一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体及其片剂制备方法与流程

本发明涉及医药领域，特别涉及一种尼莫地平热熔挤出固体分散体及其片剂制备方法。

背景技术：

尼莫地平片原研为德国拜耳公司生产的属于bcsii类药物，水中溶解性低，生物利用度差。原研以丙酮为溶剂，溶解尼莫地平原料和聚维酮k25(pvp-k25)后，溶剂法制备固体分散体，从而提高药物的生物利用度。国内仿制药多采用简单的原料微粉化，湿法制粒工艺制备，药物以晶型状态存在，溶出度低，生物利用度差；此外，还有部分厂家使用大量乙醇溶剂法制备固体分散体。

尼莫地平热熔挤出技术相比原研使用丙酮制粒，在无需有机溶剂的条件下制备成高溶出度的固体分散体。生产过程中可同时使用一种或两种载体材料，有利于提高固体分散体的稳定性，并防止有机溶剂在制备过程对药物的破坏。大量使用溶剂对环境容易产生污染，需要加装溶剂回收装置，有机溶剂丙酮易挥发，生产过程有毒溶剂会对人体造成损害。另外，有机溶剂在生产过程中需要进行设备和车间的防爆处理，防止溶剂在存储，生产过程产生火灾爆炸事故。

提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术、固体分散体技术等。微粉化药物表面自由能增大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果，而将难溶性药物与水溶性载体制备成固体分散体后，能显著提高药物溶解度，从而提高生物利用度。

传统的固体分散体制备主要有熔融法、溶剂法、研磨法和喷雾干燥法，但是制备工艺复杂，重现性差，存在溶剂残留超限等问题，工业化推广难度较大。热熔挤出法制备固体分散体是最近几年应用于药物制剂领域的新技术，将原料和聚合物混合后加入热熔挤出机中，通过固体输送、熔融、熔体输送，同时借助螺杆的捏合、剪切混合作用，获得高度混合分散的熔融体，经冷却后形成固体分散体。该工艺生产连续性好、重现性高，无溶剂污染、残留问题，因此近几年在国内外发展迅速。

固体分散体作为一种制剂技术，制备过程中形成的挤出条状物，需要对其制备工艺参数中的挤出温度、螺杆转速、载体配比等进行详细研究，然后才能进一步将合格的挤出固体分散体与其它功能性辅料混合制备成颗粒剂、片剂、胶囊等固体制剂。

已有的尼莫地平热熔挤出文献报道，大部分以共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇为载体制备固体分散体。专利cn200610104801.8权利要求选用的载体包括聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、泊洛沙姆、丙烯酸树脂4号、尤特奇e100和尤特奇epo，然而在其仅有的3个实施例中提供了3种载体，分别为共聚维酮s630、聚乙二醇和丙烯酸树脂4号。

对于尼莫地平的溶出，目前文献大多采用《中国药典》2015年版以0.3％十二烷基硫酸钠(sds)ph4.5的醋酸盐缓冲液为溶出介质，或者是以0.05％十二烷基硫酸钠(sds)ph4.5的醋酸盐缓冲液为溶出介质，然而这两种介质与人的胃液状况相差很大。“国产尼莫地平片的溶出度的比较”(吴琳等，药物分析杂质，2007，27(04))中指出，按照中国药典方法进行溶出时，14个药厂的尼莫地平在6h内溶出均超过80％；在ph1.2人工胃液等4种其他介质中溶出时，只有一家药厂的产品能够在6h溶出超过70％。专利cn200610104801.8中溶出测定采用中国药典2005版本中的方法。

而尼莫地平是胃溶型制剂，因此考察低ph下的溶出是非常必要的。

因此，亟需制备在低ph条件下能够快速溶出的尼莫地平热熔挤出固体分散体和片剂。

技术实现要素：

为了解决现有尼莫地平片生产过程中溶剂残留、污染，以及盐酸介质中溶出较差的问题，本发明提供了一种尼莫地平的热熔挤出固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：

