本申请案要求于2016年11月22日提交的美国临时专利申请案第62/425,394号的权益，其全部内容以引用的方式并入。
本发明涉及用于调节刺猬途径的杂芳基胺化合物和包含所述化合物的医药组合物，以及所述化合物的制法和用途。本发明的化合物对于对如维莫德吉(vismodegib)/gdc-0449和索尼蒂吉伯(sonidegib)/nvplde225等已知平滑(smoothened，smo)拮抗剂产生抗性的患者尤其有效。特定地说，本发明的化合物针对在对维莫德吉(vismodegib)的初始反应之后经历复发的成神经管细胞瘤(medulloblastoma)患者中鉴别的smo野生型和突变(d473h)细胞系具有活性。本发明的化合物也为多重激酶抑制剂，具有对抗flt-3、csf1-r和axl的活性。
背景技术：
刺猬(hh)途径在胚胎发育和组织模式化中扮演着重要的角色，而在成年人的组织维护和修复中扮演着较小的角色。smo这一具有类gpcr结构的7通道跨膜受体是hh信号传导途径的关键组成份，其活性由12通道跨膜蛋白patched(ptch)抑制。hh家族的分泌蛋白质与ptch的结合导致smo抑制的缓解，启动下游信号传导和gli转录因子的活化，从而引起细胞增殖、分化和存活。主要通过ptch功能损失或smo功能增强突变的hh途径的基因活化，已被与癌症(如基底细胞癌(basalcellcarcinoma，bcc)和成神经管细胞瘤(medulloblastoma))中的肿瘤形成关联。此外，所述途径的上调已被与胰脏、前列腺、肺、结肠直肠、膀胱和卵巢癌中的肿瘤生长关联。近来，已发现通过ca2+-ampk轴的smo依赖型非典型信号传导与刺激葡萄糖吸收有关联，而造成肌肉和棕色脂肪中的类瓦尔堡代谢(warburg-likemetabolism)。smo拮抗剂(如维莫德吉/gdc-0449和索尼蒂吉伯/nvplde225)已在患有基底细胞癌和成神经管细胞瘤的患者中显示临床反应。维莫德吉于2012年1月经美国食品与药物管理局(foodanddrugadministration，fda)审查通过用于治疗患有转移性或局部晚期bcc的成年人。然而，在临床前模型中在至少一个患者需要达到微摩尔浓度以产生功效，由于smo的单点突变，其防止了gdc-0449的结合，故而产生功效损失。此外，在>50％患者中出现肌肉痉挛和体重减轻的不良事件，其可能与非典型刺猬信号传导的活化有关。由于smo的抗性和下游突变的存在，并非所有患者对于smo抑制剂均有反应。已发现，经投与维莫德吉/gdc-0449和索尼蒂吉伯/nvplde225的患者显示对这些smo拮抗剂的抗性。
与刺猬信号传导抑制剂相关的专利报道还可见于，例如，cn103864770a和wo2008/112913al中。
cn103864770a公开具有下式的嘧啶胺和吡啶胺刺猬信号传导抑制剂：
cn103864770a并未公开其中r3为经由氧原子或硫原子连接于嘧啶基环或吡啶基环的任何化合物。
wo2008/112913a1公开式i的化合物：
具体地说，在wo2008/112913a1的式i的化合物中，r2和r3连同其所连接的嘧啶基一起形成杂环基。
然而，对于作为强效刺猬途径调节剂的新颖化合物仍有需求。本发明已解决此需求。
技术实现要素：
本发明的一个方面是提供式(i)的化合物：
其中x、y、z1、z2、r1、r2、a、b、p和q如说明书中所定义，
或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂化物或水合物。
本发明的另一方面是提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂化物或水合物以及一或多种其药学上可接受的载剂或赋形剂。本发明的医药组合物在调节刺猬途径方面有效。
本发明的另一方面是提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂化物或水合物在用于调节刺猬途径的药物的制造中的用途。
本发明的另一方面是提供一种用于治疗癌症的方法，其包含对有需要的个体投与治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂化物或水合物，以抑制个体中的癌症的生长。式(i)的化合物可单独使用或与另一治疗剂和/或疗法组合使用。
本发明的另一方面是提供一种用于制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、前药、溶剂化物或水合物的方法。
具体实施方式
参照以下本发明的各种实施例、实例和具有其相关描述的表的详细描述可以更容易地理解本发明。除非另外定义，否则本文所用的所有术语(包括技术和科学术语)均具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解的相同的含义。另外，应理解，如常用词典中定义的那些术语应解释为与其在相关领域的情形下的含义一致，并且，除非本文明确地定义，否则所述术语将不以理想化或过度正式的意义解释。也应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的，且不欲作为限制。
定义
此部分中所阐述的定义打算阐明本申请案全文所用的术语。术语“本文中”意指整个申请案。
必须注意，除非本文中另外明确规定，否则，如本文所用的单数形式“一(a/an)”和“所述”包括复数个指示物。因此，除非本文中另外要求，否则，单数术语应包括复数且复数术语应包括单数。
通常，本文中的范围表述为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表述此类范围时，一个实施例包括从一个特定值和/或至另一特定值的范围。类似地，当值通过使用词语“约”表述为近似值时，应理解，特定值构成另一个实施例。另外，应理解，范围中的每一者的端点相对于和独立于另一端点均是有意义的。如本文所使用，术语“约”是指±20％、优选±10％和甚至更优选±5％。
