms(m+h)⁺＝332。

步骤3：n-[2-环丙基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

将乙基磺酰氯(170μl,1.8mmol)添加至在0℃在氮气下搅拌的4-(5-氨基-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮(440mg,1.8mmol)和吡啶(725μl)在dcm(4.5ml)中的溶液。允许混合物加温至rt并且搅拌持续12h：混合物用1nhcl(5ml)处理并且用dcm(3×50ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(含水的)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过制备型hplc来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(34mg,71％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.99-1.07(m,2h)1.07-1.17(m,2h)1.18-1.27(m,3h)2.15-2.27(m,1h)3.08-3.20(m,2h)3.56-3.65(m,3h)7.15-7.25(m,1h)7.26-7.36(m,1h)7.47-7.53(m,1h)7.53-7.62(m,1h)7.65-7.77(m,2h)8.31-8.41(m,1h)9.83-9.94(bs,1h)。lcms(m+h)⁺＝424。

实施例49：4-[7-(环丙基甲氧基)-4-乙基磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

步骤1：6-溴-7-羟基-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮

在10℃在暗处搅拌的、7-羟基-4-h-1,4-苯并噁嗪-3-酮(165mg,1mmol)在乙酸(5.6ml)中的溶液用br2(168mg,1.05mmol)在乙酸(1ml)中的溶液逐滴地在15min内处理。允许反应混合物逐渐地加温至rt。在90min之后，混合物用10％硫代硫酸钠(含水的)(3ml)处理。在将混合物在真空中浓缩之后，产生的残余物用水处理，声处理持续3min并且过滤。滤饼用et2o洗涤，并且在真空中干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(243mg,99％)。lcms(m+h)⁺＝246。

步骤2：6-溴-7-(环丙基甲氧基)-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮

将在0℃搅拌的、6-溴-7-羟基-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮(243mg,0.99mmol)在dmf(4ml)中的溶液用k2co3(152mg,1.09mmol)处理。在15min之后，反应混合物用溴甲基环丙烷(165μl,1.09mmol)处理。允许反应混合物逐渐地加温至rt。在搅拌持续12小时之后，混合物用水处理并且用etoac(3×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(232mg,78％)。lcms(m+h)⁺＝299。

步骤3：6-溴-7-(环丙基甲氧基)-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪

将硼烷在thf(1.0m,1.2ml,1.2mmol)中的溶液添加至6-溴-7-(环丙基甲氧基)-4h-1,4-苯并噁嗪-3-酮(230mg,0.77mmol)在thf(5ml)中的冰冷的溶液。除去冰浴并且允许反应加温至rt。在30min之后，将烧瓶装有回流冷凝器并且在氮气下加热至70℃。在2小时之后，将混合物冷却至0℃并且用1nnaoh(2ml)猝灭。在将混合物搅拌持续15min之后，将其用水(5ml)稀释并且蒸发以除去thf。含水的残余物用etoac萃取，并且用水(5ml)和0.5nnaoh(5ml)洗涤。有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过使用在dcm中的etoac(10％至90％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(219mg,78％)。lcms(m+h)⁺＝285。

步骤4：6-溴-7-(环丙基甲氧基)-4-乙基磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪

将乙基磺酰氯(94μl,0.96mmol)添加至在0℃在氮气下搅拌的、6-溴-7-(环丙基甲氧基)-3,4-二氢-2h-1,4-苯并噁嗪(219mg,0.77mmol)和吡啶(310μl)在dcm(4ml)中的溶液。在允许混合物加温至rt并且搅拌持续12小时之后，混合物用1nhcl(10ml)处理并且用dcm(3×10ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(含水的)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过使用在dcm中的etoac(10％至50％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(277mg,96％)。lcms(m+h)⁺＝377。

步骤5：4-[7-(环丙基甲氧基)-4-乙基磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

6-溴-7-(环丙基甲氧基)-4-乙基磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪(100mg,0.27mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(76mg,0.27mmol)、k3po4(145mg,0.66mmol)、pd(dppf)cl2(19mg,10％)在二氧六环/h2o(1.6ml/177μl)中的混合物用氮气鼓泡持续5min。将密封的小瓶在77℃搅拌持续4小时。反应混合物通过短的硅藻土的塞过滤；硅藻土塞用etoac(15ml)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供黄褐色残余物。产生的残余物通过制备型hplc来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(58mg,48％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.02-0.11(m,4h)0.18-0.39(m,2h)0.80-0.95(m,1h)1.14-1.29(m,3h)3.51-3.61(m,3h)3.64-3.96(m,4h)4.25-4.37(m,2h)6.60-6.75(m,1h)7.14-7.25(m,1h)7.34-7.43(m,2h)7.43-7.56(m,1h)7.56-7.70(m,1h)8.21-8.32(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝455。

实施例50：5-[7-(环丙基甲氧基)-4-乙基磺酰基-2,3-二氢-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物(44mg,43％)以与实施例49的步骤5类似的方式作为黄褐色固体来制备，除了用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.25-0.35(m,2h)0.47-0.57(m,2h)1.09-1.27(m,4h)2.00-2.07(m,3h)3.27-3.39(m,2h)3.44-3.52(m,3h)3.72-3.87(m,4h)4.21-4.32(m,2h)6.55-6.63(m,1h)7.32-7.39(m,1h)7.43-7.49(m,1h)7.59-7.67(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝419。

实施例51：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]丙烷-2-磺酰胺

标题化合物(53mg)以与实施例47的步骤5类似的方式作为黄褐色固体来制备，除了用丙烷-2-磺酰氯替代乙基磺酰氯。lcms(m+h)⁺＝402。

实施例52：n-[2-环戊基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

标题化合物(16mg)以与实施例47类似的方式作为黄褐色固体来制备，除了用环戊烷碳酰氯替代在步骤1中的环丙烷碳酰氯。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.17-1.24(m,3h)1.61-1.82(m,4h)1.90-2.02(m,2h)2.04-2.16(m,5h)3.05-3.13(m,2h)3.40-3.50(m,1h)3.55-3.59(m,3h)7.27-7.32(m,1h)7.39-7.43(m,1h)7.72-7.76(m,1h)8.07-8.12(m,1h)9.61-9.93(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝416。

实施例53：n-[2-环戊基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

标题化合物(42mg)以与实施例47类似的方式作为黄褐色固体来制备，除了用环戊烷碳酰氯替代在步骤1中的环丙烷碳酰氯并且用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代在步骤3中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.18-1.29(m,3h)1.54-1.74(m,4h)1.79-1.93(m,2h)1.94-2.06(m,2h)3.08-3.19(m,2h)3.59(s,3h)7.21-7.27(m,1h)7.28-7.34(m,1h)7.55-7.62(m,2h)7.64-7.71(m,1h)7.73(s,1h)8.31-8.39(m,1h)9.86-9.94(bs,1h)。lcms(m+h)⁺＝452。

实施例54：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-甲基苯并咪唑-5-基]乙烷磺酰胺

步骤1：4-溴-2-环丙基-1-甲基-6-硝基苯并咪唑

在rt在氮气下搅拌的4-溴-2-环丙基-6-硝基-1h-苯并咪唑(732mg,2.6mmol)和k2co3(1.07g,7.8mmol)在dmf(8.6ml)中的混合物用mei(517mg,3.6mmol)处理。将产生的悬浮液加热至60℃持续30min之后，在rt搅拌持续13小时。反应混合物用水处理并且用etoac萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物通过使用在dcm中的etoac(10％至100％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为红色固体的标题化合物(320mg,85％)。lcms(m+h)⁺＝297。

步骤2：7-溴-2-环丙基-3-甲基苯并咪唑-5-胺

将4-溴-2-环丙基-1-甲基-6-硝基苯并咪唑(317mg,1.07mmol)溶解在thf(3ml)、meoh(3ml)和水(1.1ml)的混合物中，并且用铁(181mg,5.4mmol)和nh4cl(144mg,2.7mmol)处理。将混合物加热至90℃持续4小时。在冷却至rt之后，将混合物通过短的硅藻土的床过滤；使滤液在水和etoac(20ml×2)之间分配。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄褐色固体的标题化合物(260mg,91％)。lcms(m+h)⁺＝266。

步骤3：n-(7-溴-2-环丙基-3-甲基苯并咪唑-5-基)乙烷磺酰胺

将乙基磺酰氯(111μl,1.2mmol)添加至在0℃在氮气下搅拌的7-溴-2-环丙基-3-甲基苯并咪唑-5-胺(260mg,0.98mmol)和吡啶(500μl)在dcm(5ml)中的溶液。在允许混合物加温至rt并且搅拌持续12小时之后，混合物用1nhcl(15ml)处理并且用dcm(3×15ml)萃取；合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢盐溶液(含水的)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过使用在dcm中的etoac(0％至70％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(279mg,80％)。lcms(m+h)⁺＝359。

步骤4：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-甲基苯并咪唑-5-基]乙烷磺酰胺

n-(7-溴-2-环丙基-3-甲基苯并咪唑-5-基)乙烷磺酰胺(60mg,0.17mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(41mg,0.17mmol)、k3po4(91mg,0.42mmol)、pd(dppf)cl2(12mg,10％)在二氧六环/h2o(1ml/120μl)中的混合物用氮气鼓泡持续5min。将密封的小瓶在70℃搅拌持续12小时。反应混合物通过短的硅藻土的塞过滤；硅藻土塞用etoac(15ml)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供黄褐色残余物。产生的残余物通过制备型hplc来纯化，以提供作为白色固体的标题化合物(30mg,44％)。lcms(m+h)⁺＝401。

实施例55：n-[2-环丙基-3-甲基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)苯并咪唑-5-基]乙烷磺酰胺

标题化合物(42mg,59％)以与实施例54的步骤4类似的方式作为白色固体来制备，除了用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.76-0.88(m,2h)0.92-1.03(m,2h)1.18-1.27(m,3h)2.12-2.26(m,1h)3.05-3.16(m,3h)3.58(s,3h)3.84(s,3h)6.99-7.06(m,1h)7.24-7.30(m,1h)7.33-7.37(m,1h)7.52(s,3h)8.29-8.35(m,1h)9.64-9.75(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝437。

实施例56：5-[2-环丙基-5-(甲基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑-7-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：3-溴-5-(环丙烷羰基氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯

标题化合物(690mg,92％)以与实施例47的步骤1类似的方式作为浅黄色固体来制备，除了用3-氨基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯替代2-氨基-6-氯-4-硝基苯酚。lcms(m+h)⁺＝315。

步骤2：7-溴-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯

标题化合物(410mg,63％)以类似于实施例47的步骤2的方式作为白色固体来制备，除了用3-溴-5-(环丙烷羰基氨基)-4-羟基苯甲酸甲酯替代n-(3-氯-2-羟基-5-硝基苯基)环丙烷甲酰胺。lcms(m+h)⁺＝297。

步骤3：(7-溴-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-5-基)甲醇

将dibal在己烷中的溶液(1.0m,3.4ml,3.4mmol)在7min内逐滴地添加至7-溴-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-5-甲酸甲酯(404mg,1.36mmol)在thf(6.8ml)中的冰冷的溶液。在15min之后，除去冰浴并且允许反应加温至rt。在12小时之后，将反应冷却至0℃，并且用酒石酸钾钠的饱和的水溶液(8ml)处理。在将混合物剧烈地搅拌持续30min之后，将其用水(5ml)稀释并且蒸发以除去thf。含水残余物用etoac萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空中浓缩。产生的残余物通过法使用在己烷中的etoac(0％至100％)的梯度的硅胶柱色谱来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(250mg,68％)。lcms(m+h)⁺＝269。

步骤4：7-溴-5-(溴甲基)-2-环丙基-1,3-苯并噁唑

在0℃在氮气的气氛下搅拌的(7-溴-2-环丙基-1,3-苯并噁唑-5-基)甲醇(248mg,0.93mmol)在dcm中的0.15m溶液用pbr3(87μl,0.93mmol)处理。除去冰浴并且允许反应混合物在rt搅拌持续3小时。将反应混合物冷却至0℃，用水处理并且用etoac萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在真空中浓缩。残余物通过使用在己烷中的etoac(10％至100％)的梯度的硅胶色谱法来纯化，以提供作为黄褐色固体的标题化合物(142mg,46％)。lcms(m+h)⁺＝332。

