小分子治疗剂化合物的组合物的制作方法

本申请要求2016年9月23日提交的美国临时申请no.62/399,083的权益，其通过引用并入本文中。本文所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，以及涉及受控地、持续地输送小分子治疗剂的包含所述组合物和制剂的药物输送装置。
背景技术：
：重要类的小分子药物在中性ph下显示差的水溶解度。虽然该性质可以有利于口服吸收和组织渗透，但是它使依赖于被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入的持续输送系统的发展复杂化；例如，低溶解度不能产生足以驱动从包含药物的含水悬浮液的贮存器充分流出的浓度梯度。许多不溶性药物为弱有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如伯胺、仲胺或叔胺，苯胺或者脒)，并且它们的水溶解度在质子化时，即当它们转化为盐时得以改善。然而，此类盐在接近或超过质子化药物的pka的ph值下不稳定并且易于水解。该过程使通过植入物或贮库的扩散介导的药物输送复杂化，因为来自制剂的药物的流出必须与来自生理流体的缓冲物质的恒定流入结合。需要解决涉及作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控输送的这些和其它复杂情况的组合物和装置。技术实现要素：以下所述和所示的以下其方面和实施方案旨在为示例性和说明性的，而不限制范围。一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/l和(ii)为弱碱(即，具有pka在6和9之间的共轭酸)；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/l和(ii)将在3-6.5之间的悬浮液在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/l和(ii)为弱碱(即，具有pka在5和9之间的共轭酸)；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间；(ii)分子量小于500克/摩尔；和(iii)将在3-6.5之间的悬浮液在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/l和(ii)在质子化时变得更可溶；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/l和(ii)将等于或低于质子化药物的pka的悬浮液在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/l和(ii)在质子化时变得更可溶；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间，(ii)分子量小于500克/摩尔，和(iii)将等于或低于质子化药物的pka的悬浮液在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。在一个实施方案中，含水悬浮液为包括小分子治疗剂和有机酸的非均相混合物，其中将有机酸充分地溶解以将等于或小于生理ph(～7.4)的值的非均相溶液在其使用环境中的ph维持规定的时间段。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为维持在37℃的释放介质中的体外。在一个实施方案中，有机酸以在时间段结束时约等于或高于其饱和浓度的量存在。在另一个实施方案中，有机酸以相对于治疗剂范围为约105％至1000％、但是多达10,000％的化学计量(摩尔)量存在。在其它实施方案中，以摩尔计，有机酸比组合物中治疗剂的摩尔量多110％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％。在另一个实施方案中，有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔融温度。在又另一个实施方案中，小分子治疗剂为抗精神病药物。在其它实施方案中，抗精神病药物为利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、依匹哌唑(brexpiprazole)、或阿塞那平。在一个实施方案中，含水悬浮液包括悬浮在如含水缓冲溶液等水系溶液中的有机酸，或者由所述有机酸制造。在另一个实施方案中，含水悬浮液包括在治疗剂和有机酸之间形成的预制盐，或者由所述预制盐制造，其中酸以化学计量(摩尔)过量存在。在另一个实施方案中，治疗剂和化学计量(摩尔)过量的有机酸通过溶解在如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、或乙酸乙酯等极性有机溶剂中而充分地混合，随后将中间溶液浓缩至干燥。在一个实施方案中，有机酸为芳香族羧酸。在一个实施方案中，示例性的酸为具有结合至未取代的苯环或吡啶环的羧酸基团的那些。在一个实施方案中，羧酸选自由苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸、和异烟酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸为具有苯环和一个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。在仍另一个实施方案中，羧酸选自由邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(paba)、邻氨基苯甲酸(o-aminobenzoicacid)(氨茴酸(anthranilicacid))、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸为具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为香草酸。在又另一个实施方案中，羧酸为具有至少两个结合至苯环的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为邻苯二甲酸。在又另一个实施方案中，羧酸为具有结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸包含带有选自由羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和烷基组成的组的给电子基团的芳环。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸组成的组。在又另一个实施方案中，羧酸为具有一个或两个直接地结合至联苯环体系的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸组成的组。在又另一个实施方案中，羧酸为除羧酸部分上的羟基以外还具有一个另外的给电子取代基的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸、和4’-甲氧基-2-联苯羧酸组成的组。在仍另一个实施方案中，羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、或喹啉环隔开的羧酸官能团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为苯乙酸或3-苯基丙酸。