如本文所使用，“任选被取代”一词意指取代是任选的。在期望取代的情况下，此类取代意指指定原子上的任何数目的氢经来自指定基团的选项置换，限制条件为不超过指定原子的正常价，且所述取代产生稳定化合物。举例来说，当取代基是酮基(即＝o)时，则在原子上的2个氢经置换。“被取代”基团的取代基的实例是那些存在于本文中所公开的示例性化合物和实施例中的取代基，且可包括，例如，卤基、氰基、烷基、烷氧基、卤烷基、烷氨基、氨基烷基、二烷氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷氨基烷氧基、烷氨基烷基等。
如本文所使用，术语“卤”包括氟、氯、溴和碘。用作基团前缀的“卤”意指基团上的一或多个氢经一或多个卤素置换。
本文所用的术语“烷基”指含有1至12个碳原子的单价、饱和、直链或支链烃基。优选地，烷基是c1-c8烷基。更优选地，烷基是c1-c6烷基。烷基可为未被取代或经一或多个取代基取代。c1-c6烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基(包括所有异构形式)和己基(包括所有异构形式)、庚基(包括所有异构形式)、辛基(包括所有异构形式)等。
单独使用或用作后缀或前缀的术语“烷氧基”是指通式-o-(烷基)的基团，其中烷基在上文定义。示例性烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
用作基团前缀或后缀的“氨基”意指基团上的一或多个氢经一或多个氨基置换。
本文中所用的术语“环烷基”是指具有环状构型的饱和单价烃基，包括单环、双环、三环和高级多环烷基(且为多环时，包括稠合和桥连双环和螺环部分)，其中各环状部分具有3至12个碳原子。优选地，环烷基具有3至8个碳原子。更优选地，环烷基具有3至6个碳原子。当环烷基含有超过一个环时，所述环可为稠合或非稠合的且包括双环基团。稠合环通常是指在其间共用两个原子的至少两个环。此类环烷基包括，例如单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，或多环或桥连环结构，如金刚烷基等。
术语“芳基”意指单价六至十四元单或双碳环，其中所述单环为芳香族环且双环中的环中的至少一者为芳香族环。代表性实例包括但不限于：苯基、联二苯、萘基、茚基等。
“杂芳基”意指单环、稠合双环或稠合三环的5至14个环原子的单价基团，其含有一或多个例如一、二、三或四个独立地选自以下的环杂原子：-o-、-s(o)n-(n是0、1或2)、-n-、-n(rx)-，且其余环原子是碳，其中包含单环基团的环是芳香族环且其中包含双环或三环基团的稠合环中的至少一者是芳香族环。包含双环或三环基团的任何非芳香族环的一或两个环碳原子可经-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。rx是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基。稠合双环基团包括桥连环系统。除非另有说明，否则，原子价可位于杂芳基的任何环的任何原子上，只要原子价规则允许即可。特定地说，当原子价位置位于氮上时，rx不存在。更具体地说，术语“杂芳基”包括但不限于：1,2,4-三唑基、噁1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚胺基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1h-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1h-吲哚-2-基或2,3-二氢-1h-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲哚嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基或四氢异喹啉-6-基等)、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基或吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基，和其衍生物，或n-氧化物或其受保护衍生物。
“杂环烷基”意指3至9个环原子的饱和或部分不饱和单价单环基团或5至12个环原子的饱和或部分不饱和单价稠合双环基团，其中一或多个，例如一、二、三或四个环杂原子独立地选自以下：-o-、-s(o)n-(n是0、1或2)、-n＝、-n(ry)-(其中ry是氢、烷基、羟基、烷氧基、酰基或烷基磺酰基)，其余环原子是碳。一或两个环碳原子可经-c(o)-、-c(s)-或-c(＝nh)-基团置换。稠合双环基团包括桥连环系统。除非另外说明，否则基团的原子价可位于基团内的任何环的任何原子上，只要原子价规则允许即可。特定地说，当原子价位置位于氮原子上时，ry不存在。更具体地说，术语“杂环烷基”包括但不限于：哌啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吖丁啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1h-吡咯基、4-哌啶酮基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、噻吗啉基、全氢氮杂卓基、吡唑啶基、二氢咪唑基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁噁唑啉基、噁噁唑啶基、异噁噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基，和其衍生物，以及n-氧化物或其受保护衍生物。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母化合物通过制备其药学上可接受的酸盐或碱盐而改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱性残基(如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(如羧酸)的碱金属盐或有机盐；等。药学上可接受的盐包括由母化合物与例如无毒性无机酸或有机酸形成的常规无毒盐或季铵盐。适合无毒性酸包括但不限于无机和有机酸，如乙酸、褐藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、丁二酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。本发明的化合物的盐的非限制性实例包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、丁二酸盐、丙二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、均三甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