步骤5：7-溴-2-环丙基-5-(甲基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑

在rt在氮气的气氛下搅拌的7-溴-5-(溴甲基)-2-环丙基-1,3-苯并噁唑(32mg,0.1mmol)在dmf(20ml)中的0.4m溶液用甲烷亚磺酸钠(sodiummethanesulfinate)(85％,40mg,0.4mmol)处理。在将混合物加热至50℃持续3小时之后，将其在rt搅拌持续48小时。混合物用水(3ml)处理，声处理持续2min并且过滤；滤饼用水(5ml)和己烷(5ml)洗涤并且在真空中干燥，以提供作为白色固体的标题化合物(30mg,99％)。lcms(m+h)⁺＝331。

步骤6：5-[2-环丙基-5-(甲基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑-7-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

7-溴-2-环丙基-5-(甲基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑(30mg,0.1mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(22mg,0.1mmol)、k3po4(50mg,0.25mmol)、pd(dppf)cl2(7mg,10％)在二氧六环/h2o(600μl/50μl)中的混合物用氮气鼓泡持续7min。将密封的小瓶在70℃搅拌持续12小时。反应混合物通过短的硅藻土的塞过滤；硅藻土塞用etoac(15ml)洗涤。滤液用水和盐水洗涤；有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以提供黄褐色残余物。产生的残余物通过使用在dcm中的meoh(0％至5％)的梯度的硅胶柱色谱法来纯化，以提供作为灰白色固体的标题化合物(26mg,72％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm0.78-0.94(m,4h)2.12(s,3h)2.29-2.41(m,1h)2.91(s,3h)3.57(s,3h)4.52-4.63(m,2h)7.51-7.58(m,2h)7.80-7.85(m,1h)8.13-8.18(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝373。

实施例57：n-[2-环戊基-7-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑-5-基]乙烷磺酰胺

标题化合物(42mg)以与实施例47类似的方式作为粉色固体来制备，除了用环戊烷碳酰氯替代在步骤1中的环丙烷碳酰氯并且用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤3中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.17-1.28(m,3h)1.60-1.83(m,4h)1.91-2.03(m,2h)2.05-2.18(m,2h)3.04-3.15(m,2h)3.40-3.51(m,1h)3.57(s,3h)3.80(s,3h)7.18-7.27(m,1h)7.30-7.37(m,1h)7.41-7.46(m,1h)7.77-7.84(m,1h)9.71-9.85(bs,1h)。lcms(m+h)⁺＝432。

实施例58：5-[6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基磺酰基吲唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

将实施例29，步骤5的标题化合物(40mg,0.11mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(33mg,0.13mmol)、k2co3(46mg,0.33mmol)和pd(dppf)cl2(8mg,0.01mmol)在二氧六环(6ml)和h2o(2ml)中的混合物在85℃加热持续1小时，冷却，用h2o(20ml)稀释并且用dcm(35ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且残余物使用制备型tlc(pe/etoac1:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(21mg,46％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.76(s,1h),7.74(s,1h),7.55(s,1h),7.36(s,1h),4.12(s,3h),4.02(d,j＝7.2hz,2h),3.51(s,3h),3.33(s,3h),2.06(s,3h),1.29-1.24(m,1h),0.61-0.56(m,2h),0.39-0.35(m,2h)。lcms：402(m+h⁺)。

实施例59：5-[6-(环丙基甲氧基)-1-甲基-3-甲基磺酰基吲唑-5-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

将实施例29，步骤5的标题化合物(48mg,0.13mmol)、3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(42mg,0.16mmol)、k2co3(56mg,0.41mmol)和pd(dppf)cl2(10mg,0.01mmol)在二氧六环(6ml)和h2o(2ml)中的混合物在85℃加热持续2小时，冷却至rt，用h2o(30ml)稀释并且用dcm(30ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且残余物使用制备型tlc(etoac)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(26mg,46％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(s,1h),7.18(s,1h),7.02(s,1h),6.80(s,1h),4.17(s,3h),3.98(d,j＝6.4hz,2h),3.91(s,3h),3.70(s,3h),3.32(s,3h),1.37-1.31(m,1h),0.73-0.71(m,2h),0.43-0.42(m,2h)。lcms：418(m+h⁺)。

实施例60：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基咪唑[4,5-c]吡啶-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：4,6-二氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基咪唑并[4,5-c]吡啶

将4,6-二氯-2-甲基-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶(400mg,1.99mmol)、k2co3(414mg,3.0mmol)和4-氟苄基溴(454mg,2.39mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt搅拌过夜。使混合物在水(50ml)和dcm(30ml)之间分配，并且用dcm(50ml*2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝5:1)来纯化，以给出作为棕色固体的标题化合物(400mg,65％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.90(s,1h),7.29-7.12(m,4h),5.53(s,2h),2.55(s,3h)。lcms：310,312(m+h⁺)。

步骤2：n-[6-氯-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基咪唑[4,5-c]吡啶-4-基]甲烷磺酰胺

将在dmf(8ml)中的步骤1的标题化合物(1.0g,3.2mmol)、甲烷磺酰胺、(461mg,4.9mmol)、(aco)2pd(72mg,0.32mmol)、xantphos(203mg,0.35mmol)和cs2co3(1.36g,4.16mmol)在120℃在n2下微波处理持续10小时。使混合物在水(50ml)和dcm(30ml)之间分配，并且用dcm(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝5:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(318mg,27％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ11.10(br,1h),7.52(s,1h),7.26-7.17(m,4h),5.49(s,2h),3.46(s,3h),2.52(s,3h)。lcms：369(m+h⁺)。

步骤3：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲基咪唑[4,5-c]吡啶-4-基]甲烷磺酰胺

将在dmf/h2o(5ml/1.0ml)中的步骤2的标题化合物(200mg,0.54mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(161mg,0.65mmol)、koac(159mg,1.62mmol)和二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯ii(35mg,0.054mmol)在n2下在100℃加热过夜，冷却，过滤，并且滤液用h2o稀释并且用etoac(50ml)萃取。将有机层经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用制备型tlc(dcm:meoh＝15:1)随后是制备型hplc来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(57mg,23％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.70(br,1h),8.23(s,1h),8.06(s,1h),7.84(s,1h),7.26-7.12(m,4h),5.51(s,2h),3.54(s,3h),3.51(s,3h),2.48(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：456(m+h⁺)。

实施例61：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基咪唑[4,5-c]吡啶-4-基]甲烷磺酰胺

以与实施例60类似的方式进行三步合成，除了用苄基溴替代在步骤1中的4-氟苄基溴。在纯化之后，标题化合物(52mg)以对于三步2％总收率作为白色固体被获得。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.70(br,1h),8.23(s,1h),8.05(s,1h),7.82(s,1h),7.36-7.12(m,5h),5.53(s,2h),3.53(s,3h),3.52(s,3h),2.48(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：438(m+h⁺)。

实施例62：n-[1-[(2,4-二氟苯基)甲基]-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基咪唑[4,5-c]吡啶-4-基]甲烷磺酰胺

以与实施例60类似的方式进行三步合成，除了用2,4-二氟苄基溴替代在步骤1中的4-氟苄基溴。在纯化之后，标题化合物(37mg)以对于三步1％总收率作为白色固体被获得。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.66(br,1h),8.20(s,1h),8.02(s,1h),7.78(s,1h),7.39-6.92(m,3h),5.56(s,2h),3.54(s,3h),3.51(s,3h),2.50(s,3h),2.10(s,3h)。lcms：474(m+h⁺)。

实施例63：5-[2-环丙基-5-(甲基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑-7-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物(21mg)以与实施例56类似的方式作为白色固体来制备，除了用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤6中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.16-1.28(m,4h)2.30-2.42(m,1h)2.86-2.99(s,3h)3.53-3.64(s,3h)3.82(s,3h)4.46-4.67(s,2h)7.24-7.32(m,1h)7.52-7.61(m,2h)7.84-7.90(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝389。

实施例64：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：6-溴-3-氟-4-硝基-1h-吲唑

在25℃在n2下，向6-溴-4-硝基-1h-吲唑(3g,6.2mmol)在acn(30ml)和ch3cooh(6ml)中的混合物一次性地添加selectfluor(8.76g,12.4mmol)。将混合物在100℃搅拌持续2天。将其在减压下浓缩，用dcm(50ml)稀释并且过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝20:1)和制备型hplc纯化成标题化合物(1.2g,37％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.22(s,1h),7.94(s,1h)。

步骤2：6-溴-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基吲唑

在0℃在n2气氛下，向在thf(3ml)中的来自步骤1的标题化合物(200mg,770μmol)添加nah(40mg,1000μmol)。将混合物在该温度搅拌持续10min之后，添加1-(溴甲基)-4-氟-苯(190mg,1000μmol)。将反应混合物在25℃搅拌持续12小时。然后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝20:1)来纯化，以给出标题化合物(220mg,78％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.16(d,j＝1.2hz,1h),7.79(s,1h),7.24(m,2h),7.06(m,2h),5.43(s,2h)。

步骤3：5-[3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]-4-硝基吲唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

在n2下，向来自步骤2的标题化合物(110mg,300μmol)和1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(97mg,390μmol)在1,4-二氧六环(5ml)和h2o(0.5ml)中的混合物一次性地添加k3po4(127mg,600μmol)和pd(dppf)cl2(11mg,15μmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时。在冷却至rt之后，将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(pe:ea＝20:1)来纯化，以提供作为黄色固体的标题化合物(110mg,90％收率)。lcms：411(m+h)⁺。

步骤4：5-[4-氨基-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

在n2下，向在etoh(6ml)和h2o(3ml)中的来自步骤3的标题化合物(110mg,268μmol)一次性地添加nh4cl(72mg,1.34mmol)和fe(75mg,1.34mmol)。将反应在100℃搅拌持续1小时。将混合物过滤，碱化并且用dcm(30ml)萃取。将有机层在减压下浓缩，以提供标题化合物，所述标题化合物在下一步中直接使用，而没有另外的纯化。lcms：381.1(m+h⁺)。

步骤5：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例17，步骤4的方式，通过用5-[4-氨基-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-6-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮替代1-苄基-6-溴吲哚-4-胺来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.46(s,1h),7.43(s,1h),7.31(s,1h),7.23-7.24(m,2h),7.01-7.06(m,3h),6.89(s,1h),5.39(s,2h),3.65(s,3h),3.15(s,3h),2.25(s,3h)。lcms：459.0(m+h⁺)。

实施例65：n-[3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)吲唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例64的方式，通过用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤3中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.34(s,1h),7.25-7.27(m,2h),7.17(d,j＝2.4hz,1h),7.06-7.08(m,2h),7.00(s,1h),6.81(m,1h),6.80(s,1h),5.42(s,2h),3.92(s,3h),3.69(s,3h),3.16(s,3h)。lcms：475.1(m+h⁺)。

实施例66：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟吲唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例64的方式，通过用溴甲基环丙烷替代在步骤2中的1-(溴甲基)-4-氟-苯来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.52(s,1h),7.47(s,1h),7.30(s,1h),7.08(s,1h),6.87(s,1h),4.12(d,j＝7.2hz,2h),3.67(s,3h),3.14(s,3h),2.27(s,3h),1.31(m,1h),0.63(m,2h),0.43(m,2h)。lcms：405.0(m+h)⁺。

实施例67：5-(3-苄基-2-甲基-7-甲基磺酰基苯并咪唑-5-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：n-苄基-5-溴-3-氟-2-硝基苯胺

将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(3.00g,12.6mmol)、k2co3(8.7g,63mmol)和苄胺(1.35g,12.6mmol)在thf(150ml)中的混合物在rt搅拌持续3小时。反应混合物用水(300ml)和dcm(100ml)稀释。分离水相并且用dcm(100ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:dcm＝5:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(3.5g,85％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.62(s,1h),7.40-7.26(m,5h),6.77(t,j＝1.8hz,1h),6.64(m,1h),4.45(d,j＝5.4hz,2h)。lcms：325；327(m+h)⁺。