在另一个实施方案中，羧酸为具有隔开羧酸基团的4-8个碳链的脂肪族二羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由己二酸((ch2)4(cooh)2)、庚二酸(ho2c(ch2)5co2h)、辛二酸(ho2c(ch2)6co2h)、壬二酸(ho2c(ch2)7co2h)、和癸二酸(ho2c(ch2)8co2h)组成的组。在另一个实施方案中，羧酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸组成的组。在其它实施方案中，羧酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。在仍其它实施方案中，羧酸为具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基的给电子基团的反式-肉桂酸。在仍其它实施方案中，反式-肉桂酸选自由邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸、对甲氧基肉桂酸、和阿魏酸组成的组。在一个实施方案中，有机酸为被约2-5个选自f、cl、br、i、cn和no2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，有机酸为五氟苯酚或2,4-二硝基苯酚。在另一个实施方案中，有机酸为包含酸性ch键的1,3-二羰基化合物(pka<8)。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，有机酸为2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸(meldrum’sacid))、氰尿酸、或巴比妥酸。在仍另一个实施方案中，有机酸为酰亚胺。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，酰亚胺为邻苯二甲酰亚胺或取代的邻苯二甲酰亚胺。在另一个实施方案中，取代的邻苯二甲酰亚胺具有至少一个吸电子取代基。在又另一个实施方案中，有机酸为异羟肟酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，异羟肟酸为包含一个直接地结合至芳环的异羟肟酸官能团的芳香族异羟肟酸。在一个实施方案中，芳环选自由苯环、吡啶环、萘环、喹诺酮环、和联苯环组成的组。在仍另一个实施方案中，异羟肟酸为苯氧肟酸。在又另一个实施方案中，异羟肟酸为包含通过1-4个sp3-杂化的碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。在又另一个实施方案中，芳环选自由苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、和联苯环组成的组。在仍另一个实施方案中，异羟肟酸为包含两个以上直接地结合至苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、或联苯环体系的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。在其它实施方案中，异羟肟酸包含带有选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和烷基的给电子取代基的芳环。在其它实施方案中，异羟肟酸为包含6-10个碳原子的脂肪族二异羟肟酸。在一个实施方案中，异羟肟酸为软木肟酸(suberohydroxamicacid)。在其它实施方案中，异羟肟酸为包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。在另一个实施方案中，芳香族羧酸选自由3-苯基丙酸、肉桂酸、肉桂酸的羟基衍生物、肉桂酸的甲氧基衍生物、烟酸、苯甲酸、苯甲酸的氨基衍生物、苯甲酸的甲氧基衍生物、和邻苯二甲酸组成的组。在又另一个实施方案中，肉桂酸的羟基衍生物为间香豆酸或对香豆酸。在又其它实施方案中，对香豆酸为反式-对香豆酸。在其它实施方案中，肉桂酸的甲氧基衍生物为对甲氧基肉桂酸或间甲氧基肉桂酸。在仍其它实施方案中，苯甲酸的氨基衍生物为邻氨基苯甲酸(o-amino-benzoicacid)(氨茴酸(anthranilicacid))或4-氨基苯甲酸(对氨基苯甲酸；paba)。在另一个实施方案中，苯甲酸的甲氧基衍生物为4-甲氧基苯甲酸(对茴香酸)、邻茴香酸或间茴香酸。在一个实施方案中，组合物为干燥形式。在另一个实施方案中，组合物为干燥形式，并且当在其使用环境中时原位水合。另一方面，提供包括如本文所述的组合物的装置。将该装置构造成用于皮下植入哺乳动物。另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的输送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机酸：(a)将在3.0-6.5之间的水合时的制剂在其使用环境中的ph值维持所述输送时间段；(b)相对于治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送时间段结束时以约等于或大于其在水合时的制剂中的饱和浓度的量存在。另一方面，提供可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的输送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机酸：(a)将等于或小于质子化药物的pka的水合时的制剂在其使用环境中的ph值维持所述输送时间段；(b)相对于治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送时间段结束时以约等于或大于其在水合时的制剂中的饱和浓度的量存在。在一个实施方案中，制剂为干燥形式。在各种实施方案中，并且通过实例的方式，制剂为粉末、片或膜；或者两种以上粉末、片或膜的混合物。在另一个实施方案中，制剂在水溶液的存在下水合以形成含水悬浮液。在一个实施方案中，水溶液为体内流体。在另一个实施方案中，小分子治疗剂以提供一段时间的治疗效果的速率从装置释放。在仍另一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度小于约20g/l。在仍另一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间和摩尔质量小于500克/摩尔。在另一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度小于约20g/l和pka在3和6之间。在另一个实施方案中，有机酸在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间和摩尔质量小于500克/摩尔，以及pka在3和6之间。在另一个实施方案中，将各自的水溶解度为0.1至10g/l、摩尔质量小于500克/摩尔、和pka在3和6之间的两种以上的有机酸组合使用。在又另一个实施方案中，有机酸具有大于约37℃的熔融温度。另一方面，提供用于持续地、受控地输送小分子治疗剂的方法。该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。另一方面，提供用于持续地、受控地输送抗精神病药物的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。另一方面，提供治疗精神分裂症或双相情感障碍的维持疗法的方法，其中该方法包括提供如本文所述的组合物或装置。在一些实施方案中，该方法进一步包括例如通过皮下植入施用该装置。除上述示例性方面和实施方案之外，通过参照附图并且通过研究以下描述，其它方面和实施方案将变得显而易见。从以下描述、附图、实例、和权利要求，本方法、装置和组合物等的其它实施方案将是显而易见的。