1)分别将原料药尼莫地平、辅料过40～120目筛，混合均匀，制成物理混合物；辅料为聚维酮类载体和增塑剂，其中

尼莫地平10～32％

聚维酮类载体68～90％

增塑剂0～15％

2)设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为不大于190℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速50～1000转/分钟，将步骤1)中的物理混合物输送到挤出机中，经过熔融、剪切、混合最后以透明黄色条状物挤出；

3)挤出物经冷却后，切粒机切断，粉碎处理，得到尼莫地平固体分散体颗粒或粉末。

在本发明的一个实施方案中，所述的聚维酮类载体选自pvp-k25和/或pvp-k30。

在本发明的一个实施方案中，所述的聚维酮类载体选自pvp-k25和/或pvp-k30，并且可以进一步包含pvp-k17和/或pvp-k12。

在本发明的一个实施方案中，所述的增塑剂可以是但不限于聚乙二醇、泊洛沙姆188、吐温中的一种或几种。

本发明还提供一种尼莫地平片的制备方法，其特征是包括以下步骤：

1)分别将原料药尼莫地平、辅料过40～120目筛，混合均匀，制成物理混合物；辅料为聚维酮类载体和增塑剂，其中

尼莫地平10～32％

聚维酮类载体68～90％

增塑剂0～15％

2)设定双螺杆挤出机的不同加热段挤出温度为不大于190℃，温度升到设定值后启动螺杆，螺杆转速50～1000转/分钟，将步骤1)中的物理混合物输送到挤出机中，经过熔融、剪切、混合最后以透明黄色条状物挤出；

3)挤出物经冷却后，切粒机切断，粉碎处理，得到尼莫地平固体分散体颗粒或粉末；

4)将步骤3得到的所述颗粒或粉末与一定量的崩解剂、填充剂、润滑剂混合压片，包衣，制成薄膜包衣片剂。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述的聚维酮类载体选自pvp-k25和/或pvp-k30。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述的聚维酮类载体选自pvp-k25和/或pvp-k30，并且还可以进一步包含pvp-k17和/或pvp-k12。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述的增塑剂可以是但不限于聚乙二醇、泊洛沙姆188、吐温中的一种或几种。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述崩解剂可以选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或羧甲淀粉钠的一种或几种，但不限于此。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述填充剂可为选自乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或几种，但不限于以上几种。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，所述润滑剂可以是但不限于硬脂酸镁。

在本发明尼莫地平片的制备方法的一个实施方案中，步骤4包衣步骤还包括加入胃溶性包衣预混剂。

在本发明的实施方案中，在步骤1中加入增塑剂，可以达到降低挤出温度、易于挤出的目的。

本发明方法使用的聚维酮类载体制备的尼莫地平固体分散体在ph1.2的盐酸介质中可快速溶出，溶出度较高，对药物起到明显的增溶效果。

本发明方法得到的热熔挤出分散体，其在含0.1％sds的ph1.2盐酸溶液介质中进行溶出测定，20分钟溶出度不低于90％。

本发明方法得到的尼莫地平片，其在含0.1％sds的ph1.2盐酸溶液介质中进行溶出测定，30分钟溶出度不低于90％。

聚维酮(pvp)是一种水溶性的高分子聚合物，因分子量或粘度不同而有多种规格。常见的聚维酮型号有k12、k17、k25、k30、k60、k90，其分子量和玻璃化转化温度(tg)随k值增加而增加，粘度也随之增大。从加工以及稳定性的角度来看，使用低分子量的聚维酮作为载体需要较低的挤出加工温度，有利于生产过程中保证药物的热稳定性和挤出物的快速固化，减少能耗，但是低分子量聚维酮(k12和k17)由于粘度低、玻璃化转变温度低，在存储过程中药物易重新结晶，制剂的稳定性较差；而高分子量的聚维酮吸湿性较低，降解缓慢，有利于制剂产品的长期稳定性，但是热熔挤出加工温度较高。所以，选择合适型号的聚维酮对尼莫地平分散体的质量至关重要。综合来看，聚维酮类载体k60和k90的tg值较大，需要较高的热熔挤出温度，不适合作为热熔挤出的载体；本发明优选k25、k30为主要载体，通过复配k12和k17来降低体系的玻璃化转变温度，从而使加工更容易。