如本文所使用，术语“几何异构体”包括但不限于：顺式和反式；e-式和z-式；c-、t-和r-式；内式和外式；r-、s-和内消旋式；船式、椅式、扭转式、包封式和半椅式；和其组合。
如本文所使用，术语“对映异构体”是指彼此互为不重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是外消旋混合物。术语“对映异构体”用于在适当时是指外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称但彼此不为镜像的原子的立体异构体。可根据cahn-ingold-prelogr-s系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可由r或s指定。可根据其在钠d线的波长下使平面偏光旋转的方向(右旋或左旋)而将经拆分化合物表示为(+)或(-)。本文中所述的某些化合物可含有一或多个不对称中心或轴，且可因此产生对映异构体、非对映异构体、和其它立体异构形式，就绝对立体化学而言，其可定义为(r)-或(s)-。本发明打算包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间混合物。光学活性(r)-和(s)-异构体可使用手性合成组元或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为e或z构型。如果化合物含有经双取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。
如本文所使用，“前药”打算包括在将此类前药投与个体时，经由体内生理作用(如水解、代谢等)释放根据式i的活性母体药物的任何共价键结载剂。制备和使用前药所涉及的适用性和技术为所属领域的一般技术人员所熟知。式(i)的化合物(母化合物)的前药可通过以使得变体在常规操作中或体内裂解为母化合物的方式修饰化合物中存在的官能团来制备。“前药”包括其中羟基、氨基或硫氢基键结至任何基团的式(i)的化合物，当前药投与个体时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离硫氢基。前药的实例包括但不限于式(i)的化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解部分，如可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸酯、可生物水解碳酸酯、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸酯类似物。在特定实施例中，具有羧基官能团的式(i)的化合物的前药是羧酸的低碳烷基(例如c1-c6)酯。羧酸酯宜通过酯化分子上存在的任一羧酸部分而形成。
如本文所使用，术语“溶剂化物”意指进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物或其药学上可接受的盐。如果溶剂为水，则溶剂化物可宜称为“水合物”，例如半水合物、单水合物、倍半水合物、二水合物、三水合物等。
术语“偶合剂”指能够实现偶合反应的化合物。偶合剂的实例包括但不限于：伯胺和仲胺、硫醇、硫醇盐和硫醚、醇、醇盐、叠氮化合物、氨基脲等。优选地，偶合剂是n-羟基丁二酰亚胺(hosu)、l-氧代-2-羟基二氢苯并三嗪(hodhbt)、1-羟基苯并三唑(hobt)、7-氮杂-1-羟基苯并三唑(hoat)、n-羟基四唑(hot)、1-羟基-1h-1,2,3-三唑-4-羧酸乙酯(hoct)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(bop)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻(pybop)和n-氧化六氟磷酸n-[(二甲氨基)-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基-n-甲基甲铵(n-hatu)。
化合物
本发明提供一种式(i)的化合物：
其中：
x和y各独立地是n或ch，且x和y中的至少一者是n；
z1和z2各独立地是n或ch，且z1和z2中的至少一者是ch；
r1是nh2、or3、nhr3、sr3或sor3；
r2是烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基任选被1、2或3个r4取代；
r3是任选被取代的烷基或环烷基；
r4是卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、卤烷基、卤烷氧基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
a和b各独立地是氢、卤素、氰基、氨基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、环烷基、卤环烷基、烷氨基烷基、烷氨基二烷基或烷基杂环烷基，其中烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被取代；
p是0、1、2、3或4；且
q是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物。