步骤2：n-苄基-5-溴-3-甲基硫烷基-2-硝基苯胺

向来自步骤1的标题化合物(750mg,2.3mmol)在thf(20ml)中的溶液添加甲硫醇钠(240mg,3.5mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物倾倒在冰水(30ml)上并且用dcm(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:dcm＝5:1)来纯化，以给出作为固体的标题化合物(300mg,37％)。lcms：353；355(m+h)⁺。

步骤3：n-苄基-5-溴-3-甲基磺酰基-2-硝基苯胺

向来自步骤2的标题化合物(750mg,2.1mmol)在dcm(70ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(1.65mg,9.6mmol)。将反应混合物在rt搅拌过夜。将混合物倾倒在冰水(30ml)上并且用dcm(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水和饱和的nahco3溶液(100ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:ea＝30:1)来纯化，以给出标题化合物(820mg,85％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.56(s,1h),7.40-7.23(m,6h),6.51(s,1h),4.45(d,j＝4.2hz,2h),3.44(s,3h)。lcms：402；404(m+nh4)⁺。

步骤4：1-苄基-6-溴-2-甲基-4-甲基磺酰基苯并咪唑

将来自步骤3的标题化合物(350mg,0.9mmol)悬浮在meoh(30ml)和饱和的nh4cl水溶液(10ml)中。添加铁(300mg,5.4mmol)，并且将混合物加热至80℃持续1小时。然后，将反应混合物过滤。滤液用h2o稀释并且用etoac(30ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物溶解在5mhcl(2ml,10mmol)中，随后是2,4-戊二酮(753mg,7.5mmol)的添加。将反应混合物加热至75℃持续1小时。在冷却至rt并且用nahco3溶液中和之后，其用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为固体的标题化合物(260mg,76％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.01(s,1h),7.62(s,1h),7.34-7.26(m,3h),7.07-7.00(m,2h),5.33(s,2h),3.47(s,3h),2.64(s,3h)。lcms：379；381(m+h)⁺。

步骤5：5-(3-苄基-2-甲基-7-甲基磺酰基苯并咪唑-5-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

将在dmf/h2o(10ml/1ml)混合物中的来自步骤4的标题化合物(100mg,0.26mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(90mg,0.36mmol)、k2co3(108mg,0.78mmol)和pd(dppf)cl2(40mg,0.054mmol)在n2下加热至100℃持续3小时。在冷却至rt，添加水以及etoac萃取后处理(50ml×3)之后，将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物在硅胶上进行柱色谱法(etoac/meoh,15:1)，以给出标题化合物(55mg,50％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.92(s,1h),7.46-7.41(m,3h),7.36-7.26(m,3h),7.08-7.05(m,2h),5.41(s,2h),3.62(s,3h),3.51(s,3h),2.65(s,3h),2.22(s,3h)。lcms：422(m+h)⁺。

实施例68：5-(3-苄基-7-乙基磺酰基-2-甲基苯并咪唑-5-基)-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例67的方式，通过用乙硫醇钠替代在步骤2中的甲硫醇钠并且用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤5中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.92(s,1h),7.42-7.26(m,4h),7.13-7.08(m,3h),6.81(d,j＝1.8hz,1h),5.42(s,2h),3.88(s,3h),3.75(q,j＝7.5hz,2h),3.64(s,3h),2.65(s,3h),1.32(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：452(m+h)⁺。

实施例69：5-[3-(环丙基甲基)-7-乙基磺酰基-2-甲基苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例67的方式，通过用环丙基甲胺(cyclopropylmethanamine)替代在步骤1中的苄胺并且用乙硫醇钠替代在步骤2中的甲硫醇钠来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(s,1h),8.07(s,1h),7.83(s,1h),7.78(s,1h),4.23(d,j＝7.2hz,2h),3.73-3.68(m,2h),3.56(s,3h),2.70(s,3h),2.13(s,3h),1.35-1.32(m,1h),1.09(t,j＝7.2hz,3h),0.55-0.45(m,4h)。lcms：400(m+h)⁺。

实施例70：5-[3-(环丙基甲基)-7-乙基磺酰基-2-甲基苯并咪唑-5-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例67的方式，通过用环丙基甲胺替代在步骤1中的苄胺，用乙硫醇钠替代在步骤2中的甲硫醇钠，并且用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤5中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.14(s,1h),7.79(s,1h),7.76(d,j＝1.6hz,1h),7.21(s,1h),4.25(d,j＝6.8hz,2h),3.85(s,3h),3.74-3.68(m,2h),3.56(s,3h),2.67(s,3h),1.34-1.32(m,1h),1.11(t,j＝7.2hz,3h),0.54-0.46(m,4h)。lcms：416(m+h)⁺。

实施例71：5-[3-(环丙基甲基)-2-甲基-7-甲基磺酰基苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例67的方式，通过用环丙基甲胺替代在步骤1中的苄胺来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.13(s,1h),8.07(s,1h),7.82(s,1h),7.79(s,1h),4.24(d,j＝7.2hz,2h),3.56(s,3h),3.52(s,3h),2.68(s,3h),2.13(s,3h),1.34-1.31(m,1h),0.53-0.48(m,4h)。lcms：386(m+h)⁺。

实施例72：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-乙氧基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：5-溴-n-(环丙基甲基)-3-氟-2-硝基苯胺

将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯以类似于实施例67，步骤1的方式转化成标题化合物，除了用环丙基甲基胺替代苄胺。

步骤2：n-[5-溴-3-(环丙基甲基氨基)-2-硝基苯基]甲烷磺酰胺

在rt，向在dmf(40ml)中的甲烷磺酰胺(1.32g，13.9mmol)添加t-buok(1.09g，9.7mmol)。在搅拌持续30min之后，添加来自步骤1的标题化合物(2.0g,6.9mmol)。将混合物搅拌过夜，倾入到冰水(50ml)中，用乙酸调节至ph6-7，并且用ea(50ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩，以给出红色残余物，然后所述红色残余物用乙醚(30ml)磨碎。将剩余的黄色固体干燥，以给出标题化合物(1.1g,44％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.81(s,1h),7.07-7.04(m,1h),6.96(d,j＝1.8hz,1h),6.84(d,j＝1.8hz,1h),3.14-3.04(m,5h),1.10-1.04(m,1h),0.50-0.44(m,2h),0.27-0.21(m,2h)。lcms：364,366(m+h⁺)。

步骤3：n-[2-氨基-5-溴-3-(环丙基甲基氨基)苯基]甲烷磺酰胺

向在meoh(30ml)中的来自步骤2的标题化合物(850mg,2.34mmol)添加饱和的含水nh4cl(10ml)和fe(655mg,11.7mmol)。将混合物在80℃加热持续1小时并且然后过滤。通过过滤除去的固体用ea洗涤，并且将水添加至合并的滤液和洗涤物。进行ea萃取(40ml×2)，并且将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(690mg,88％)。lcms：334,336(m+h⁺)。

步骤4：n-[6-溴-1-(环丙基甲基)-2-乙氧基-苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

向在acoh(4ml)中的步骤3的标题化合物(150mg,0.45mmol)添加原碳酸四乙酯(259mg,1.35mmol)。将混合物在60℃加热持续0.5小时，冷却，用水稀释，用饱和的含水nahco3中和，并且用ea(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝2:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(75mg,43％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.55(s,1h),7.56(d,j＝2.1hz,1h),7.12(d,j＝2.1hz,1h),4.57(q,j＝7.2hz,2h),3.90(d,j＝5.1hz,2h),3.25(s,3h),1.28-1.17(m,1h),1.09(t,j＝6.9hz,3h),0.52-0.36(m,4h)。lcms：388,390(m+h⁺)。

步骤5：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-乙氧基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的步骤4的标题化合物(75mg,0.19mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(58mg,0.23mmol)、k2co3(79mg,0.57mmol)和pd(dppf)cl2(15mg,0.019mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。将混合物冷却并且过滤，并且滤液用水稀释并且用etoac(30ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出残余物，所述残余物用ea/乙醚(3ml/20ml)磨碎。将剩余的白色固体干燥，以给出标题化合物(48mg,58％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.36(s,1h),7.91(s,1h),7.72(s,1h),7.49(s,1h),7.13(s,1h),4.57(q,j＝6.4hz,2h),3.92(d,j＝6.4hz,2h),3.54(s,3h),3.26(s,3h),2.10(s,3h),1.43(t,j＝6.8hz,3h),1.31-1.28(m,1h),0.51-0.42(m,4h)。lcms：431(m+h⁺)。

实施例73：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：n-[6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲氧基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

向在acoh(5ml)中的实施例72，步骤3的标题化合物(200mg,0.60mmol)添加原碳酸四甲酯(245mg,1.8mmol)。将混合物在60℃加热持续0.5小时，冷却，用水稀释，用饱和的含水nahco3中和，并且用ea(40ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝2:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(130mg,58％)。lcms：374,376(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(12ml/4ml)中的步骤1的标题化合物(130mg,0.35mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(104mg,0.41mmol)、k2co3(145mg,1.05mmol)和pd(dppf)cl2(26mg,0.035mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。将混合物冷却并且过滤，并且滤液用水稀释并且用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出残余物，所述残余物用ea(5ml)磨碎。将剩余的白色固体干燥，以给出标题化合物(69mg,48％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.38(s,1h),7.91(s,1h),7.73(s,1h),7.49(s,1h),7.14(s,1h),4.15(s,3h),3.92(d,j＝7.2hz,2h),3.54(s,3h),3.26(s,3h),2.10(s,3h),1.30-1.29(m,1h),0.50-0.41(m,4h)。lcms：417(m+h⁺)。

实施例74：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-乙基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：n-[6-溴-1-(环丙基甲基)-2-乙基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

向在acoh(5ml)中的实施例72，步骤3的标题化合物(150mg,0.45mmol)添加原丙酸三乙酯(238mg,1.35mmol)。将混合物在60℃加热持续0.5小时，冷却，用水稀释，用饱和的含水nahco3中和，并且用ea(20ml×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝2:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(80mg,48％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.65(d,j＝1.2hz,1h),7.15(d,j＝1.2hz,1h),4.10(d,j＝6.6hz,2h),2.95-2.88(q,j＝7.5hz,2h),2.65(s,3h),1.36(t,j＝7.5hz,3h),1.23-1.18(m,1h),0.51-0.39(m,4h)。lcms：372,374(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-乙基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的步骤1的标题化合物(80mg,0.22mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(64mg,0.26mmol)、k2co3(89mg,0.65mmol)和pd(dppf)cl2(16mg,0.022mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。将混合物冷却并且过滤，并且滤液用水稀释并且用etoac(50ml×3)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤，并且浓缩，以给出残余物，所述残余物通过制备型tlc(dcm:meoh：20:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(23mg,25％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.36(s,1h),7.91(s,1h),7.72(s,1h),7.49(s,1h),7.13(s,1h),4.57(q,j＝6.4hz,2h),3.92(d,j＝6.4hz,2h),3.54(s,3h),3.26(s,3h),2.10(s,3h),1.43(t,j＝6.8hz,3h),1.31-1.28(m,1h),0.51-0.42(m,4h)。lcms:415(m+h⁺)。

实施例75：5-(1-乙基-4-甲基磺酰基吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：4-甲基硫烷基-1h-吲哚

在0℃，向4-溴-1h-吲哚(8.0g,41mmol)在干燥的thf(100ml)中的溶液添加氢化钠(50％,3.6g,90mmol)。二十分钟之后，将反应混合物冷却至-78℃，并且在氮气下逐滴地添加t-buli(1.3m在thf中，63ml)。在三十分钟之后，在-78℃逐滴地添加二甲基二硫醚(7.7g,82mmol)在thf(10ml)中的溶液。三十分钟之后，将反应倾倒在冰水(100ml)上并且用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(etoac/石油醚，0％-10％)来纯化，以给出标题产物(3.7g，56％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.25(宽信号,1h),7.26-7.24(m,2h),7.19(t,j＝7.8hz,1h),7.02(d,j＝7.5hz,1h),6.69(m,1h),2.59(s,3h)。lcms：164(m+h)⁺。