如从前述和后述可以理解的，本文所述的每一个特征、以及两个以上此类特征的每一个组合都包括在本公开的范围内，条件是此类组合中包括的特征不相互矛盾。另外，任何特征或特征的组合可从本发明的任何实施方案中具体地排除。特别是当结合所附实施例和附图考虑时，在以下描述和权利要求中阐述本发明的其它方面和优点。附图说明图1a-1b为组装形式(图1a)和未组装形式(图1b)的药物输送装置的图示。图1c-1f示出第一示例性药物输送装置的一部分，以组装形式的截面(图1c)和分解图(图1d)、以及组装时的等距视图(图1e)示出端盖子组件(endcapsubassembly)。图1f仅示出盖子组件的分解图。子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保持环、和5＝药物装置贮存器。图1g-1k示出第二示例性药物输送装置的一部分，以组装形式的截面(图1g)和分解图(图1h)、以及组装时的等距视图(图1i)示出端盖子组件。图1j-1k仅示出盖子组件的组装和分解图。子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物输送装置贮存器、和5＝保持环。图2示出作为时间(以天计)的函数的、利培酮从包括包含利培酮和4-氨基苯甲酸(paba)的非均相含水制剂的药物输送装置的累积释放(以mg计)，其中利培酮/paba摩尔比为1:1(菱形)；1:1.5(正方形)；1:2(实心圆)；和在膜表面积减少50％的情况下1:2(空心圆)。图3a示出作为时间(以天计)的函数的、奥氮平从药物输送装置的累积释放(以mg计)，所述药物输送装置的装置贮存器中包括包含奥氮平/有机酸的摩尔比为1:1.5的奥氮平和4-氨基苯甲酸(paba、正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)、或者没有酸作为对照(圆)的非均相含水制剂。图3b示出作为时间(以天计)的函数的、奥氮平从药物输送装置的累积释放(以mg计)，所述药物输送装置的装置贮存器中包括包含奥氮平/有机酸的摩尔比为2:1的奥氮平和4-氨基苯甲酸(paba,*)或对甲基苯甲酸(三角)、或者没有酸作为对照(正方形)的非均相含水制剂。图4示出作为时间(以天计)的函数的、来自皮下植入的、在装置贮存器中包括利培酮和4-氨基苯甲酸(paba,圆)或癸二酸(菱形)的含水制剂的药物输送装置的利培酮的血浆浓度(以ng/ml计)。图5为示出对于各种利培酮盐(paba，正方形；对苯二甲酸盐，菱形；癸二酸盐，空心菱形；香草酸盐，三角；马尿酸盐，x符号；羟基苯基丙酸盐，空心圆；尿酸盐，实心圆)的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总利培酮的百分比)的图。图6为在实施例5(图5)的研究中作为用于组合物的有机酸的水溶解度(以mg/ml计)的函数的第15天释放的利培酮的百分比的图，其中所述有机酸为对苯二甲酸、尿酸、癸二酸、香草酸、羟基苯基丙酸、马尿酸和paba。图7为在实施例5(图5)的研究中作为用于组合物的有机酸的ph的函数的第15天释放的利培酮的百分比的图，所述有机酸为对苯二甲酸、尿酸、癸二酸、香草酸、羟基苯基丙酸、马尿酸和paba，ph为水溶液中在饱和浓度下的ph。具体实施方式i.定义现在将在下文中更全面地描述各个方面。然而，此类方面可以体现为许多不同的形式，并且不应当被解释为限于本文阐述的实施方案；而且，提供这些实施方案使得本公开全面和完整，并且将其范围完全地传达给本领域技术人员。在提供值的范围的情况下，旨在该范围的上限和下限之间的各中间值以及所述范围内的任意其它所述或中间值都包含在本公开内。例如，如果规定1mg至8mg的范围，则旨在也明确地公开2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、和7mg，以及大于或等于1mg的范围的值和小于或等于8mg的范围的值。除非上下文另有明确规定，否则单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数指示物。因此，例如，提及的“聚合物”包括单一聚合物以及两种以上相同或不同的聚合物，和提及的“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种以上相同或不同的赋形剂等。紧接在数值之前的词“约”指该值的正负10％的范围，例如，“约50”指45至55，“约25,000”指22,500至27,500等，除非本公开的上下文另有说明，或者与此类解释不一致。例如，在如“约49、约50、约55”的数值列表中，“约50”指延伸至小于前一值和后一值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，鉴于本文提供的术语“约”的定义，应当理解短语“小于约”值或“大于约”值。本公开的组合物可以包括所公开的组分、基本上由所公开的组分组成、或者由所公开的组分组成。除非另有说明，否则所有百分比、份和比例均基于组合物的总重量，并且所有测量均在约25℃下进行。短语“药学上可接受的”在本文中用于指那些化合物、盐、组合物、剂型等，它们在合理的医学判断范围内，即在没有过度的毒性、刺激性、过敏反应、或其它问题或者并发症的情况下适合用于与人类和/或其它哺乳动物的组织接触，与合理的利益/风险比相当。在一些方面，“药学上可接受的”指由联邦或州政府的管理机构批准，或者在用于哺乳动物(例如动物)、和更特别地用于人类的美国药典或其它公认的药典中列出。术语“治疗”在本文中用于指相对于未接受化合物或组合物的受试者降低受试者的医学病症(例如，精神分裂症、双相情感障碍)症状的频率、或者延迟其发作的小分子的施用方法。这可以包括以改善或稳定受试者病症(例如，控制精神分裂症症状)的方式逆转、减少、或阻止病症的症状、临床体征、和潜在病理学。通过保留限制或排除任意此类组的任意单独成员的权利，可以根据范围要求包括组内的任意子范围或子范围的组合，或者以任意类似的方式，可以出于任何原因要求小于本公开的全部量度。此外，通过保留限制或排除任意单独的取代物、类似物、化合物、配体、结构、或其组，或者要求保护的组的任意成员的权利，可以出于任何原因要求小于本公开的全部量度。贯穿本公开，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容通过引用以其整体引入本公开中，以便更全面地描述本公开日期的本领域技术人员已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下将以本公开为准。为了方便，此处收集说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语。除非另外定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。ii.用于增强小分子治疗剂的溶解度的制剂一方面，提供组合物或制剂，其中通过部分可溶的有机酸的使用使小分子治疗剂溶解，以改善在持续的时间段治疗剂从装置或药物输送平台的输送。在一个实施方案中，组合物为含水悬浮液或浆料。在另一个实施方案中，组合物为非均相或不均匀的混合物或溶液。在一些实施方案中，溶液或混合物可以为含水混合物或含水非均相混合物。在另一个实施方案中，组合物为干燥形式(例如，冻干、喷雾干燥、脱水(desiccated)等)。在这些各种实施方案中，组合物包括可以用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子治疗剂和具有以下一项或多项的有机酸：(i)在室温(例如，约25℃)下的水溶解度小于约20g/l或者在约0.1至10g/l之间；(ii)摩尔质量小于500克/摩尔；(iii)相对于治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在；和(iv)将约等于或小于质子化治疗剂的pka的悬浮液(或溶液)在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。