在式(i)的化合物的一个实施例中，x和y中的至少一者是n；z1和z2均是ch，或z1和z2中的一者是n且另一者是ch；r1是nh2、or3、nhr3、sr3或sor3；r3是任选被取代的烷基；r2是任选被1、2或3个r4取代的芳基、杂芳基或杂环烷基；r4是卤素、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基、烷基、烷氧基、烷氨基、二烷氨基、环烷基、卤烷基或卤烷氧基；a是氢、卤素、氰基、氨基、烷基、卤烷基、烷氧基或卤烷氧基，其中所述烷基和烷氧基任选被取代；b是氢、卤素、氰基、氨基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、烷氨基烷基、烷氨基二烷基或烷基杂环烷基，其中所述烷基和烷氧基任选被取代；p是0、1或2；且q是0、1、2或3。
在式(i)的化合物的另一个实施例中，x和y均是n，或x是ch且y是n；z1和z2均是ch，或z1是n且z2是ch；r1是or3、sr3或sor3；r3是任选被取代的烷基；r2是任选被1、2或3个r4取代的芳基或杂芳基；r4是卤素、氰基、烷基或卤烷氧基；a是氢或卤素；b是氰基、卤素、烷基、卤烷基、烷氧基、烷基杂环烷基或烷氨基二烷基；p是0或1；且q是0、1或2。
在另一优选实施例中，本发明提供一种选自以下的化合物：
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2,6-二甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-苯基-苯甲酰胺；
n-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-苯基-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2,6-二氟-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2,6-二氟-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(4-氰基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-n-邻甲苯基-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(3-二乙氨基甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-n-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-烟酰胺；
6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-烟酰胺；
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-烟酰胺；
4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺；
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-乙氧基-4-(4-氟-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺；
4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲基亚磺酰基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
4-((5-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺；
4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺；
n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；和
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物。
医药组合物、用途和方法
本发明的化合物可以作为纯化学品在治疗上投与，但可能适合将所述化合物作为医药组合物或调配物来投与。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物以及一或多种药学上可接受的载剂或赋形剂。
医药组合物可以各种剂型投与，包括但不限于：固体剂型或液体剂型、口服剂型、肠胃外剂型、鼻内剂型、栓剂、口含锭、糖衣锭、经口腔、控制释放剂型、脉冲释放剂型、速释剂型、静脉内溶液、悬浮液或其组合。化合物可通过例如口服或肠胃外途径投与，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、经皮、呼吸道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)投与。
在本发明的一个实施例中，式(i)的化合物口服投与。对于口服投药，通常化合物将提供为适合于个体摄取的单位剂型的片剂、丸剂、糖衣药丸、口含锭或胶囊；作为散剂或颗粒；或作为水溶液、悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆液等。剂型可以是作为片剂或片剂配制的控制释放剂型。用于口服用途的片剂可包括与一或多种药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。