步骤2：1-(苯磺酰基)-4-甲基硫烷基吲哚

向来自步骤1的标题化合物(3.6g,22mmol)在用冰浴冷却的干燥的dmf(100ml)中的溶液添加nah(60％,1.3g,33mmol)。将混合物搅拌持续三十分钟。在0℃，逐滴地添加苯磺酰氯(5.8g,33mmol)，并且将反应搅拌持续2小时。在此时间之后，将混合物倾倒在冰水上并且过滤，以给出作为黄色固体的标题化合物(4.6g,70％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.05(d,j＝8.1hz,1h),7.87(m,2h),7.81(d,j＝8.1hz,1h),7.58(d,j＝3.9hz,1h),7.43(m,2h),7.26(t,j＝3.9hz,1h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.78(d,j＝3.6hz,1h),2.51(s,3h)。lcms：304(m+h)⁺。

步骤3：1-(苯磺酰基)-2-溴-4-甲基硫烷基吲哚

在-78℃在氮气下，向来自步骤2的标题化合物(1.6g,5.2mmol)在干燥的thf(20ml)中的溶液添加lda(2.0m在thf中,3.9ml,7.8mmol)。将反应搅拌持续30min。在相同的温度在20min内逐滴地添加1,2-二溴-1,1,2,2-四氯乙烷(2.6g,7.9mmol)在干燥的thf(10ml)中的溶液，并且将反应搅拌持续1小时。将混合物缓慢地倾倒在用冰浴冷却的含水nh4cl(50ml)上。将其用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，5:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(1.3g,65％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.09(d,j＝8.8hz,1h),7.89(m,2h),7.56(m,1h),7.44(m,2h),7.28(m,1h),7.11(d,j＝7.6hz,1h),6.87(s,1h),2.50(s,3h)。lcms：382；384(m+h)⁺。

步骤4：1-(苯磺酰基)-2-溴-4-甲基磺酰基吲哚

将来自步骤3的标题化合物(1.3g,4.3mmol)和3-氯过氧苯甲酸(85％,2.2g,11mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液在rt搅拌持续1小时，随后添加饱和的含水nahso3(30ml)。分离有机层并且用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(1.17g,66％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.60(d,j＝8.4hz,1h),7.94-7.86(m,3h),7.64(t,j＝7.2hz,1h),7.52-7.47(m,3h),7.31(s,1h),3.06(s,3h)。lcms：431；433(m+nh4)⁺。

步骤5：2-溴-4-甲基磺酰基-1h-吲哚

向来自步骤4的标题化合物(1.17g,2.8mmol)在thf(30ml)中的溶液添加氢氧化钠(124mg,3.1mmol)。将混合物回流持续1小时。将溶剂在减压下除去，并且将残余物溶解在乙酸乙酯(30ml)中。有机层用饱和的碳酸氢钠洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为固体的标题化合物(550mg,71％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.75(d,j＝7.5hz,1h),7.58(d,j＝8.1hz,1h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),7.04(s,1h),3.11(s,3h)。lcms：274；276(m+h)⁺。

步骤6：2-溴-1-乙基-4-甲基磺酰基吲哚

将来自步骤5的标题化合物(200mg,0.7mmol)、碘乙烷(125mg,0.8mmol)和碳酸钾(300mg,2.17mmol)在dmf(5ml)中的混合物在rt搅拌持续2小时。添加水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)。将有机层分离并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过制备型tlc(石油醚/乙酸乙酯，3:1)来纯化，以给出标题化合物(147mg,67％)。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ7.68(d,j＝7.6hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),7.00(s,1h),4.26(q,j＝7.2hz,2h),3.04(s,3h),1.317(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：302；304(m+h)⁺。

步骤7：5-(1-乙基-4-甲基磺酰基吲哚-2-基)-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例1，步骤2的方式，通过用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮，并且用2-溴-1-乙基-4-甲基磺酰基吲哚替代6-溴-2-甲基-3h-1,2-苯并噻唑1,1-二氧化物来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.94(m,2h),7.61(d,j＝7.4hz,1h),7.58(s,1h),7.37(m,1h),6.81(s,1h),4.30(q,j＝6.8hz,2h),3.54(s,3h),3.20(s,3h),2.10(s,3h),1.23(t,j＝6.8hz,3h)。lcms：345.05(m+h)⁺。

实施例76：5-[1-(环丙基甲基)-4-甲基磺酰基吲哚-2-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例75的方式，通过用溴甲基环丙烷替代在步骤6中的碘乙烷来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ8.0(d,j＝7.8hz,1h),7.96(s,1h),7.61(m,2h),7.36(m,1h),6.82(s,1h),4.21(d,j＝6.2hz,2h),3.54(s,3h),3.22(s,3h),2.10(s,3h),0.99(m,1h),0.37(m,2h),0.21(m,2h)。lcms：371.05(m+h)⁺。

实施例77：5-[1-(2-环丙基乙基)-4-甲基磺酰基吲哚-2-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例75的方式，通过用2-碘乙基环丙烷替代在步骤6中的碘乙烷来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.95(m,2h),7.60(m,2h),7.36(m,1h),6.81(s,1h),4.35(m,2h),3.54(s,3h),3.20(s,3h),2.10(s,3h),1.51(m,2h),0.44(m,1h),0.26(m,2h),-0.12(m,2h)。lcms：385.1(m+h)⁺。

实施例78：4-[1-(环丙基甲基)-4-甲基磺酰基吲哚-2-基]-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例76的方式，通过用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz)8.34(d,j＝7.9hz,1h),8.06(d,j＝8.3hz,1h),7.83(s,1h),7.68(m,2h),7.57(m,1h),7.43(t,j＝8.1hz,1h),7.21(d,j＝8.0hz,1h),6.92(s,1h),4.21(m,1h),3.78(m,1h),3.61(s,3h),3.24(s,3h),0.95(m,1h),0.29(m,2h),0.10(m,2h)。lcms：407.05(m+h)⁺。

实施例79：n-[2-环丙基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

步骤1：2-环丙基-7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃

将2,6-二碘-4-硝基苯酚(10g,25.6mmol)、乙炔基环丙烷(1.9g,28.8mmol)和cu2o(1.9mg,13.2mmol)在100ml的干燥的吡啶中的溶液回流持续2小时。将反应混合物倾入到1l的水中，并且搅拌持续10min。将产生的混合物过滤。滤饼通过用etoac/pe(0％-20％)洗脱的在硅胶上的柱色谱法来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(6.6g,78％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.47(d,j＝2.4hz,1h),8.32(d,j＝2.4hz,1h),6.58(s,1h),2.13-2.07(m,1h),1.14-1.04(m,4h)。

步骤2：4-(2-环丙基-5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

在n2下，向2-环丙基-7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(200mg,0.61mmol)、2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮(101mg,0.67mmol)和na2co3(120mg,1.22mmol)在dmf/h2o(12ml/3ml)中的混合物添加pd(dppf)cl2(23mg)。将反应混合物加热至100℃持续1小时。添加水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)。将有机层分离，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，4:1)来纯化，以提供标题化合物(127mg,58％收率)。lcms：378(m+18)⁺。

步骤3：4-(5-氨基-2-环丙基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮

标题化合物以类似于实施例32，步骤2的方式，通过用4-(2-环丙基-5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮替代6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。lcms：331(m+18)⁺。

步骤4：n-[2-环丙基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

在rt，向来自步骤3的标题化合物(100mg,0.30mmol)和吡啶(64mg,0.90mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液添加甲烷磺酰氯(34mg,0.30mmol)。将反应搅拌持续1.5小时。反应用二氯甲烷(30ml)稀释并且用1nhcl(10ml)、水和盐水洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过制备型tlc(etoac)来纯化，以给出标题化合物(12.6mg,10％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.47(d,j＝7.6hz,1h),7.52-7.43(m,2h),7.35(d,j＝1.6hz,1h),7.23(d,j＝8.0hz,1h),7.14(s,1h),7.00(d,j＝2.0hz,1h),6.43(s,1h),6.32(s,1h),3.61(s,3h),2.96(s,3h),1.81-1.85(m,1h),0.89-0.79(m,2h),0.74-0.71(m,2h)。lcms：409(m+1)⁺。

实施例80：n-[2-环丙基-7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例79的方式，通过用1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤2中的2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.08(d,j＝2.1hz,1h),7.90(s,1h),7.34(d,j＝2.1hz,1h),7.20(d,j＝1.8hz,1h),6.50(s,1h),3.70(s,3h),2.95(s,3h),2.24(s,3h),2.17-2.11(m,1h),1.11-0.94(m,4h)。lcms：373(m+1)⁺。

实施例81：n-[9-(环丙基甲基)-2-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-8-甲基嘌呤-6-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例22的方式，通过用溴甲基环丙烷替代在步骤1中的1-(溴甲基)-4-氟-苯来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.46(s,1h),8.19(s,1h),4.13(d,j＝6.8hz,2h),3.58(s,3h),3.55(s,3h),2.63(s,3h),2.11(s,3h),1.34-1.31(m,1h),0.52-0.50(m,4h)。lcms：403[m+h]。

实施例82：n-[2-环丙基-7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-1-苯并呋喃-5-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例79的方式，通过用乙烷磺酰氯替代甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(cdcl3,300mhz):δ8.57(d,j＝7.8hz,1h),7.61-7.51(m,2h),7.43(s,1h),7.34(d,j＝7.8hz,1h),7.23(s,1h),7.07(s,1h),6.44(宽信号,1h),6.41(s,1h),3.70(s,3h),3.19(q,j＝7.5hz,2h),2.01-1.92(m,1h),1.43(t,j＝7.5hz,3h),0.95-0.91(m,2h),0.81-0.78(m,2h)。lcms：423(m+1)⁺。

实施例83：n-[7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

步骤1：7-碘-5-硝基-2-苯基-1-苯并呋喃

向2,6-二碘-4-硝基苯酚(1.0g,2.6mmol)和乙炔基苯(265mg,2.6mmol)在吡啶(15ml)中的溶液添加cu2o(186mg,1.3mmol)。将混合物在n2下回流过夜。将溶剂在减压下除去，并且使残余物在水(20ml)和乙酸乙酯(30ml)之间分配。将有机层分离并且用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(etoac/pe,0％-20％)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(0.6g,63％)。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ8.60(d,j＝2.4hz,1h),8.49(d,j＝2.4hz,1h),7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.78(s,1h),7.60-7.51(m,3h)。

步骤2：7-碘-2-苯基-1-苯并呋喃-5-胺

向来自步骤1的标题化合物(400mg,1.1mmol)和fe(184mg,3.3mmol)在甲醇(5ml)中的混合物添加饱和的含水nh4cl(176mg,3.3mmol)和水(2ml)。将反应回流持续30min。将溶剂在减压下除去。使残余物在水(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之间分配，随后过滤。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为固体的标题化合物(154mg,42％)，所述标题化合物在下一步中使用，而没有另外的纯化。lcms：336(m+1)⁺。

步骤3：n-(7-碘-2-苯基-1-苯并呋喃-5-基)甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例79，步骤4的方式，通过用7-碘-2-苯基-1-苯并呋喃-5-胺替代4-(5-氨基-2-环丙基-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲基异喹啉-1-酮来制备。¹hnmr(cdcl3,400mhz):δ7.88(d,j＝7.2hz,2h),7.52-7.41(m,5h),7.09(s,1h),6.52(宽信号,1h),3.02(s,3h)。

步骤4：n-[7-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

在n2下，向来自步骤3的标题化合物(30mg,0.09mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(27mg,0.11mmol)和koac(27mg,0.28mmol)在dmf(3ml)中的混合物添加二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯ii(3mg)。将反应在100℃加热持续3小时。添加水(30ml)，并且将产生的混合物过滤。滤饼通过制备型tlc(乙酸乙酯/石油醚＝2:1)来纯化，以给出标题化合物(15mg,41％)。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ8.25(d,j＝1.2hz,1h),8.02(s,1h),7.94-7.92(m,2h),7.54-7.51(m,3h),7.45-7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.33-7.32(d,j＝2.4hz,1h),7.29(s,1h),3.77(s,3h),3.01(s,3h),2.29(s,3h)。lcms：409(m+1)⁺。