组合物可以另外地包括含水流体，例如水、缓冲剂、或水-溶剂混合物。在组合物为干燥形式的实施方案中，含水流体使组合物在其使用环境中原位水合。如上所述，本文所述的制剂提供小分子治疗剂的溶解度，以使得在持续的时间段输送。在一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周至约六个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周、或至少约三周、或至少约四周至约六个月、或至约四个月、或至约三个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约15天、或至少约21天、或至少约30天、或至少约45天、或至少约60天的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约六个月、或九个月、或十二个月的时间段。同样如上所述，本文所述的制剂通过将制剂在其使用环境中的特定ph范围维持规定的时间段来部分地增强小分子治疗剂的溶解度。在一个实施方案中，使用环境为体内。例如，制剂可以为植入体内的药物输送装置的一部分，并且以下提供此类装置的几个实例。在另一个实施方案中，使用环境为维持在约37℃的释放介质中的体外。现在描述组合物的组分，即小分子治疗剂和有机酸。a.小分子治疗剂在一个实施方案中，组合物包括如下小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/l和(ii)为有机碱。在一个实施方案中，提及的“小分子”是指分子量小于或等于2,000道尔顿的生物活性分子，并且通常在作为区别于蛋白质、多肽或肽治疗剂的小分子药物(治疗剂)的背景下使用。在另一个实施方案中，小分子的分子量小于或等于1,000道尔顿或者小于或等于500道尔顿。在其它实施方案中，小分子的分子量在10-2000道尔顿之间、在10-1000道尔顿之间、在10-500道尔顿之间、在50-2000道尔顿之间、在50-1000道尔顿之间、在50-500道尔顿之间、在100-2000道尔顿之间、在100-1000道尔顿之间、或在100-500道尔顿之间。预期的小分子治疗剂包括但不限于，作为弱有机碱(即，具有pka在6和9之间或者在5和9之间的共轭酸)的试剂，和使得30-60天剂量可以包含在植入人体的输送装置中的效价。通过实例的方式，预期包括伯胺、仲胺、或叔胺、苯胺或苯胺衍生物、或者脒官能团的治疗剂作为是有机碱的小分子治疗剂。将理解的是，预期具有包含多于一种的这些官能团的结构的治疗剂。苯胺衍生物的实例包括苯胺的类似物，其中苯基被例如，甲基取代(甲苯胺)，被如氯等卤素取代(2-氯苯胺、3-氯苯胺、4-氯苯胺)、被氨基取代(4-氨基苯甲酸、或2-氨基苯甲酸、或3-氨基苯甲酸)、被硝基取代(例如2-硝基苯胺、3-硝基苯胺、或4-硝基苯胺)，和许多其它的类似物。在一个实施方案中，小分子治疗剂为抗精神病药物，包括非典型抗精神病药物。在另一个实施方案中，小分子治疗剂具有治疗中枢神经系统的疾病的活性。示例性药剂包括但不限于，利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑、或依匹哌唑。在一个实施方案中，小分子药物i)在生理ph(～7.4)下水溶性差和ii)用作布朗斯台德碱或路易斯碱。如下所述，在含水流体和化学计量过量的有机酸存在下，在ph(在含水部分(aqueousfraction)内)约等于或小于质子化药物的pka的情况下产生悬浮液或浆料，所述有机酸i)在25℃下在水中的溶解度在0.1和10g/l之间或者小于或等于20g/l，和ii)在药物和生理缓冲液存在下至少部分地溶解。b.有机酸除小分子治疗剂以外，组合物还包括有机酸或有机酸的组合。有机酸为具有一种或多种以下特征的有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间或者小于约20g/l；(ii)摩尔质量小于500克/摩尔；(iii)相对于治疗剂以化学计量过量存在；和(iv)将约等于或小于质子化小分子治疗剂的pka的悬浮液或溶液在其使用环境中的ph维持至少约30天的时间段。如上所述，组合物增强了小分子治疗剂的溶解度，使得在延长的时间段提供持续释放的药物输送平台中组合物的使用。过量的酸(相对于治疗剂，以化学计量计)截获生理缓冲物质，否则其将驱动药理学活性盐的水解。现在描述用于组合物的有机酸的实例。在第一实施方案中，有机酸为羧酸。实例包括羧酸基团直接地结合至芳环的芳香族羧酸。例如，芳香族羧酸可以具有一个结合至未取代的苯环或吡啶环的羧酸基团。实例包括苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸、或异烟酸。在另一实例中，芳香族羧酸为具有苯环和一个具有抗氧化性的给电子基团的羧酸。具体实例包括邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(paba)、邻氨基苯甲酸(o-aminobenzoicacid)(氨茴酸(anthranilicacid))、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸。在又另一实例中，芳香族羧酸为具有单个苯环和两个具有抗氧化性的给电子基团的羧酸。具体实例为香草酸。在仍另一实例中，芳族羧酸为具有两个以上的结合至苯环的羧酸基团的羧酸。具体实例为邻苯二甲酸。在另一实例中，芳香族羧酸为具有一个结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的羧酸。实例包括1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸。具有一个结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的另一组该类型的酸，包括包含如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基等另外的给电子基团的那些。该组中的酸的实例包括6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸、8-羟基-7-喹啉羧酸、和各自的异构体。在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有一个结合至萘环或喹啉环的羧酸基团和除羧酸部分上的羟基以外的给电子取代基的羧酸。实例包括4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸、和4’-甲氧基-2-联苯羧酸。在另一个示例性实施方案中，酸为具有两个或三个结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的二元羧酸或三元羧酸。实例包括1,4-萘二羧酸和2,6-萘二羧酸。在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有一个或两个直接地结合至联苯环体系的羧酸基团的羧酸。实例包括2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸。在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、或喹啉环隔开的羧酸官能团的羧酸。在该实施方案中酸的实例包括苯乙酸和3-苯基丙酸。