“赋形剂”通常是指添加至药理学组合物中或另外用作媒剂以进一步辅助投与化合物的物质，通常是惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于：惰性稀释剂、崩散剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂、起泡混合物和吸附剂。适合的惰性稀释剂包括但不限于碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖等。适合的崩散剂包括但不限于：淀粉(如玉米淀粉)、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、褐藻酸或其盐(如海藻酸钠)等。粘合剂可包括但不限于：硅酸镁铝、淀粉(如玉米、小麦或稻米淀粉)、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮等。如果存在，润滑剂则通常是硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸、滑石或氢化植物油。如需要，片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包覆包衣以延迟在胃肠道中的吸收。组合物也可例如通过在调配中使用如甘露醇的物质来配制成咀嚼片剂。
用于口服用途的医药组合物可通过以下方式获得：组合式(i)的化合物与固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，且在添加适合的其它化合物(如需要)之后对混合物颗粒进行加工以获得片剂或糖衣药丸芯。适合的固体赋形剂除了先前提及的那些之外还有碳水化合物或蛋白质填充剂，包括但不限于：糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；来自玉米、小麦、稻米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素，如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和胶，包括阿拉伯胶和黄蓍胶；以及蛋白质，如明胶和胶原蛋白。
用于口服用途的胶囊包括其中活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊和其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合的软明胶胶囊。
糖衣药丸芯具有适合包衣。出于此目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波莫凝胶(carbopolgel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液和适合有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣药丸包衣中添加染料或颜料来鉴别或特征化活性化合物剂量的不同组合。
医药组合物还可包含适合的固相或凝胶相载剂。此类载剂的实例包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和如聚乙二醇的聚合物。
适合用于本发明的化合物和医药组合物包括其中活性成分是以实现其预期目的的有效量投与的化合物和医药组合物。术语“治疗有效量”是指其中单独或与离子辐射或抗癌剂组合，在向个体投与单个或多个剂量时式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物的量在接受治疗的个体中提供期望作用的情况。此类化合物的毒性和治疗功效可通过标准医药步骤在细胞培养物或实验动物中测定，例如测定ic50值。如本文所使用，“ic50”是指药剂可能产生50％最大抑制反应时的药剂浓度。
式(i)的化合物的实际投与的量将由医师在相关条件下决定，包括待治疗的病况、瘤形成的大小和类型、所选择的投药途径、所投与的本发明的实际化合物、刺猬途径调节剂相对于其它疗法的投与时机、个体的类型、物种、年龄、重量、性别和医学病况、个体的肾和肝功能以及个体的症状的严重度。实现产生功效范围内的药物浓度的最佳精确度需要基于药物对目标部位的可用性的动力学的方案。此涉及考虑药物的分布、平衡和消除。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水准可为超过足量，而在其它情况下仍可采用更大剂量。
待通过本发明的方法治疗的“个体”意指人类或非人类动物，如灵长类、哺乳动物和脊椎动物。
“体内”意指在活的个体内，如在动物或人类内。在本文中，药剂可于体内作治疗使用，以延缓或消除异常复制细胞的增殖。药剂还可作为预防剂体内使用以防止异常细胞增殖或与此相关症状的表现。
“体外”意指在活的个体之外。体外细胞群的实例包括细胞培养物和生物样品，如来自人类或动物的流体或组织样品。此类样品可通过所属领域中熟知的方法获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。示例性组织样品包括肿瘤和其活检体。在本文中，本发明化合物可应用于治疗性和实验性的多种应用中。
本发明还涉及式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物的用途，其用于制造用于调节刺猬途径的药物。
此外，本发明涉及一种用于在有需要个体内治疗癌症的方法，其包含向个体投与治疗有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物。