实施例84：n-[7-(2-甲基-1-氧代异喹啉-4-基)-2-苯基-1-苯并呋喃-5-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例83的方式，通过用2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异喹啉-1-酮替代在步骤4中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(cd3od,400mhz):δ8.51(d,j＝7.2hz,1h),7.71-7.61(m,6h),7.47(d,j＝8.0hz,1h),7.39-7.34(m,3h),7.31(s,1h),7.28(d,j＝2.4hz,1h),3.76(s,3h),3.05(s,3h)。lcms：445(m+1)⁺。

实施例85：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

步骤1：6-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1h-吲嗪-8-甲酸甲酯

在rt在n2下，向在thf(2ml)中的如先前描述地制备的5-氧代-6-((三氟甲基)磺酰基氧基)-1,2,3-三氢吲嗪-8-甲酸甲酯(170mg,0.50mmol)(padwa等人,64j.org.chem.8648(1999))、pd(dppf)cl2(7mg,0.01mmol)和na2co3(105mg,1mmol)添加甲基硼酸(45mg,0.75mmol)。将混合物在80℃搅拌持续12小时，冷却，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝10:1至5:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(90mg,87％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.77(s,1h),4.18(t,j＝7.6hz,2h),3.85(s,3h),3.52(d,j＝7.6hz,2h),2.24(d,j＝7.6hz,2h),2.15(s,3h)。lcms：208(m+h⁺)。

步骤2：6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

将在含水的48％hbr(4ml)中的步骤1的标题化合物(60mg,0.29mmol)在170℃搅拌持续24小时。将混合物冷却并且将挥发性组分在真空下除去，以给出作为黄色固体的标题化合物(40mg)，所述标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。lcms：150(m+h⁺)。

步骤3：8-溴-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

在rt在n2下，向在mecn(5ml)中的步骤2的标题化合物(与来自较早制备的材料合并)(220mg,1.47mmol)添加nbs(262mg,1.47mmol)。将混合物在rt搅拌持续3小时，浓缩，用水稀释，并且用dcm(20ml×2)萃取。将合并的有机层用盐水(10ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩至干燥，以提供作为灰色固体的标题化合物(300mg,89％收率)，所述标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。¹hnmr(dmso,400mhz)δ7.36(s,1h),3.96(t,j＝8.0hz,2h),2.97(t,j＝7.6hz,2h),2.44(s,3h),2.06(m,2h)。

步骤4：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

在rt在n2下，向在二氧六环(4ml)和h2o(0.4ml)中的步骤3的标题化合物(50mg,0.22mmol)和2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(78mg,0.22mmol)添加pd(dppf)cl2(8mg,0.01mmol)和k3po4(103mg,0.49mmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时，冷却，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝1:1～0:1)随后是制备型hplc来纯化，以给出作白色固体的标题化合物(15mg,37％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.89(q,j＝6.4hz,1h),7.75(t,j＝2.4hz,1h),7.34(s,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),4.30(t,j＝7.2hz,2h),3.91(d,j＝6.8hz,2h),3.07(s,3h),3.03(t,j＝7.6hz,2h),2.17-2.22(m,5h),1.20-1.26(m,1h),0.63-0.68(m,2h),0.33(d,j＝4.8hz,2h)。lcms：374(m+h⁺)。

实施例86：n-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-5-氧代-2,3-二氢-1h-吲嗪-8-基)苯基]甲烷磺酰胺

在rt在n2下，向在1,4-二氧六环(3ml)和h2o(0.3ml)中的实施例85，步骤3的标题化合物(40mg,0.18mmol)和n-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺(111mg,0.26mmol)添加k3po4(74mg,0.35mmol)和pd(dppf)cl2(6mg,0.01mmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时，冷却，浓缩，并且通过硅胶色谱法(pe:ea＝1:1～0:1)随后是制备型hplc来纯化，以给出作白色固体的标题化合物(27.26mg,38％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.39(s,1h),7.20(d,j＝2.4hz,1h),7.15(dd,j1＝2.8hz,j2＝8.8hz,1h),6.91-6.98(m,2h),6.75-6.87(m,2h),4.31(t,j＝7.2hz,2h),3.12(t,j＝8hz,2h),3.05(s,3h),2.23(t,j＝7.2hz,2h),2.19(s,3h)。lcms：447(m+h⁺)。

实施例87：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2,2,6-三甲基-1,3-二氢吲嗪-5-酮

步骤1：1-[2-(苯磺酰基)乙酰基]-4,4-二甲基吡啶-2-酮

在20℃在n2下，向在甲苯(80ml)中的苯基磺酰基乙酸(9.50g,47.45mmol)添加包含(cocl)2(6.02g,47.45mmol)的dmf(0.3g,4.75mmol)。将混合物在20℃搅拌持续1小时，并且然后在真空下浓缩以除去过量的(cocl)2。将甲苯(80ml)添加至残余物/粗的酰基氯，并且将此溶液添加至在甲苯(80ml)中的4,4-二甲基吡咯烷-2-酮(4.30g,37.96mmol)。将混合物回流持续8小时，冷却，浓缩，用水稀释，并且用ea(100ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(80ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝5:1～1:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(11g,78％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.97(d,j＝7.2hz,2h),7.68(t,j＝8.0hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,2h),4.97(s,2h),3.54(s,2h),2.41(s,2h),1.17(s,6h)。

步骤2：1-[2-(苯磺酰基)-2-重氮乙酰基]-4,4-二甲基吡咯烷-2-酮

将在ch3cn(100ml)中的步骤1的标题化合物(10g,33.86mmol)和et3n(8.76g,86.57mmol)在0℃在n2下搅拌。在30min之后，添加对乙酰氨基苯基磺酰基叠氮化物(10g,41.63mmol)。将混合物加温至rt并且搅拌持续12小时，然后浓缩，用水稀释，并且用dcm(120ml×3)萃取。合并的有机层用na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝5:1～3:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(9g,82％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ8.08(d,j＝7.6hz,2h),7.66(t,j＝7.2hz,1h),7.57(t,j＝7.6hz,2h),3.48(s,2h),2.38(s,2h),1.15(s,6h)。

步骤3：6-羟基-2,2-二甲基-5-氧代-1,3-二氢吲嗪-8-甲酸甲酯

在rt在n2下，向在甲苯(100ml)中的步骤2的标题化合物(5.00g,15.56mmol)和丙烯酸甲酯(6.70g,77.80mmol)添加rh2(oac)4(69mg,155.6μmol)。将混合物回流持续3小时，冷却，浓缩，用水稀释，并且用ea(100ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(50ml×2)洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝3:1～1:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(1.50g,41％收率)。

步骤4：2,2-二甲基-5-氧代-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1,3-二氢吲嗪-8-甲酸甲酯

在rt在n2下，向在dcm(30ml)中的步骤3的标题化合物(1.50g,6.32mmol)添加n-苯基双(三氟甲烷磺酰胺)(4.52g,12.64mmol)和et3n(1.28g,12.64mmol)。将混合物在rt搅拌持续3小时，用水稀释，并且用dcm(50ml×2)萃取。将合并的有机层浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝10:1～5:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(1g,42％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.92(s,1h),3.98(s,2h),3.88(s,3h),3.37(s,2h),1.26(s,6h)。lcms：370(m+h⁺)。

步骤5：2,2,6-三甲基-5-氧代-1,3-二氢吲嗪-8-甲酸甲酯

在rt在n2下，向在thf(5ml)和h2o(0.5ml)中的步骤4的标题化合物(170mg,0.46mmol)添加甲基硼酸(90mg,1.5mmol)、na2co3(106mg,1mmol)、和pd(dppf)cl2(8mg,0.01mmol)。将混合物在80℃搅拌持续12小时，冷却，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝10:1)纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(40mg,37％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.75(s,1h),3.90(s,2h),3.85(s,3h),3.29(s,2h),2.15(s,3h),1.23(s,6h)。lcms：236(m+h⁺)。

步骤6：2,2,6-三甲基-1,3-二氢吲嗪-5-酮

将在含水的48％hbr(5ml)中的步骤5的标题化合物(250mg,1.21mmol)在170℃搅拌持续24小时。将混合物冷却并且将挥发性组分在45℃在真空下除去，以给出作为黄色固体的标题化合物(160mg)，所述标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。lcms：178(m+h⁺)。

步骤7：8-溴-2,2,6-三甲基-1,3-二氢吲嗪-5-酮

在rt在n2下，向在mecn(2ml)中的步骤6的标题化合物(30mg,0.17mmol)添加nbs(30mg,0.17mmol)。将混合物在rt搅拌持续1小时，用水稀释并且用ea(20ml×2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为黄色固体的标题化合物(30mg,77％收率)，所述标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。lcms：256,258(m+h⁺)。

步骤8：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-2,2,6-三甲基-1,3-二氢吲嗪-5-酮

在rt在n2下，向在1,4-二氧六环(3ml)和h2o(0.3ml)中的步骤7的标题化合物(35mg,0.14mmol)和2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(48mg,0.14mmol)添加k3po4(58mg,0.27mmol)和pd(dppf)cl2(5mg,0.01mmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时，冷却，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝1:1～0:1)随后是制备型hplc来纯化，以给出作白色固体的标题化合物(20mg,36％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.87(q,j＝6.4hz,1h),7.73(d,j＝2.4hz,1h),7.29(s,1h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),4.00(s,2h),3.91(d,j＝7.2hz,2h),3.08(s,3h),2.79(s,2h),2.20(s,3h),1.24(m,1h),1.20(s,6h),0.64(m,2h),0.31(q,j＝5.6hz,2h)。lcms：402(m+h⁺)。

实施例88：n-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,2,6-三甲基-5-氧代-1,3-二氢吲嗪-8-基)苯基]甲烷磺酰胺

在rt在n2下，向在1,4-二氧六环(5ml)和h2o(0.5ml)中的实施例87，步骤7的标题化合物(50mg,0.20mmol)和n-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]甲烷磺酰胺(125mg,0.29mmol)添加k3po4(82mg,0.39mmol)和pd(dppf)cl2(7mg,0.01mmol)。将混合物在90℃搅拌持续12小时，并且然后冷却，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe:ea＝1:1)随后是制备型hplc来纯化，以给出作棕色固体的标题化合物(10mg,11％收率)。¹hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.29(s,1h),7.13-7.16(m,2h),6.90(q,j＝6.8hz,2h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.48(s,1h),3.96(s,2h),3.05(s,3h),2.85(s,2h),2.17(s,3h),1.17(s,6h)。lcms：475(m+h⁺)。

实施例89：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-1,1-二氟-6-甲基-2,3-二氢吲嗪-5-酮

步骤1：1-羟基-6-甲基-5-氧代-3h-吲嗪-2-甲酸叔丁酯

使用先前描述的程序的修改(henegar和baughman,40j.heterocyclicchem.601(2003))，将在dmso(50ml)中的5-甲基-6-氧代-1h-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,6.0mmol)、cs2co3(3.9g,12mmol)和丙烯酸叔丁酯(7.7g,60mmol)在65℃加热持续3小时。将混合物冷却至0℃并且添加0.5mhcl(60ml)，使得内部温度保持<15℃。收集产生的固体并且用pe洗涤，并且然后溶解在dcm中。在用盐水洗涤之后，将有机层分离，干燥，过滤，并且在真空下浓缩至干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(1.4g,88％)，所述标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.38(d,j＝7.2hz,1h),6.57(d,j＝7.2hz,1h),4.63(s,2h),2.24(s,3h),1.56(s,9h)。lcms：264(m+h⁺)。

步骤2：6-甲基-2,3-二氢吲嗪-1,5-二酮

将在甲苯(18ml)中的步骤1的标题化合物(250mg,0.95mmol)和tfa(0.45ml)在75℃加热持续24小时。在冷却之后，将挥发性组分在真空下除去。添加甲苯(20ml)，并且再次将挥发性组在真空下除去。使用硅胶色谱法的纯化(pe/ea1:1)给出作为棕色固体的标题化合物(130mg,84％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.42(d,j＝6.8hz,1h),6.83(d,j＝6.8hz,1h),4.31(t,j＝6.8hz,2h),2.90(t,j＝6.8hz,2h),2.27(s,3h)。lcms：164(m+h⁺)。