在另一个示例性实施方案中，羧酸为具有6-10个碳原子的脂肪族二羧酸，例如己二酸((ch2)4(cooh)2)、庚二酸(ho2c(ch2)5co2h)、辛二酸(ho2c(ch2)6co2h)、壬二酸(ho2c(ch2)7co2h)、和癸二酸(ho2c(ch2)8co2h)。在另一个示例性实施方案中，羧酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。在该实施方案中酸的实例包括富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸、和顺式,顺式-粘康酸。在另一个示例性实施方案中，羧酸为顺式-肉桂酸或反式-肉桂酸。在一个实施方案中，反式-肉桂酸具有一个或两个选自羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基的给电子基团。实例包括邻香豆酸、间香豆酸、对香豆酸、邻甲基肉桂酸、间甲基肉桂酸、对甲基肉桂酸、邻甲氧基肉桂酸、间甲氧基肉桂酸、和对甲氧基肉桂酸、和阿魏酸。在另一个实施方案中，有机酸为被约2-5个选自-f、-cl、-br、-i、-cn、-cho(醛)、-cor(酮)、和no2的吸电子基团取代的苯酚或萘酚。实例包括2,4-二硝基苯酚。在另一个实施方案中，有机酸为包含酸性ch键的1,3-二羰基化合物(pka<8)。实例包括2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(麦德鲁姆酸)、氰尿酸、或巴比妥酸。在另一个实施方案中，有机酸为如邻苯二甲酰亚胺等酰亚胺。在一个实施方案中，邻苯二甲酰亚胺被至少一个吸电子取代基取代。在另一个实施方案中，有机酸为异羟肟酸。在一些实施方案中，异羟肟酸可以为包含一个直接地结合至芳环的异羟肟酸官能团的芳香族异羟肟酸。芳环选自由苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、和联苯环组成的组。实例包括苯氧肟酸。异羟肟酸也可以为包含通过1-4个sp3-杂化的碳原子的链与芳环隔开的异羟肟酸官能团的异羟肟酸。还预期包含两个以上直接地结合至苯环、吡啶环、萘环、喹啉环、或联苯环体系的异羟肟酸官能团的二异羟肟酸。此外，预期包含如羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基等给电子取代基的上述异羟肟酸的取代衍生物。而且预期包含6-10个碳原子的脂肪族二异羟肟酸，例如软木肟酸，和包含6-10个碳原子的不饱和二异羟肟酸。用于本文所述组合物的有机酸优选为在室温下的水溶解度在0.1和10g/l之间，或者小于约20g/l的那些。在另一个实施方案中，用于本文所述组合物的有机酸具有小于500克/摩尔的摩尔质量。在另一个实施方案中，用于本文所述组合物的有机酸是非聚合的或非低聚的。在另一个实施方案中，用于本文所述组合物的有机酸不具有聚合物或低聚物骨架和/或不与聚合物或低聚物骨架连接。在另一个实施方案中，酸在室温下的水溶解度小于约20g/l并且pka值在约3和6之间，更优选地pka值在约3-5.5之间或者在约3.5-5.5之间。在其它实施方案中，有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔融温度。包括摩尔过量的有机酸和小分子治疗剂的组合物通过在合适的溶剂中将有机酸和治疗剂混合在一起来制备。在一些实施方案中，溶剂为含水流体，例如缓冲液或水-有机溶剂混合物。在优选的实施方案中，有机酸以使得在输送时间段结束时，其在其使用环境中保持等于或高于其饱和浓度的量存在。用表1中列出的下列有机酸制备组合物，并且测量ph值。表1制剂体外ph溶解度(g/l)pka柠檬酸2.04103.13rac-扁桃酸2.42158.73.85r-扁桃酸2.45158.73.85二苯乙醇酸3.0223.05烟酸3.68184.75间香豆酸3.951.044.01paba4.215.94.65反式-肉桂酸4.350.54.44对香豆酸4.361-104.64间甲氧基肉桂酸4.494.464.474-氯苯甲酸4.810.0773.98对茴香酸5.050.44.34对甲氧基肉桂酸5.370.7124.04胆酸5.650.055.074-甲基肉桂酸6.134-氯肉桂酸6.344.41癸二酸6.610.254.72对照7.40在组合物在药物输送装置的贮存器内的实施方案中，应当理解的是当将装置放于其使用环境中时，该装置对使用环境是开放的。即，使用环境和装置中的组合物通过药物输送装置中的孔或多孔膜流体连通。鉴于其有限的水溶解度，本文所述的组合物包括悬浮液或浆料形式的有机酸。有机酸以高于其饱和浓度的量存在于组合物中，并且根据另一个实施方案，在输送时间段结束时有机酸以等于或高于其饱和浓度的量存在于组合物中。以这种方式，组合物使悬浮液或非均相溶液的期望ph维持在3.0-6.5之间、优选地2.75-5.75、更优选地2.8-5.6、优选地2.9-5.6、优选地3.1-5.5、3.2-5.5、3.3-5.5、3.4-5.5、3.5-5.5、3.1-5.4、3.2-5.4、3.3-5.4、3.4-5.4、3.5-5.4、3.1-5.3、3.2-5.3、3.3-5.3、3.4-5.3、3.5-5.3、3.1-5.2、3.2-5.2、3.3-5.2、3.4-5.2、3.5-5.2、3.1-5.1、3.2-5.1、3.3-5.1、3.4-5.1、3.5-5.1、3.1-5.0、3.2-5.0、3.3-5.0、3.4-5.0、3.5-5.0、3.5-5.5、或3.5-6.0。在另一个实施方案中，有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔融温度。此类有机酸在体内使用环境中保持固体形式，以在输送的时间段提供有机酸在组合物中的非均相混合物或悬浮液。在另一个实施方案中，摩尔过量的有机酸范围为101％-900％、101％-800％、101％-700％、101％-600％、101％-500％、101％-400％、101％-300％、101％-200％、150％-1000％、150％-900％、150％-800％、150％-700％、150％-600％、150％-500％、150％-400％、150％-300％、150％-200％、200％-1000％、200％-900％、200％-800％、200％-700％、200％-600％、200％-500％、200％-400％、200％-300％、150％-10000％、或200％-10000％。输送装置另一方面，提供用于施用如本文所述的组合物或含水悬浮液的药物输送装置。药物输送装置可以为基于例如扩散系统、可溶蚀系统或对流系统，例如扩散系统、渗透泵、电扩散系统、电渗系统、和机电系统等的任意可植入装置。在一个实施方案中，受控的药物输送装置用于组合物的受控、延长的输送一段时间。术语“受控的药物输送装置”指包括其中包含的药物或其它期望的物质的释放(例如，释放速率、释放时间、给药期)由装置本身(全部或部分)而不仅由使用环境来控制或决定的任意装置。描述几个非限制性实例。在一个实施方案中，药物输送装置为具有限定其中保持上述组合物和/或含水悬浮液的贮存器的壳体构件的装置。壳体构件的尺寸和形状适于植入体内。对于使用套管或套管针的皮下植入，圆柱形是优选的。圆柱形壳体构件的外径优选地在2mm至6mm的范围内，并且长度在约10mm至约50mm的范围内。在一个实施方案中，组合物或含水悬浮液最初以干燥形式存在于装置的贮存器内。例如，制备包括小分子治疗剂和有机酸的含水悬浮液，并且随后将其喷雾干燥、研磨或冻干，以提供干燥形式的含水悬浮液。或者，将干燥形式的各个组分，即作为干燥固体的治疗剂和作为干燥固体的有机酸，以正确的比例混合，以在随后水合时提供期望的含水悬浮液。