“癌症”是指细胞增殖性疾病状态，其包括但不限于：心脏癌症，如肉瘤(例如，血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺癌，如支气管癌(例如，鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌和腺癌)、肺泡癌(例如，细支气管癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤和间皮瘤；胃肠癌症，如食道癌(例如，鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤和淋巴瘤)、胃癌(例如，淋巴癌瘤和平滑肌肉瘤)、胰腺癌(例如，导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌和血管活性肠肽瘤)、小肠癌(例如，腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤(karposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤和纤维瘤)、大肠癌(例如，腺癌、管腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤和平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症，如肾脏癌(例如，腺癌、威尔姆斯瘤(wilm'stumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤和白血病)、膀胱和尿道癌(例如，鳞状细胞癌、移行细胞癌和腺癌)、前列腺癌(例如，腺癌和肉瘤)、睾丸癌(例如，精细胞癌、畸胎瘤、胚胎性瘤、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤和脂肪瘤)；肝脏癌，如肝癌(例如，肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤和血管瘤；骨癌，如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤(ewing'ssarcoma)、恶性淋巴瘤(例如，网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(例如，骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液性纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统癌症，如颅骨癌(例如，骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄瘤和骨炎畸形)、脑膜癌(例如，脑膜瘤、脊膜肉瘤和神经胶质过多)、脑癌(例如，星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶瘤、室管膜瘤、胚细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜胚细胞瘤和先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶瘤和肉瘤；妇科癌症，如子宫癌(例如，子宫内膜癌)、子宫颈癌(例如子宫颈癌和肿瘤前子宫颈发育不良)、卵巢癌(例如，卵巢癌[例如浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌和类别不明癌]、粒层膜细胞肿瘤、史脱力-雷迪格细胞肿瘤(sertoli-leydigcelltumor)、无性细胞瘤和恶性畸胎瘤)、外阴癌(例如，鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤和黑色素瘤)、阴道癌(例如，透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤[例如，胚胎横纹肌肉瘤]和输卵管癌)；血液癌症，如血液癌(骨髓白血病[急性和慢性]、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤和骨髓发育不良症)、霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤癌，如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；肾上腺腺癌，如神经母细胞瘤；或乳癌。
式(i)的化合物可作为唯一活性药剂投与，或并同其它已知癌症治疗投与。
术语“并同”意指式(i)的化合物可在一或多种其它抗肿瘤疗法之前不久、之后不久、同时或之前不久、之后不久或同时的任何组合投与。因此，式(i)的化合物与第二抗癌剂可作为单一组合物投与或作为两个个别组合物同时投与或作为两个个别组合物依序投与。同样地，式(i)的化合物与化学疗法或离子辐射疗法可同时、单独或依序投与。所属领域的技术人员将会理解，与抗癌疗法并同投与的式(i)的化合物的量优选为足以增强抗癌疗法的作用的量或足以与抗癌疗法一起诱导细胞凋亡或细胞死亡保持抗血管生成作用的量。
除非另外规定，否则如本文所用的术语“第二抗癌剂”是指一种能够抑制或预防肿瘤的生长或检测恶性(癌)细胞的成熟和增殖的药剂。适合与式(i)的化合物组合使用的第二抗癌剂包括但不限于：靶向癌症药物，如曲妥珠单抗(trastuzumab)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、依维莫司(everolimus)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、拉帕替尼(lapatinib)、来曲唑(letrozole)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、阿多曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumabemtansine)、帕泊昔布(palbociclib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、兹乌阿法利贝(ziv-aflibercept)、瑞戈非尼(regorafenib)、依马替尼甲磺酸盐(lmatinibmesylate)、兰瑞肽乙酸盐(lanreotideacetate)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、德诺单抗(denosumab)、阿利维甲酸(alitretinoin)、索拉非尼(sorafenib)、帕佐泮尼(pazopanib)、坦罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