步骤3：1,1-二氟-6-甲基-2,3-二氢吲嗪-5-酮

向在dcm(10ml)中的步骤2的标题化合物(150mg,0.92mmol)添加dast(1.09ml,9.2mmol)。将混合物在rt搅拌持续24小时，并且然后倾倒在冰和饱和的含水nahco3(30ml)上。dcm萃取后处理(40ml×2)给出残余物，所述残余物使用制备型tlc(pe:ea3:1)来纯化，以给出作为棕色油的标题化合物(68.0mg,40％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.34(d,j＝6.8hz,1h),6.49-6.43(m,1h),4.21(t,j＝6.8hz,2h),2.76-2.64(m,2h),2.20(s,3h)。lcms：186(m+h⁺)。

步骤4：8-溴-1,1-二氟-6-甲基-2,3-二氢吲嗪-5-酮

将1m溴在acoh(0.38ml)中的溶液缓慢地添加至在acoh(3ml)中的步骤3的标题化合物(68mg,0.37mmol)。将混合物在rt搅拌持续1.5小时，并且然后倾入到水中。dcm萃取后处理(40ml×2)给出残余物，所述残余物使用制备型tlc(pe:ea1:1)来纯化，以给出作为棕色油的标题化合物(70.0mg,72％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.40(s,1h),4.23-4.16(m,2h),2.86-2.69(m,2h),2.23-2.19(m,3h)。

步骤5：8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-1,1-二氟-6-甲基-2,3-二氢吲嗪-5-酮

将在dmf/h2o(2ml/0.5ml)中的步骤4的标题化合物(40mg,0.152mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64mg,0.18mmol)、k2co3(63mg,0.46mmol)和pd(dppf)cl2(11.1mg,0.015mmol)n2吹扫并且在120℃微波处理持续2小时。过滤以及滤液的dcm萃取后处理给出残余物，所述残余物使用制备型hplc来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(17mg,27％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.92(dd,j＝8.4hz,2.4hz,1h),7.85(d,j＝2.0hz,1h),7.34(s,1h),7.03(d,j＝9.2hz,1h),4.32-4.21(m,2h),3.92(d,j＝6.8hz,2h),3.04(s,3h),2.75-2.62(m,2h),2.24(s,3h),1.20-1.17(m,1h),0.62-0.57(m,2h),0.33-0.27(m,2h)。lcms：410(m+h⁺)。

实施例90：(±)-8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-1-氟-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

步骤1：(±)-1-羟基-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

将实施例89，步骤2的标题化合物(150mg,0.92mmol)在rt添加至nabh4(175mg,4.6mmol)在meoh(15ml)中的搅拌的悬浮液。混合物产生热并且给出澄清的溶液。在几分钟内，添加水和dcm。dcm萃取后处理(10ml×6)给出作为无色油的外消旋标题化合物(120mg,79％)，所述外消旋标题化合物在没有纯化的情况下继续进行。lcms：166(m+h⁺)。

步骤2：(±)-1-氟-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

向在dcm(10ml)中的步骤1的标题化合物(120mg,0.73mmol)添加dast(1.0ml,7.3mmol)。将混合物在rt搅拌过夜，并且然后倾倒在冰和饱和的含水nahco3(30ml)上。dcm萃取后处理(40ml×2)给出残余物，所述残余物使用制备型tlc(pe/ea3:1)来纯化，以给出作为棕色油的外消旋标题化合物(100mg,82％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.28-7.30(m,1h),6.38(dd,j＝6.8,4.4hz,1h),5.81(ddd,j＝55.6,5.2,2.8hz,1h),4.34-4.17(m,2h),2.54-2.39(m,2h),2.18(d,j＝3.6hz,3h)。

步骤3：(±)-8-溴-1-氟-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

将1m溴在acoh(0.62ml)中的溶液缓慢地添加至在acoh(3ml)中的步骤2的标题化合物(100mg,0.60mmol)。将混合物在rt搅拌持续1.5小时，并且然后倾入到水中。dcm萃取后处理(40ml×2)给出残余物，所述残余物使用制备型tlc(pe/ea1:1)来纯化，以给出作为棕色油的外消旋标题化合物(100mg,68％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36(s,1h),6.05-5.84(m,1h),4.51-4.18(m,2h),2.64-2.32(m,2h),2.19(d,j＝3.6hz,3h)。lcms：246,248(m+h⁺)。

步骤4：(±)-8-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-1-氟-6-甲基-2,3-二氢-1h-吲嗪-5-酮

将在dmf/h2o(2ml/0.5ml)中的步骤3的标题化合物(50mg,0.20mmol)、2-[2-(环丙基甲氧基)-5-甲基磺酰基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(86mg,0.25mmol)、k2co3(85mg,0.61mmol)和pd(dppf)cl2(15mg,0.02mmol)n2吹扫并且在120℃微波处理持续2小时。过滤以及滤液的dcm萃取后处理给出残余物，所述残余物使用制备型hplc来纯化，以给出作为白色固体的外消旋标题化合物(26mg,33％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95-7.85(m,2h),7.37(s,1h),7.04(d,j＝8.4hz,1h),5.71(dd,j＝58.4hz,5.2hz,1h),4.42-4.21(m,2h),3.92(d,j＝6.8hz,2h),3.06(s,3h),2.55-2.32(m,2h),2.23(d,j＝2.8hz,3h),1.25-1.15(m,1h),0.65-0.57(m,2h),0.33-0.29(m,2h)。lcms：392(m+h⁺)。

实施例91：5-[1-(2-环丙基乙基)-4-甲基磺酰基吲哚-2-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例75的方式，通过用2-碘乙基环丙烷替代在步骤6中的碘乙烷，并且用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤7中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(dmso-d6,400mhz):δ7.96(d,j＝8.1hz,1h),7.65(s,1h),7.61(d,j＝6.9hz,1h),7.37(m,1h),7.02(s,1h),6.84(s,1h),4.37(m,2h),3.78(s,3h),3.54(s,3h),3.21(s,3h),1.52(m,2h),0.45(m,1h),0.25(m,2h),-0.13(m,2h)。lcms：401.1(m+h)⁺。

实施例92：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

步骤1：n-[6-溴-1-(环丙基甲基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

在冰浴温度，将在甲苯(2ml)中的三氟乙酸酐(160mg,0.75mmol)逐滴地添加至在甲苯(12ml)中的实施例72，步骤3的标题化合物(250mg,0.75mmol)。在加温至rt并且搅拌持续2小时之后，将混合物加热至90℃持续2小时，冷却至rt，在冰浴温度用含水的饱和的nahco3中和，并且用etoac(40ml×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且使用硅胶色谱法(pe/etoac＝10:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(150mg,49％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.22(s,1h),7.97(s,1h),7.40(s,1h),4.32(d,j＝7.2hz,2h),3.28(s,3h),1.27-1.24(m,1h),0.56-0.45(m,4h)。lcms：412,414(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(12ml/4ml)中的步骤1的标题化合物(130mg,0.32mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(94mg,0.38mmol)、k2co3(133mg,0.96mmol)和pd(dppf)cl2(24mg,0.032mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。在冷却至rt之后，将混合物过滤，用etoac冲洗。合并的滤液/冲洗物用水稀释。在用etoac(50ml×3)萃取之后，将合并的萃取物经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且残余物通过制备型tlc(etoac)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(74mg,51％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.99(s,1h),8.02(s,1h),7.81(s,1h),7.79(s,1h),7.41(s,1h),4.36(d,j＝6.8hz,2h),3.56(s,3h),3.28(s,3h),2.12(s,3h),1.31-1.28(m,1h),0.56-0.52(m,4h)。lcms：455(m+h⁺)。

实施例93：n-[1-(环丙基甲基)-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的实施例92，步骤1的标题化合物(100mg,0.24mmol)、3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(78mg,0.29mmol)、k2co3(100mg,0.72mmol)和pd(dppf)cl2(18mg,0.024mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。在冷却至rt之后，将混合物过滤，用etoac冲洗。合并的滤液/冲洗物用水稀释。在用etoac(50ml×3)萃取之后，将合并的萃取物经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且残余物用乙醚(20ml)洗涤，以给出作为白色固体的标题化合物(59mg,52％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.99(s,1h),7.82(s,1h),7.73(d,j＝2.4hz,1h),7.43(s,1h),7.17(d,j＝2.0hz,1h),4.37(d,j＝6.8hz,2h),3.84(s,3h),3.56(s,3h),3.28(s,3h),1.36-1.34(m,1h),0.59-0.51(m,4h)。lcms：471(m+h⁺)。

实施例94：n-[1-丁基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺盐酸盐

步骤1：5-溴-n-丁基-3-氟-2-硝基苯胺

将在thf(70ml)中的5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(2.50g,10.5mmol)、k2co3(4.40g,31.5mmol)和正丁基胺(768mg,10.5mmol)在rt搅拌过夜。添加水(100ml)并且混合物用dcm(50ml×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，浓缩，并且残余物通过硅胶色谱法(pe/etoac＝100:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(1.5g,50％)。lcms：291,293(m+h⁺)。

步骤2：n-[5-溴-3-(丁基氨基)-2-硝基苯基]甲烷磺酰胺

在rt，向在dmf(25ml)中的meso2nh2(563mg，5.93mmol)添加t-buok(466mg，4.16mmol)。将混合物搅拌持续30min，并且然后添加步骤1的标题化合物(860mg,2.97mmol)，并且继续搅拌过夜。将混合物倾入到冰水(50ml)中，并且ph用hoac调节至6-7。产生的混合物用etoac(30ml×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，并且浓缩，以给出残余物，所述残余物用乙醚(20ml)洗涤以给出作为红色固体的标题化合物(450mg,41％)。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ10.33(s,1h),8.37(s,1h),7.13(d,j＝1.6hz,1h),6.72(d,j＝2.0hz,1h),3.29-3.24(m,2h),3.14(s,3h),1.76-1.69(m,2h),1.53-1.45(m,2h),0.99(t,j＝7.6hz,3h)。lcms：366,368(m+h⁺)。

步骤3：n-[2-氨基-5-溴-3-(丁基氨基)苯基]甲烷磺酰胺

将步骤2的标题化合物(450mg,1.23mmol)悬浮在meoh(30ml)中。添加饱和的含水nh4cl(10ml)和fe(345mg,6.16mmol)，并且将混合物在85℃加热持续1小时，并且然后过滤。不溶性组分用甲醇(30ml)冲洗，并且合并的滤液/冲洗物用水稀释并且用etoac(40ml×2)萃取。将合并的萃取物经na2so4干燥，过滤并且浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(400mg,97％)。lcms：336,338(m+h⁺)。

步骤4：n-(6-溴-1-丁基-2-甲基苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺

向在4mhcl(0.5ml,2.0mmol)中的步骤3的标题化合物(300mg,0.9mmol)添加2,4-戊二酮(448mg,4.5mmol)。将混合物在75℃加热持续1小时，并且然后冷却至rt，用水稀释，用含水的饱和的nahco3中和，并且用etoac(30ml×2)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且通过硅胶色谱法(pe:etoac＝1:1)纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(230mg,72％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ7.60(d,j＝1.8hz,1h),7.18(d,j＝1.8hz,1h),4.16(t,j＝7.5hz,2h),3.20(s,3h),2.54(s,3h),1.63-1.68(m,2h),1.34-1.26(m,2h),0.90(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：360,362(m+h⁺)。