或者，可以将治疗剂和有机酸共溶于如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、或乙酸乙酯等合适的有机溶剂中，然后浓缩，以得到适于再悬浮于水性介质中的干燥粉末。可以将干燥形式的组合物压片或造粒，装入装置中，并且在皮下植入包含干燥组合物的装置时原位水合，或者，组合物可以在皮下植入时由临床医生将液体(例如，生理缓冲液、等渗盐水、磷酸盐缓冲盐水、或丙二醇水溶液)引入包含组合物的贮存器或基质中而水合。液体可以作为包括药物输送装置的试剂盒和包括水合液的小瓶的一部分而提供。图1a-1b中提供药物输送装置的实例。图1a示出组装并且准备植入受试者的解剖学隔室，例如在皮肤下或在腹膜腔中的装置10。该装置包括限定内部隔室或贮存器14的不可溶蚀的壳体构件12。贮存器内包含本文所述的组合物或制剂。壳体构件12具有第一和第二端16,18。第一端16用流体密封的端盖20密封，最佳参见图1b，其示出了未组装形式的装置10。端盖20可以任选地包括多孔膜或半透膜或多孔分隔物(partition)22。第二端18安装有多孔膜、半透膜、或多孔分隔物24。图1c-1k示出示例性药物输送装置的端盖和端盖子组件部分。图1c-1f中所示的子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝保持环、和5＝药物装置贮存器。图1g-1k中所示的子组件的编号元件为1＝盖、2＝多孔膜、3＝密封件、4＝药物输送装置贮存器、和5＝保持环。装置内部包括包含i)在生理ph(～7.4)下水溶性差和ii)能够用作布朗斯台德碱或路易斯碱的小分子药物的制剂。当药物与化学计量过量的有机酸组合时，在ph(在含水部分内)约等于或小于质子化药物的pka的情况下产生悬浮液或浆料，所述有机酸i)在25℃下在水中的溶解度在0.1和10g/l之间或者小于或等于20g/l，和ii)在药物和生理缓冲液存在下至少部分地溶解。如本文所用，术语“多孔膜”和“多孔分隔物”指具有纳米或微米(μm)范围内、优选在0.1-100μm或0.1-200μm范围内的多个孔的结构构件。多孔分隔物允许来自包含在贮存器内的制剂的治疗剂以其可溶形式通过。多孔分隔物也可以允许作为制剂一部分的有机酸以其可溶形式通过。在优选实施方案中，多孔分隔物保留不溶形式的治疗剂和/或有机酸。即，不溶形式的治疗剂和/或有机酸优选不通过多孔分隔物的孔。在u.s.2011/0106006中详细描述了药物输送装置，其通过引用并入本文。进行研究以评价从装置贮存器中包含包括小分子治疗剂和有机酸的组合物的药物输送装置释放的释放速率和动力学级。如实施例1和2中所述，制备利培酮与各种有机酸的组合物以及奥氮平与两种不同有机酸的组合物。由于其效价和作为中性游离碱在水中的不溶性(在20-25℃下每体积的药物>10000体积的水)，选择利培酮作为模型治疗剂。在使用利培酮的研究中，药物与对氨基苯甲酸(paba)以1:1、1.5:1、或2:1(摩尔计)的酸:药物比配混，以在各制剂中得到化学计量过量的有机酸。将干燥制剂装入输送装置的贮存器中，水合、并且在稀释的磷酸盐缓冲盐水中温育。经30天时间评价利培酮的释放，并且结果示于图2中。图2示出作为时间(以天计)的函数的、利培酮从包括包含利培酮和4-氨基苯甲酸(paba)的非均相含水制剂的药物输送装置的累积释放(以mg计)，其中利培酮/paba摩尔比为1:1(菱形)；1:1.5(正方形)；1:2(实心圆)。在包含1:2利培酮/paba制剂的一组装置中，膜表面积减少约50％(空心圆)。相对于对照制剂，向制剂添加有机酸paba提高了治疗剂的释放速率，并且也提供接近输送时间的零级动力学的更恒定的释放速率。包含1.5:1或2:1paba/利培酮的组合物的装置产生彼此相对相似的输出曲线，条件是装置的膜表面积保持恒定。对于装有2:1paba/利培酮制剂的系统，膜表面积减少约50％导致输出速率的相应降低。注意，具有1:2利培酮/paba摩尔比的装置在约第32天达到平稳状态，因为装置药物耗尽。总之，对照制剂(利培酮/paba盐，没有过量的酸；菱形)从配备有最大膜表面积的装置产生随时间降低的慢释放速率(即，非线性释放动力学)。包括1.5:1或2:1摩尔比的酸与药物的制剂(分别为正方形、实心圆)相对于其中有机酸没有化学计量过量的制剂产生较高的药物释放速率。包括2:1有机酸/利培酮制剂和约一半膜表面积的装置产生配备有100％的可用表面积和相同制剂的装置的约一半的输出速率。使用奥氮平的类似研究(实施例2)的结果示于图3a中，其中奥氮平从药物输送装置的累积释放(以mg计)作为时间(以天计)的函数，所述药物输送装置的装置贮存器中包括包含奥氮平/有机酸的摩尔比为1:1.5的奥氮平和4-氨基苯甲酸(paba、正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)、或者没有酸作为对照(圆)的非均相制剂。奥氮平为水溶性差的碱。当以化学计量过量(摩尔比为1.5:1)的有机酸(paba或对甲基苯甲酸)配制时，观察到增加的释放速率和恒定的释放速率。不同的有机酸产生显著不同的释放速率，可能反映制剂ph值(4.5-5.0)与报道的双质子化奥氮平的pka值(pka1＝5.0；pka2＝7.4)的接近程度。除药物输送装置填充有包括奥氮平/有机酸的摩尔比为2:1的奥氮平和4-氨基苯甲酸(paba,*)或对甲基苯甲酸(三角)的非均相含水制剂以外，图3b示出如实施例2中所述的另一项研究的结果。作为时间(以天计)的函数的奥氮平从药物输送装置的体外累积释放(以mg计)示于图3b中，其中包括奥氮平和paba的装置(*符号)比包括具有对甲基苯甲酸的制剂的装置(三角)释放得更快。作为对照的没有酸，即仅具有奥氮平的装置，经15天试验时间缓慢地释放药物(正方形)。总之，在研究或治疗期间，从对照装置(圆)释放很少奥氮平游离碱(总计<1mg)。包含其中药物与有机酸-paba(正方形)或对甲基苯甲酸(菱形)-的摩尔比为1:1.5或1:2的制剂的装置实现比对照装置更高的释放速率，以及线性释放动力学。在奥氮平的情况下，不同的酸添加剂产生显著不同的释放速率；例如，paba产生比对甲基苯甲酸更快的释放速率。鉴于该数据，技术人员可以理解释放速率可以通过制剂中的有机酸、以及药物与有机酸的摩尔比的选择来调整。在一个实施方案中，包括小分子治疗剂和有机酸、其中有机酸以化学计量或化学计量过量存在的制剂，与不具有机酸或具有少于化学计量的有机酸的小分子治疗剂的制剂相比，提供至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％或50％的小分子治疗剂的释放速率增加。在一个实施方案中，增加的释放速率为至少14天、至少2周、至少30天或至少45天或至少60天或至少90天或至少180天的时间段。在另一个实施方案中，增加的释放速率接近该时间段的零级动力学释放。在实施例3-4中描述了另一项研究，其中制造药物输送装置以在装置贮存器中包括利培酮碱和paba(实施例3)或癸二酸(实施例4)的干燥片。以1.5:1重量比或1:1重量比包括利培酮碱和有机酸的片通过将药物和有机酸一起溶解在溶剂中并且干燥以除去溶剂来制备。将干燥的药物-有机酸混合物粉碎，并且将所得粉末与粘合剂(聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(硬脂酸)混合并且压制片。将片装入药物输送装置中。在体内植入之前即刻用无菌磷酸盐缓冲盐水(pbs)填充各装置以使片水合。将装置植入，并且获得血液样品用于药代动力学(pk)分析，并且评价局部安全性6个月。结果示于图4中，其中对于具有利培酮和4-氨基苯甲酸的含水制剂的装置(paba,圆)和对于具有利培酮和癸二酸的含水制剂的装置(菱形)，利培酮的血浆浓度(以ng/ml计)作为时间(以天计)的函数。