与现有技术相比，本发明所提供的制备方法优点是：解决了尼莫地平热熔挤出固体分散体或片剂在ph1.2的盐酸溶液中溶解度差的问题；解决了单独以聚乙二醇、泊洛沙姆为载体无法保证产品挤出形成无定型分散体以及稳定性差的问题；本发明中的制备工艺无溶剂残留，整个加工过程原料杂质无增长，避免了生产过程使用有机溶剂带来的污染、毒性等问题；本发明制备的尼莫地平固体分散体制备工艺简单，能耗小，可操作性强，易于工业化生产；制剂溶出速度快，溶出度高，将大大提高体内的生物利用度。

附图说明

附图1：以共聚维酮为载体制备的片剂在不同介质中的溶出曲线

附图2：以聚维酮k25为载体制备片剂不同介质溶出曲线图

附图3：原研制剂在不同介质中溶出曲线图，bxn14ah是原研制剂批号。

具体实施方式

为了更易理解本发明的技术方案和优点，下文将对比例和实施例结合附图做详细说明如下：

原研制剂：生产企业：bayerag.

pharma16双螺杆热熔挤出机赛默飞世尔

原料药尼莫地平亚宝药业集团股份有限公司

溶出度测定方法为：称取挤出物粉末适量(相当于尼莫地平约30mg)或片剂，照《中国药典》2015年版四部“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以含0.1％sds的盐酸溶液(ph1.2)900ml为溶出介质，转速为75rpm，分别于5，10，15，20，30，45，60分钟时取溶液5ml，并同时补充相同温度，相同体积的溶出介质，经0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，紫外分光光度法在360nm波长处方测定吸光度，计算累计溶出度，绘制溶出曲线。同法测定含0.1％sds醋酸盐缓冲液(ph4.5介质)，含0.1％sds水溶液介质和含0.1％sds磷酸盐缓冲液(ph6.8)介质溶出曲线。

对比例1：使用共聚维酮作为载体制备热熔挤出分散体及其溶出度测定

制备方法：将原料药尼莫地平、共聚维酮(型号：s630，来源：亚什兰特种化学品有限公司)按照1∶4混合，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为60-80-130-135-140-140-140-135-135-130℃，转速300rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，粉碎处理，得到尼莫地平固体分散体粉末。

在下表四种溶出条件下进行溶出度测定。

表1使用共聚维酮作为载体制备得到的热熔挤出分散体溶出度测定

发明人注意到，以共聚维酮为载体制备时熔融物为透明黄色，虽在ph4.5介质条件下溶出迅速且溶出度较高，但是在ph1.2的酸性条件下溶出缓慢，形成粘稠絮状物，溶出终点平台仅60％左右，参见附图1。

由于以上原因，以共聚维酮作为载体通过热熔挤出法制备尼莫地平片在ph1.2条件下无法达到与原研药物在同等条件下的溶出度(参见附图3)，而以本发明示例性的实施例3制备的尼莫地平片则可以达到与原研药物一致的溶出，参见附图2。

对比例2：使用泊洛沙姆或聚乙二醇作为载体制备热熔挤出分散体

制备方法：将原料药尼莫地平、泊洛沙姆188按照1∶4混合，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-50-110-130-130-130-130-130-130-120℃，转速200rpm，物料挤出后呈淡黄色水状物，立即低温冷却，切粒机切断，粉碎处理，得到尼莫地平含药粉末。

制备方法：将原料药尼莫地平、peg4000(来源：美国陶氏化学)按照1∶4混合，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-50-110-130-130-130-130-130-130-100℃，转速200rpm，物料挤出后呈黄色水状物，立即低温冷却，切粒机切断，粉碎处理，得到尼莫地平含药粉末。

实验结果表明，泊洛沙姆(熔点52-57℃)和聚乙二醇(熔点50～58℃)作为载体由于其熔点较低，与原料熔点差距较大(尼莫地平原料熔点为125℃)，挤出后载体固化速度慢，粘度低，原料先于载体固化析出结晶，虽经低温快速冷却，仍无法保证产品挤出形成无定型分散体，同时辅料熔点低也不利于保证制剂储存过程的稳定性，故泊洛沙姆、聚乙二醇不适合作为尼莫地平的热熔挤出载体而单独使用。