步骤5：n-[1-丁基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的步骤4的标题化合物(100mg,0.28mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(83mg,0.33mmol)、k2co3(115mg,0.84mmol)和pd(dppf)cl2(21mg,0.028mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。在冷却至rt之后，将混合物过滤，用水(20ml)稀释，并且用etoac(30ml×3)萃取。将合并的萃取物经na2so4干燥，过滤，浓缩，并且残余物通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)来纯化，以给出作为白色固体的标题化合物(45mg,40％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ9.53(s,1h),7.91(d,j＝2.8hz,1h),7.73(s,1h),7.49(d,j＝0.8hz,1h),7.19(d,j＝1.2hz,1h),4.23-4.19(m,2h),3.54(s,3h),3.19(s,3h),2.57(s,3h),2.11(s,3h),1.74-1.69(m,2h),1.36-1.30(m,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：403(m+h⁺)。

步骤6：n-[1-丁基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺盐酸盐

通过在冰浴温度添加在甲醇中的2mhcl(0.55ml,11mmol)，将在dcm(3ml)中的步骤5的标题化合物(45mg,0.11mmol)转化成盐酸盐。在搅拌5min之后，将混合物在减压下浓缩。添加dcm(3ml)，并且蒸发两次。将产生的残余物在真空下干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(39mg,80％)。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ10.09(s,1h),8.09(d,j＝2.4hz,1h),7.99(s,1h),7.81(d,j＝2.4hz,1h),7.58(s,1h),4.44-4.41(m,2h),3.57(s,3h),3.16(s,3h),2.86(s,3h),2.13(s,3h),1.83-1.79(m,2h),1.43-1.37(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：403(m+h⁺)。

实施例95：n-[1-丁基-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺盐酸盐

步骤1：n-[1-丁基-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺

将在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的实施例94，步骤4的标题化合物(100mg,0.28mmol)、3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(89mg,0.33mmol)、k2co3(116mg,0.84mmol)和pd(dppf)cl2(21mg,0.028mmol)在n2下在85℃加热持续3小时。在冷却至rt之后，将混合物过滤，用水(20ml)稀释，并且用etoac(50ml×3)萃取。将合并的萃取物经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物用etoac(5ml)洗涤，并且然后在真空下干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(90mg,78％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.60(s,1h),7.63(s,1h),7.51(s,1h),7.21(s,1h),7.12(s,1h),4.25-4.20(m,2h),3.82(s,3h),3.54(s,3h),3.21(s,3h),2.57(s,3h),1.75-1.70(m,2h),1.34-1.29(m,2h),0.91(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：419(m+h⁺)。

步骤2：n-[1-丁基-6-(5-甲氧基-1-甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲基苯并咪唑-4-基]甲烷磺酰胺盐酸盐

通过在冰浴温度添加在甲醇中的2mhcl(1.1ml,22mmol)，将在dcm(3ml)中的步骤1的标题化合物(90mg,0.22mmol)转化成盐酸盐。在搅拌5min之后，将混合物在减压下浓缩。添加dcm(3ml)，并且蒸发两次。将产生的残余物在真空下干燥，以给出作为白色固体的标题化合物(88mg,90％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ10.02(s,1h),7.98(s,1h),7.78(d,j＝2.1hz,1h),7.57(s,1h),7.19(d,j＝2.1hz,1h),4.45-4.41(m,2h),3.84(s,3h),3.56(s,3h),3.16(s,3h),2.85(s,3h),1.83-1.77(m,2h),1.39-1.34(m,2h),0.93(t,j＝7.2hz,3h)。lcms：419(m+h⁺)。

实施例96：5-[3-(环丙基甲基)-2-甲基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：4-溴-2-(甲基硫烷基甲基)-6-硝基苯胺

向4-溴-2-硝基苯胺(5.0g,23mmol)和二甲基硫醚(8.4ml,115mmol)在dcm(150ml)中的溶液添加ncs(15.4g,115mmol)。将产生的混合物在rt搅拌持续30min。添加三乙胺(16ml,115mmol)，并且将混合物加热至回流持续15小时。将反应冷却至rt，用10％naoh水溶液(30ml)稀释并且用dcm(50ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:etoac＝20:1至10:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(1.5g,24％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝2.4hz,1h),7.38(d,j＝2.1hz,1h),6.68-6.66(br,2h),3.73(s,2h),2.04(s,3h)。

步骤2：5-溴-3-(甲基硫烷基甲基)苯-1,2-二胺

标题化合物以类似于实施例32，步骤2的方式，通过用来自步骤1的标题化合物替代6-溴-1-[(3-氟苯基)甲基]-4-硝基苯并咪唑来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ6.81(d,j＝2.4hz,1h),6.73(d,j＝2.1hz,1h),3.62(s,2h),2.00(s,3h)。

步骤3：6-溴-2-甲基-4-(甲基硫烷基甲基)-1h-苯并咪唑

将来自步骤2的标题化合物(300mg,1.2mmol)和戊-2,4-二酮(0.25ml,2.4mmol)在乙醇(5ml)和hcl(5m,0.6ml,3mmol)中的混合物在80℃加热持续1小时。然后，将混合物冷却至rt，用饱和的nahco3溶液(50ml)中和并且用etoac(30ml×2)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出作为白色固体的标题化合物(310mg,94％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.62(s,1h),7.20(s,1h),3.95(s,2h),2.63(s,3h),1.99(s,3h)。

步骤4：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-(甲基硫烷基甲基)苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用来自步骤3的标题化合物替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑并且用溴甲基环丙烷替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36(s,1h),7.29(s,1h),4.06(s,2h),3.95(d,j＝6.8hz,2h),2.62(s,3h),2.09(s,3h),1.20-1.18(m,1h),0.65-0.60(m,2h),0.40-0.36(m,2h)。

步骤5：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑

将来自步骤4的标题化合物(150mg,0.46mmol)和过硫酸氢钾制剂(569mg,0.93mmol)在dmf(8ml)中的混合物在rt搅拌持续4小时。然后，将混合物倾倒在水(20ml)上并且用dcm(20ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供作为固体的标题化合物(145mg,88％)，所述标题化合物在下一步中使用，而没有另外的纯化。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.49(m,2h),4.67(s,2h),3.97(d,j＝6.6hz,2h),2.83(s,3h),2.61(s,3h),1.22-1.18(m,1h),0.69-0.62(m,2h),0.42-0.38(m,2h)。lcms：357；359(m+h)⁺。

步骤6：5-[3-(环丙基甲基)-2-甲基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例31，步骤6的方式，通过用来自步骤5的标题化合物替代n-(1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.53(s,1h),7.42(m,2h),7.32(s,1h),4.76(s,2h),4.05(d,j＝6.9hz,2h),3.64(s,3h),2.85(s,3h),2.65(s,3h),2.24(s,3h),1.25-1.20(m,1h),0.68-0.65(m,2h),0.44-0.41(m,2h)。lcms：400(m+h)⁺。

实施例97：5-[3-(环丙基甲基)-2-乙氧基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：6-溴-2-乙氧基-4-甲基-1h-苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例72，步骤4的方式，通过用来5-溴-3-甲基苯-1,2-二胺替代n-[2-氨基-5-溴-3-(环丙基甲基氨基)苯基]甲烷磺酰胺来制备。

步骤2：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-乙氧基-4-甲基苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用来自步骤1的标题化合物替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑并且用溴甲基环丙烷替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.16(s,1h),7.09(s,1h),4.61(q,j＝7.2hz,2h),3.78(d,j＝6.8hz,2h),2.52(s,3h),1.46(t,j＝7.2hz,3h),1.21-1.18(m,1h),0.56-0.51(m,2h),0.38-0.34(m,2h)。

步骤3：6-溴-4-(溴甲基)-1-(环丙基甲基)-2-乙氧基苯并咪唑

向来自步骤2的标题化合物(200mg,0.65mmol)和nbs(116mg,0.65mmol)在干燥的苯(4ml)中的溶液添加bpo(15.7mg,0.06mmol)。将混合物在n2下加热至回流持续3小时。冷却至rt，使混合物在水(10ml)和etoac(30ml×3)之间分配。合并的有机层用盐水(35ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe/etoac＝30:1)来纯化，以给出标题化合物(90mg,35％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.34-7.25(m,2h),4.82(s,2h),4.63(q,j＝6.6hz,2h),3.78(d,j＝6.9hz,2h),1.47(t,j＝6.9hz,3h),1.21-1.17(m,1h),0.57-0.55(m,2h),0.38-0.36(m,2h)。

步骤4：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑

将来自步骤3的标题化合物(175mg,0.45mmol)和naso2me(138mg,1.4mmol)在dmf(10ml)中的混合物在65℃加热持续2小时。将反应混合物冷却至rt，并且在水(10ml)和dcm(20ml×2)之间分配。合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物悬浮在pe/etoac(10ml,10:1)中并且过滤。将滤饼干燥，以给出作为固体的标题化合物(170mg,97％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝1.8hz,1h),7.33(d,j＝1.8hz,1h),4.61-4.54(m,4h),3.78(d,j＝7.2hz,2h),2.80(s,3h),1.47(t,j＝7.2hz,3h),1.22-1.17(m,1h),0.60-0.55(m,2h),0.40-0.36(m,2h)。lcms：387；389(m+h)⁺。

步骤5：5-[3-(环丙基甲基)-2-乙氧基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例31，步骤6的方式，通过用6-溴-1-(环丙基甲基)-2-乙氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑替代n-(1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ7.93(s,1h),7.78(s,1h),7.66(s,1h),7.35(s,1h),4.65(s,2h),4.58(q,j＝7.2hz,2h),3.93(d,j＝7.2hz,2h),3.54(s,3h),2.96(s,3h),2.10(s,3h),1.41(t,j＝7.2hz,3h),1.29-1.26(m,1h),0.51-0.49(m,2h),0.42-0.40(m,2h)。lcms：430(m+h)⁺。

实施例98：5-[3-(环丙基甲基)-2-乙氧基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例97的方式，通过用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤5中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.33(s,1h),7.19(s,1h),7.12(s,1h),6.90(s,1h),4.67(s,2h),4.64-4.59(m,2h),3.91-3.87(m,5h),3.65(s,3h),2.83(s,3h)1.49-1.46(m,3h),1.25-1.24(m,1h),0.60-0.57(m,2h),0.43-0.41(m,2h)。lcms：446(m+h)⁺。

实施例99：5-[3-(环丙基甲基)-2-甲氧基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

步骤1：6-溴-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基甲基)-1h-苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例73，步骤1的方式，通过用来自实施例96，步骤2的标题化合物替代n-[2-氨基-5-溴-3-(环丙基甲基氨基)苯基]甲烷磺酰胺来制备。lcms：287；289(m+h)⁺。

步骤2：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(甲基硫烷基甲基)苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例31，步骤3的方式，通过用来自步骤1的标题化合物替代6-溴-4-硝基-1h-苯并咪唑并且用溴甲基环丙烷替代溴甲基苯来制备。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.23-7.21(m,2h),4.17(s,3h),3.99(s,2h),3.78(d,j＝6.8hz,2h),2.10(s,3h),1.22-1.17(m,1h),0.57-0.52(m,2h),0.38-0.33(m,2h)。lcms：341；343(m+h)⁺。

步骤3：6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲氧基-4-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑

标题化合物以类似于实施例96，步骤5的方式，通过用来自步骤2的标题化合物替代6-溴-1-(环丙基甲基)-2-甲基-4-(甲基硫烷基甲基)苯并咪唑来制备。lcms：373；375(m+h)⁺。

步骤4：5-[3-(环丙基甲基)-2-甲氧基-7-(甲基磺酰基甲基)苯并咪唑-5-基]-1,3-二甲基吡啶-2-酮

标题化合物以类似于实施例31，步骤6的方式，通过用来自步骤3的标题化合物替代n-(1-苄基-6-溴苯并咪唑-4-基)甲烷磺酰胺来制备。¹hnmr(300mhz,cd3od):δ7.85-7.82(m,2h),7.54(s,1h),7.39(s,1h),4.77(s,2h),4.22(s,3h),3.96(q,j＝6.9hz,2h),3.66(s,3h),2.90(s,3h),2.21(s,3h),1.32-1.26(m,1h),0.56-0.54(m,2h),0.44-0.42(m,2h)。lcms：416(m+h)⁺。