关于填充有利培酮和paba的装置(图4，圆)，利培酮活性部分(利培酮加其活性代谢物9-oh利培酮)的血浆水平在最初几天达到峰值，然后在六个月的植入期达到约50ng/ml的稳态血浆水平。质量平衡分析显示，在六个月后移除的装置以0.70mg/天的平均速率释放药物并且包含平均108mg未释放的利培酮。这些发现表明，装置将在体内操作另外的154天，总操作时间为337天。为了延长操作时间，可以确定装置贮存器的尺寸并且用在期望的速率下对于输送时间足够的药物和有机酸填充。例如，为了创建12个月系统，贮存器长度从40.0mm至44.0mm增加10％。因此，通过增加装置的直径、或者通过每个受试者植入多于一个装置来缩放剂量率。关于填充有利培酮和癸二酸的装置(图4，菱形)，利培酮活性部分(利培酮加其活性代谢物9-oh利培酮)的血浆水平在最初几天达到峰值，然后达到维持50-60ng/ml的血浆水平6个月的稳定状态。质量平衡分析显示，在六个月后移除的装置以0.80mg/天的平均速率释放药物并且包含平均26mg未释放的利培酮。这些发现表明，装置将在体内操作另外的32天，总操作时间为7个月。实施例5描述其中通过将药物和两倍摩尔过量的所选有机酸溶解在甲醇中来制备包括各种利培酮盐的组合物的研究。除去溶剂，并且将干燥的饼进一步干燥、粉碎，并且在一些情况下压片。将干燥的药物盐放入药物输送装置的贮存器中。将装载的装置水合并且放入37℃的100mlpbs中。通过取等份的接收缓冲液并且分析利培酮浓度来测量利培酮的释放。图5示出对于各种利培酮盐(paba，正方形；对苯二甲酸盐，菱形；癸二酸盐，空心菱形；香草酸盐，三角；马尿酸盐，x符号；羟基苯基丙酸盐，空心圆；尿酸盐，实心圆)的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总装载药物的百分比)。可以看出，曲线的斜率不同，表示不同的释放速率。对苯二甲酸(菱形)和尿酸(实心圆)加成盐产生不足的输出，在15天仅实现2.6％和16％的输出。利培酮的马尿酸盐(x符号)和羟基苯基丙酸盐(空心圆)在15天后实现分别为94％和92％的利培酮的释放。利培酮的癸二酸盐(空心菱形)、香草酸盐(三角)和paba盐(正方形)产生中间速率的利培酮释放，在约15天释放约40-60％之间的总装载药物量。因此，在一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天体外释放至少约40％、50％、或60％。在另一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天体外释放不大于约30％或40％。在另一个实施方案中，治疗剂和有机酸的组合物提供治疗剂的释放，使得在约15天体外释放约40-50％之间。实施例5中所述和图5中所示的利培酮盐的体外释放的速率与酸的固有水溶解度有关。实施例5中使用的酸的水溶解度和它们从装置至缓冲液中各自的利培酮释放速率(表示为在37℃温育15天后释放的总利培酮的累积百分比)列于表2中。这些数据绘制在图6中。当药物与固有水溶解度在约1.0至6.0mg/ml之间的酸组合时，出现最高的利培酮释放速率。对于在约25℃显示约2.5至4.0mg/ml之间的水溶解度的利培酮的马尿酸盐和3-(4-羟基苯基)丙酸盐，看到峰值释放。该数据表明水溶解度小于约1g/l的酸在装置内不能维持充分地低的ph，而水溶解度显著地高于6g/l的酸过快地从装置释放，因此不能长时间维持药物的输出。表2*参见实施例5和图5实施例5中列出的利培酮盐的体外释放速率也部分地与酸的饱和水溶液的ph有关。实施例5中使用的酸的饱和浓度下的ph和它们各自的利培酮释放速率(表示为在37℃温育15天后释放的总利培酮的累积百分比)示于图7中。当药物与显示饱和浓度下的ph在约2.0和3.7之间的酸组合时，出现最高的利培酮释放。对于显示分别为2.6和3.0的ph值的利培酮的马尿酸盐和3-(4-羟基苯基)丙酸盐，看到峰值释放。因此，在一个实施方案中，组合物包括治疗剂和有机酸，其中所述有机酸在水溶液中饱和时的ph在约2.0-3.7之间、或者约2.1-3.6之间、约2.1-3.5之间、约2.2-3.5之间、约2.2-3.4之间、约2.3-3.4之间、约2.4-3.3之间、约2.5-3.2之间、约2.5-3.1之间、约2.5-3.0之间、约2.6-3.2之间、约2.6-3.1之间、或约2.6-3.0之间。其它药物输送装置在本领域中是已知的。本文所述的组合物可以用于多种装置，包括包含用于保持小分子治疗剂和有机酸制剂的药物贮存器的那些，以及具有可以保持制剂或包含制剂的基体或基质的那些。适用于本发明的受控药物释放装置通常可以提供药物以选定的或另外地图案化的量(patternedamount)和/或速率从装置输送至受试者中的选定部位。药物输送装置必须能够包含一定量的制剂，以在治疗期间提供治疗有效量的小分子。输送时间将根据治疗剂、所治疗的病症、和个体患者而变化。在一个实施方案中，输送时间，在本文中也称为持续的时间段，指至少约两周至约六个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约两周、或至少约三周、或至少约四周至约六个月、或至约四个月、或至约三个月的时间段。在另一个实施方案中，持续的时间段指至少约15天、或至少约21天、或至少约30天、或至少约45天、或至少约60天的时间段。在其它实施方案中，时间段为从约2小时至约72小时、从约4小时至约36小时、从约12小时至约24小时、从约2天至约30天、从约5天至约20天、从约7天以上、从约10天以上、从约100天以上；从约1周至约4周、从约1个月至约24个月、从约2个月至约12个月、从约3个月至约9个月、从约1个月以上、从约2个月以上、或者从约6个月以上。因此，另一方面，预期可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的治疗剂，以在至少约30天的输送时间段和以提供治疗效果的速率提供治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机酸：(a)将在3.0-6.5之间的水合时的制剂在其使用环境中的ph值维持所述输送时间段，(b)相对于治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送时间段结束时以约等于或大于其在水合时的制剂中的饱和浓度的量存在。另一方面，预期可植入装置。该装置包括包含小分子治疗剂的制剂的贮存器，所述制剂包括(i)一定量的小分子治疗剂，以在至少约30天的输送时间段和以提供治疗效果的速率提供小分子治疗剂的大致零级释放，以及(ii)如下有机酸：(a)将等于或小于质子化药物的pka的水合时的制剂在其使用环境中的ph值维持所述输送时间段；(b)相对于治疗剂，以化学计量(摩尔)过量存在，以及(c)在输送时间段结束时以约等于或大于其在水合时的制剂中的饱和浓度的量存在。在一个实施方案中，包括小分子治疗剂和化学计量过量的有机酸的制剂处于干燥形式。例如，干燥制剂可以作为粉末、片或膜存在于装置的贮存器中。该装置当在体外或体内使用时，从周围环境吸收液体以使干燥制剂水合，从而原位形成包含治疗剂的盐形式和未溶解的过量酸两者的颗粒的含水悬浮液。可以使用本领域公知的方法和装置在任意合适的植入部位植入药物输送装置。如下所述，植入部位为将药物输送装置引入和定位的受试者体内的部位。植入部位包括但不必限于，受试者体内的皮下(subdermal)、皮下(subcutaneous)、肌肉内或其它合适的部位。皮下植入部位由于药物输送装置的植入和移除的方便性是优选的。示例性皮下输送部位包括在手臂、肩部、颈部、背部、或腿部的皮肤下。体腔内的部位也是合适的植入部位。用于药物的皮下输送的药物输送装置的植入或另外地定位的方法是本领域公知的。通常，药物输送装置的放置将使用本领域公知的方法和工具来完成，并且在对受试者施用至少一些局部或全身麻醉的情况下在无菌条件下进行。