对比例3：使用pvp-k12作为载体制备热熔挤出分散体

原料药尼莫地平30g、聚维酮k12105g、混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-170-170-170-170-170-160-150℃，转速50rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

对比例4：使用pvp-k17作为载体制备热熔挤出分散体

原料药尼莫地平30g、聚维酮k17105g、混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-170-170-170-170-170-160-150℃，转速50rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

表2使用pvp-k12或pvp-k17作为载体制备的热熔挤出分散体在ph1.2下的溶出

实验结果表明，当单独使用聚维酮k12或k17作为热熔挤出载体，在尼莫地平热熔分散体在ph1.2下无法迅速溶出，并且60分钟时溶出度依然很低。

实施例1：

原料药尼莫地平30g、聚维酮k2565g、聚维酮k125g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-170-170-170-170-170-160-150℃，转速50rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，100g尼莫地平固体分散体粉末中加入交联聚维酮30g，微晶纤维素146g、乳糖53g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照330mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例2：

尼莫地平30g、聚维酮k25240g、聚维酮k1730g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-160-165-165-165-160-160-150℃，转速300rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，使用fitzmill粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，称取300g尼莫地平固体分散体粉末，加入交联羧甲基纤维素钠30g，微晶纤维素84g、淀粉35g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照450mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例3：

尼莫地平30g与聚维酮k25150g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-110-150-160-160-160-160-155-155℃，转速500rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，称取180g尼莫地平固体分散体粉末，加入交联聚维酮30g，微晶纤维素150g、乳糖39g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照400mg片重压片。最后，使用固含量15％的包衣预混剂溶液进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例4：

尼莫地平30g、聚维酮k25120g、聚乙二醇26g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为30-60-100-150-160-160-160-160-155-150℃，转速600rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用fitzmill粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，称取176g尼莫地平固体分散体粉末，加入羧甲淀粉钠40g，微晶纤维素150g、淀粉33g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照400mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例5：

尼莫地平30g、聚维酮k3090g、聚乙二醇12g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-110-150-170-190-190-180-170-165℃，转速1000rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用fitzmill粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，称取132g尼莫地平固体分散体粉末，加入低取代羟丙纤维素40g，微晶纤维素120g、乳糖63g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照356mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例6：

原料药尼莫地平30g、聚维酮k3065g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-170-185-185-185-180-160-150℃，转速800rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，100g尼莫地平固体分散体粉末中加入交联聚维酮30g，微晶纤维素146g、乳糖58g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照330mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例7：

尼莫地平30g、聚维酮k30270g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为40-70-120-160-185-185-185-180-170-160℃，转速700rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，使用fitzmill粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，称取300g尼莫地平固体分散体粉末，加入交联聚维酮40g，微晶纤维素84g、乳糖35g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照460mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

实施例8：

原料药尼莫地平30g、聚维酮k3060g，聚维酮k125g混合10分钟，设置热熔挤出机挤出参数：从下料口至口模温度分别为50-80-130-170-185-180-180-180-170-160℃，转速600rpm，物料挤出后呈透明黄色条状物，冷却后，切粒机切断，然后使用高速万能粉碎机粉碎，精确称取混合粉(相当于尼莫地平30mg)，按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线，待固体分散体粉末符合质量要求后，100g尼莫地平固体分散体粉末中加入交联聚维酮30g，微晶纤维素146g、乳糖58g、硬脂酸镁1g混合10分钟，按照330mg片重压片，使用12％包衣预混剂进行薄膜包衣，包衣增重3-5％；按照溶出度测定法桨法测定ph1.2下的溶出曲线。

表3实施例1-8的固体分散体粉末溶出检测结果

表4实施例1-8的片剂溶出检测结果

由上述实施例及对比例的测试结果可以得出，本发明提供的固体分散体在20分钟内均可达到不低于90％的溶出，本发明提供的尼莫地平片在30分钟内可达到不低于90％的溶出。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非用于限定本发明的保护范围。凡是根据本发明内容所做的均等变化与修饰，均涵盖在本发明的专利范围内。