实施例100：5-[2-环丙基-5-(乙基磺酰基甲基)-1,3-苯并噁唑-7-基]-3-甲氧基-1-甲基吡啶-2-酮

标题化合物(44mg)以与实施例56类似的方式作为灰白色固体来制备，除了用乙烷亚磺酸钠替代在步骤5中的甲烷亚磺酸钠并且用3-甲氧基-1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮替代在步骤6中的1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm1.20-1.24(m,7h)2.33-2.36(m,1h)3.02–3.07(m,2h)3.57(s,3h)3.82(s,3h)4.54-4.58(s,2h)7.27-7.29(m,1h)7.55-7.57(m,2h)7.85-7.86(m,1h)。lcms(m+h)⁺＝403。

实施例101：n-[3-(环丙基甲基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并噁唑-7-基]甲烷磺酰胺

步骤1：5-溴-3-(环丙基甲基)-7-硝基-1,3-苯并噁唑-2-酮

将5-溴-7-硝基-3h-1,3-苯并噁唑-2-酮(700mg,2.69mmol)、k2co3(1.1g,8.07mmol)和溴甲基环丙烷(727mg,5.38mmol)在dmf(30ml)中的混合物在80℃搅拌持续4小时。将反应冷却至rt，用冰水(50ml)稀释并且用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过在硅胶上的柱色谱法(pe:etoac＝20:1)来纯化，以给出作为黄色固体的标题化合物(480mg,57％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ8.03(d,j＝1.8hz,1h),7.43(d,j＝1.5hz,1h),3.75(d,j＝7.5hz,2h),1.26-1.19(m,1h),0.70-0.64(m,2h),0.50-0.45(m,2h)。

步骤2：7-氨基-5-溴-3-(环丙基甲基)-1,3-苯并噁唑-2-酮

将来自步骤1的标题化合物(550mg,1.76mmol)和fe(493mg,8.81mmol)在甲醇/饱和的nh4cl水溶液(30ml/10ml))中的混合物在85℃搅拌持续1小时。将反应混合物过滤，并且滤饼用甲醇(10ml×2)洗涤。滤液用水(50ml)稀释并且用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层用盐水(30ml×3)洗涤，经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物用乙醚(10ml×2)洗涤，以给出作为黄色固体的标题化合物(450mg,91％)。lcms：300；302(m+nh4)⁺。

步骤3：n-[5-溴-3-(环丙基甲基)-2-氧代-1,3-苯并噁唑]-7-基]甲烷磺酰胺

在0℃，向来自步骤2的标题化合物(250mg,0.89mmol)在dcm(10ml)中的溶液添加tea(895mg,8.86mmol)和mscl(505mg,4.43mmol)。允许反应加温至rt并且搅拌持续2小时。然后，将其倾倒在冰水上并且用dcm(20ml×3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩。将残余物溶解在thf(5ml)中并且添加tbaf(2ml,1m在thf中)。将反应在rt搅拌持续1小时。添加水(30ml)，并且将产生的沉淀物过滤。固体用水(10ml×2)和乙醚(5ml)洗涤，并且在减压下干燥，以给出作为固体的标题化合物(200mg,69％)。¹hnmr(300mhz,cdcl3):δ7.45(d,j＝1.5hz,1h),7.02(d,j＝1.5hz,1h),6.66(s,1h),3.68(d,j＝7.5hz,2h),3.15(s,3h),1.22-1.20(m,1h),0.68-0.63(m,2h),0.48-0.43(m,2h)。

步骤4：n-[3-(环丙基甲基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-氧代-1,3-苯并噁唑-7-基]甲烷磺酰胺

将来自步骤3的标题化合物(100mg,0.28mmol)、1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(83mg,0.33mmol)、k2co3(116mg,0.84mmol)和pd(dppf)cl2(21mg,0.028mmol)在二氧六环/h2o(9ml/3ml)中的混合物在n2下加热至85℃持续3小时。将反应混合物冷却至rt并且过滤。滤液用水稀释并且用etoac(30ml×3)萃取。合并的有机层经na2so4干燥，过滤并且浓缩。残余物通过制备型tlc(etoac)来纯化，以给出作为固体的标题化合物(42mg,38％)。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.94(s,1h),8.97(s,1h),7.71(s,1h),7.46(s,1h),7.17(s,1h),3.75(d,j＝6.9hz,2h),3.53(s,3h),3.14(s,3h),2.10(s,3h),1.34-1.31(m,1h),0.54-0.45(m,4h)。lcms：404(m+h)。

实施例102：n-[5-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-1,3-苯并噁唑-7-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例101的方式，通过用1-(溴甲基)-4-氟-苯替代在步骤1中的溴甲基环丙烷来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6):δ9.95(s,1h),7.91(d,j＝1.8hz,1h),7.66(s,1h),7.52-7.43(m,3h),7.24-7.17(m,3h),5.07(s,2h),3.52(s,3h),3.13(s,3h),2.09(s,3h)。lcms：458[m+h]⁺。

实施例103：n-[1-(环丙基甲基)-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-2-甲氧基苯并咪唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例72的方式，通过用乙烷磺酰胺替代在步骤2中的甲烷磺酰胺并且用原碳酸四甲酯替代在步骤4中的原碳酸四乙酯来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.35(s,1h),7.90(s,1h),7.72(s,1h),7.49(s,1h),7.15(s,1h),4.14(s,3h),3.92(m,2h),3.52(s,3h),3.30(m,2h),2.10(s,3h),1.37(dd,j＝7.2hz,3h),1.27(m,1h),0.48(m,2h),0.40(m,2h)。lcms：431.2(m+h)⁺。

实施例104：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟吲唑-4-基]甲烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例64的方式，通过用苄基溴替代在步骤2中的1-(溴甲基)-4-氟-苯来制备。¹hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.74(s,1h),8.10(s,1h),7.88(s,1h),7.80(s,1h),7.30(m,5h),7.20(s,1h),5.55(s,2h),3.55(s,3h),3.10(s,3h),2.11(s,3h)。lcms：441.1(m+h)⁺。

实施例105：n-[6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟-1-[(4-氟苯基)甲基]吲唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例64的方式，通过用乙烷磺酰氯替代在步骤5中的甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(300mhz,cdcl3-d6)δ7.44(s,1h),7.41(s,1h),7.32(s,1h),7.21(m,1h),7.0(m,3h),6.82(s,1h),5.38(s,2h),3.64(s,3h),3.24(q,j＝7.4hz,2h),2.24(s,3h),1.42(q,j＝7.4hz,3h)。lcms：473.1(m+h)⁺。

实施例106：n-[1-苄基-6-(1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-氟吲唑-4-基]乙烷磺酰胺

标题化合物以类似于实施例64的方式，通过用苄基溴替代在步骤2中的1-(溴甲基)-4-氟-苯并且用乙烷磺酰氯替代在步骤5中的甲烷磺酰氯来制备。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.79(s,1h),8.04(d,j＝1.6hz,1h),7.86(s,1h),7.79(s,1h),7.31(m,5h),7.18(s,1h),5.54(s,2h),2.05(q,j＝7.4hz,2h),2.11(s,3h),1.27(t,j＝7.4hz,3h)。lcms：455.1(m+h)⁺。

ii.生物学评价

实施例1：体外酶抑制测定

本文公开的杂环衍生物brd4抑制剂的ic50的确定如下进行。his标记的brd4被克隆、表达并且纯化为同质(homogeneity)。filipakopoulos等人468nature1067(2010)。brd4结合和抑制通过使用alphascreen技术(lifetechnologies)监测生物素化的h4-四乙酰基肽(anaspec,h4k5/8/12/16(ac)，生物素标记的)与靶标的相互作用来评价。在384-孔proxiplate中，在dmso(最终0.4％dmso)或dmso中的化合物稀释系列的存在下，将brd4(bd1)(2nm最终)在50mmhepes(ph7.3)、10mmnacl、0.25mmtcep、0.1％(w/v)bsa和0.005％(w/v)brij-35中与肽(15nm最终)合并。在rt温育20min之后，将α链霉亲和素供体珠和镍螯合物受体珠添加至5μg/ml的最终浓度。在2个小时的平衡之后，在envision仪器上读取板并且使用四参数非线性曲线拟合计算ic50。

本文公开的化合物抑制brd4活性的能力被定量并且各自的ic50值被确定。本文公开的各个化合物的ic50值在表3中被提供。

实施例2：体外的基于细胞的测定

进行比色法细胞增殖测定(细胞-mts测定)来评价本文公开的杂环衍生物brd4抑制剂影响确立的癌细胞系的增殖的能力。

测定原理：细胞-mts测定是在存在或不存在测试化合物下定量新生成的nadh的量的基于7天板的比色测定(7-dayplate-basedcolorimetricassay)。nadh水平被用于定量癌细胞增殖。

测定方法：具有多个驱动突变(drivingmutation)的确立的癌细胞系从美国典型培养物保藏中心(atcc)获得并且根据atcc协议常规传代。对于常规测定，这些细胞在7天的培养之后以能够实现～90％汇合(confluence)的密度被接种。raji，人类伯基特淋巴瘤细胞(cmyc)以每96-孔15,000个细胞被接种。hl-60，人类白血病前期细胞(nras,p16,p53,c-myc扩增的)以每96-孔5,000个细胞被接种。nci-h460，人类非小细胞肺癌细胞(kras,pik3ca,stlk11,p16)以每96-孔3,000个细胞被接种。在平板接种(plate)之后24小时，细胞接收测试化合物的11点稀释(11pointdilution)，其中最终浓度在从100□m至2.0nm的范围内。在化合物的存在下，将细胞在37℃和5％co2下温育持续168小时。在此温育期结束时，除去80□l的培养基并且添加20□l的celltiter含水非放射性细胞增殖测定溶液(aqueousnon-radioactivecellproliferationassaysolution)(promega)。温育细胞直到od490>0.6。ic50值使用idbsxlfit软件包来计算并且包括扣除背景的od490值(backgroundsubtractedod490value)和dmso对照的归一化。使用chembiographyplatform将细胞增殖ic50值上传并且存档。表3提供了用本文公开的化合物进行的体外的酶抑制测定实验和体外的基于细胞的测定实验的结果。

实施例3：体内异种移植研究-在nut中线癌(nmc)的异种移植模型中的抗肿瘤效力

小鼠中的nmc的异种移植模型在此研究中被使用。具有确定的肿瘤的小鼠的匹配队列(matchedcohort)被随机化以用通过每天腹腔内注射施用的测试化合物或媒介物治疗。在随机化之前和在治疗的四天之后，小鼠通过18f-氟脱氧葡萄糖(fdg)-pet成像来评价。还进行肿瘤体积测量，作为毒性或重量损失的量度。肿瘤被获得并且被切片并且免疫组织化学地检查brd4-nut肿瘤蛋白、细胞铺展(cellspreading)、角蛋白表达、细胞核ki67、以及tunel染色。来自治疗的和未治疗的小鼠的成对的样品使用标准化方案和商购的软件(即，imagescopt；aperiotechnologies)被制备并且被分析。

实施例4：体内异种移植研究-在mcf-7乳腺癌的异种移植模型中的抗肿瘤效力

包含0.72mg17-β雌二醇的延时释放小球(timereleasepellet)被皮下地移植到nu/nu小鼠中。mcf-7细胞在包含10％fbs的rpmi中在37℃在5％co2中生长。将细胞旋低并且以1x10⁷个细胞/ml重悬在50％rpmi(无血清)和50％基质胶(matrigel)中。将mcf-7细胞在小球植入后2-3天在右侧皮下注射(100μl/动物)，并且两周一次监测肿瘤体积(长x宽2/2)。当肿瘤达到～200mm³的平均体积时，将动物随机化并且开始治疗。动物用测试化合物或媒介物每天治疗持续四周。在整个研究中，肿瘤体积和体重两周一次地被监测。在治疗时间段完结时，血浆样品和肿瘤样品被采取，分别用于药代动力学分析和药效学分析。

iii.药物剂型的制备

实施例1：口服片剂

片剂通过使按重量计48％的式i的化合物或其药学上可接受的盐、按重量计45％的微晶纤维素、按重量计5％的低取代的羟丙基纤维素以及按重量计2％的硬脂酸镁混合来制备。片剂通过直接压缩来制备。压缩的片剂的总重量被保持在250-500mg。