治疗方法在其它方面，预期使用本文所述的组合物和装置的治疗方法。在一个实施方案中，预期用于持续地、受控地输送中枢神经系统药物的方法，其中提供组合物或者包括如本文所述的组合物的输送装置。在另一个实施方案中，预期用于持续地、受控地输送抗精神病药物的方法，其中提供组合物或者包括如本文所述的组合物的输送装置。在另一个实施方案中，预期用于维持抗精神病药物的治疗血浆水平的方法，因此预期延迟稳定的、先前治疗的患者的复发至少4周。基于前述内容，包括小分子治疗剂和有机酸的本文所述的组合物，在延长的时间段-至少约14天或至少约30天-以在该时间段接近零级释放动力学的恒定速率提供治疗剂的释放。组合物包括对于治疗剂量的药剂一段时间足够的量的治疗剂，和一定量的有机酸，以(i)在该时间段将质子化治疗剂的浓度维持在其在水合组合物中的饱和浓度或附近和/或(ii)在输送时间段结束时将有机酸的浓度维持为等于或高于其在水合组合物中的饱和浓度。药物的近饱和浓度(near-saturatedconcentration)是相对于组合物的水相。在一些实施方案中，将组合物保持在药物输送系统(或装置)中，并且当放在使用环境(例如皮下植入部位，例如具有恒定ph～7.4的血浆或间质液)中时，在装置内部和其使用环境之间产生恒定的浓度梯度，促进治疗剂随时间的恒定释放速率(接近零级动力学)。iii.实施例以下实施例本质上是说明性的，并且决不旨在于限制。实施例1包括作为小分子治疗剂的利培酮和有机酸的制剂将利培酮与对氨基苯甲酸(paba)以1:1、1.5:1、或2:1的酸:药物比(以摩尔计)配混，用乳糖粘接剂(13％)压片，并且装入配备有0.1微米聚偏二氟乙烯膜的输送装置中。在一些装置中，将约50％的可用膜表面积阻挡以测量表面积对输出速率的影响。所有装置用磷酸盐缓冲液真空回填，并且转移至包含一定体积(～100ml)的相同缓冲液的罐。然后将密封的罐在37℃温育，并且在选定的时间点取出小等份(～500μl)的接收缓冲液，以通过高压液相色谱法(hplc)对释放的药物定量。利培酮的释放示于图2中。实施例2包括作为小分子治疗剂的奥氮平和有机酸的制剂将奥氮平与对氨基苯甲酸(paba)或者与对甲基苯甲酸以1.5:1的酸:药物比(以摩尔计)配混，用乳糖粘接剂(13％)压片，并且装入配备有0.1微米聚偏二氟乙烯膜的输送装置中。将装置用磷酸盐缓冲液真空回填，并且转移至包含一定体积(～100ml)的相同缓冲液的罐。然后将密封的罐在37℃温育，并且在选定的时间点取出小等份(～500μl)的接收缓冲液，以通过高压液相色谱法(hplc)对释放的药物定量。奥氮平的释放示于图3a中。实施例3装载有包括利培酮和对氨基苯甲酸的制剂的12个月植入装置的体内药代动力学将利培酮碱(75.00g,0.1827mol)称重并且转移至包含搅拌棒的1.0l培养基瓶中。将paba(50.00g,0.3646mol)称重并且添加至包含利培酮的瓶。然后添加约750ml甲醇。将包含制剂的瓶密封并且经由磁力搅拌器混合。目视检查混合物用于药物和酸的完全溶解，并且除去搅拌棒。然后将溶液直接地过滤(0.45μ)至旋转蒸发器中并且使其在真空下进行初级干燥步骤直至蒸发大部分溶剂，其中记录开始和结束时间。在完成旋转(初级)干燥之后，释放真空，并且在高真空下进行二次干燥之前将所得的泡沫材料用手短暂地还原。在二次干燥后，将所有混合物转移至手套箱以粉碎。将制剂转移至配备有用于研磨干燥材料的刀片的研磨室中，并且使用20,000rpm混和器基座(blenderbase)研磨。为了防止制剂的过热，使用定制的聚丙烯套管以用干冰包围室。将混合物研磨5个循环。将所得粉末与12重量％的作为粘合剂的聚乙烯吡咯烷酮(pvp～40k,sigmaaldrich)和1重量％的作为润滑剂的硬脂酸(最终粉末质量的1％，sigmaaldrich)混合。使用从vanguardpharmaceuticalmachinery(spring,texas)获得的压片机和定制模组(customdiesets)生产片剂。用于压片的模具具有与装置贮存器的内径匹配的直径(4.30mm)。药物输送装置由钛制成，尺寸为长度40.0mm，并且具有内部贮存器。盖子组件(参见1c-1k)包括多孔膜(0.1微米,milliporecorp)。将组装的盖固定至装置贮存器并且用另一个组装的盖称重以获得空装置的重量。在用第二盖子组件盖住之前，使用镊子将各贮存器子组件(贮存器+一端的盖)手动地装载片，并且再次称重以获得片填充重量。各装置的平均填充重量为460mg(相当于230mg作为游离碱的利培酮)。称重后，将组装的装置分别放入20ml冻干小瓶中。将小瓶用冰屋式橡胶隔片(igloo-stylerubbersepta)松散地盖住，并且放入配备有塞子托盘系统的冷冻干燥器中。在密封之前，将各装置和小瓶内的空气空间抽空至<1托的真空压力不少于30分钟。在制造过程期间，努力在配混、装置组装、和套管针组装过程期间维持低生物负荷。使用分次剂量为25kgy的电子束灭菌进行填充装置和它们的植入器工具两者的最终、终端灭菌。在体内植入之前即刻，使用配备有钝性填充针的20ml注射器，用无菌磷酸盐缓冲盐水(pbs)将各装置回填。在经过橡胶隔片(septa)插入针时，小瓶内的真空迅速地将水合溶液吸入小瓶和装置内，而不对柱塞施加任何手动力。水合后，将针从隔膜(septum)取出，并且将装置放置约10分钟。然后从其小瓶取出各装置，用纸巾擦拭以吸收任何外部流体，并且称重。使用定制的植入器工具在背面至中线的一侧将动物皮下植入，并且用缝合线或手术胶封闭切口。获得全血样品用于药代动力学(pk)分析，并且评价局部安全性6个月。所有动物都很好地耐受植入物。前6个月的pk结果示于图4中。利培酮活性部分(利培酮加其活性代谢物9-oh利培酮)的血浆水平在最初几天达到峰值，然后在整个六个月的植入期达到约50ng/ml的稳态血浆水平。质量平衡分析显示，在六个月后移除的装置以0.70mg/天的平均速率释放药物并且包含平均108mg未释放的利培酮。这些发现表明装置将在体内操作另外的154天，总操作时间为337天。为了延长操作时间，可以确定装置贮存器的尺寸并且用在期望的速率下对于输送时间足够的药物和有机酸填充。例如，为了创建12个月系统，贮存器长度从40.0mm至44.0mm增加10％。因此，通过增加装置的直径、或者通过每个受试者植入多于一个装置来缩放剂量率。实施例4装载有包括利培酮和癸二酸的制剂的7个月植入装置的体内药代动力学将利培酮碱(75.00g,0.1827mol)称重并且转移至包含搅拌棒的1.0l培养基瓶中。将癸二酸(74.91g,0.3704mol)称重并且添加至包含利培酮的瓶。然后添加约75ml甲醇。将包含制剂的瓶密封并且经由磁力搅拌器混合。目视检查混合物用于药物和酸的完全溶解，并且除去搅拌棒。如实施例3所述将混合物干燥、造粒、压片、装入装置贮存器中，并且最终灭菌。装置贮存器尺寸为长度41.4mm、内径3.6mm和外径5.21mm。五个装置填充有平均400mg的片(相当于167mg当量的利培酮碱)。然后从其小瓶取出各装置，用纸巾擦拭以吸收任何外部流体，并且称重。使用定制的植入器工具在背面至中线的一侧将动物皮下植入，并且用缝合线或手术胶封闭切口。获得全血样品用于pk分析，并且评价局部安全性6个月。所有动物都很好地耐受植入物。pk结果示于图4中。实施例5利培酮从装载有各种利培酮加成盐的装置的体外释放通过将药物和两倍摩尔过量的所选酸溶解在甲醇中来制备利培酮的各种盐。在减压下除去溶剂。如实施例3所述将干燥的饼进一步干燥、粉碎、压片(在一些情况下)、填充至贮存器中、盖住并且真空抽吸。将装载的装置水合并且放入行星旋转器(50rpm)上的37℃的100mlpbs中。分析等份的接收缓冲液的利培酮浓度(分光光度计或hplc)。图5示出各种利培酮盐的累积体外释放(表示为释放至接收介质中的总装载药物的百分比)。当前第1页12