、维甲酸(tretinoin)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、伯舒替尼(bosutinib)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、奥伐木单抗(ofatumumab)、奥比努单抗(obinutuxumab)、依鲁替尼(ibrutinib)、艾德昔布(idelalisib)、布林莫单抗(blinatumomab)、苏拉尼布(soragenib)、克卓替尼(crizotinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼二顺丁烯二酸盐(afatinibdimaleate)、色瑞替尼(ceritnib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、纳武单抗(nivolumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、奥希替尼(osimertinib)和莱西单抗(necitumumab)；烷基化剂，如白消安(busulfan)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(melphalan)、氮芥、链脲菌素、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、三亚乙基蜜胺、替莫唑胺(temozolomide)和2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亚硝基脲(sarcnu)；抗生素或植物碱，如放线菌素-d、博莱霉素、念珠藻素、道诺霉素(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、艾达霉素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、l-天冬酰胺酶(l-asparaginase)、丝裂霉素-c(mitomycin-c)、光神霉素(mitramycin)、诺维本(navelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、拓朴替康(topotecan)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、替尼泊苷(teniposide)(vm-26)和依托泊苷(etoposide)(vp-16)；激素或类固醇，如5α-还原酶抑制剂、氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氯三芳乙烯、己烯雌酚(diethylstilbestrol)(des)、屈他雄酮(dromostanolone)、雌莫司汀(estramustine)、乙炔基雌二醇、氟他胺(flutamide)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、戈舍瑞林(goserelin)、羟基孕酮、来曲唑(letrozole)、亮丙立德(leuprolide)、乙酸甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、米托坦(mitotane)、尼鲁胺(nilutamide)、泼尼松龙(prednisolone)、阿佐昔芬(arzoxifene)(serm-3)、他莫昔芬(tamoxifen)、睾内酯(testolactone)、睾固酮(testosterone)、去炎松(triamicnolone)和诺雷德(zoladex)；合成制剂，如全反式视黄酸、卡莫司汀(carmustine)(bcnu)、卡铂(carboplatin)(cbdca)、洛莫司汀(lomustine)(ccnu)，顺-二氨二氯铂(顺铂)、达卡巴嗪(dacarbazine)、戈利德尔(gliadel)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、羟脲、左旋咪唑、米托蒽醌(mitoxantrone)、o,p'二氯二苯基二氯乙烷(o,p'-ddd)(也称为解肾腺瘤(lysodren)或米托坦(mitotane))、奥沙利铂(oxaliplatin)、卟吩姆钠(porfimersodium)、丙卡巴肼和甲磺酸伊马替尼(imatinibmesylate)
除非另外规定，否则如本文所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制此术语所应用的病症或病况或此病症或病况的一或多个症状的发展，或预防此病症或病况或此病症或病况的一或多个症状。除非另外规定，否则如本文中所用的术语“治疗(treatment)”是指如上文所定义的“治疗(treating)”的治疗行为。
化合物合成
本发明还涉及一种用于制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物的方法。本发明的化合物可由所属领域的技术人员使用常规有机合成法和商业可上可购得的材料制备。
在一个实施例中，用于制备式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物的方法包含：
a.使式(1)的化合物
其中r1、r2、x、y、z1、z2、a和p如本文所定义且r'是烷基，与碱反应以获得式(2)的化合物
其中r1、r2、x、y、z1、z2、a和p如本文所定义；和
b.使式(2)的化合物与式(3)的化合物
其中b和q如本文所定义，在偶合剂和溶剂存在下反应以获得式(i)的化合物。
通过实例来说明但并非打算构成限制，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、几何异构体、对映异构体、非对映异构体、前药或溶剂化物可如下文所示的流程1至3中所述而制备。式(3)的化合物可如下文流程4中所述而制备或直接从商业来源获得。应注意，所属领域的技术人员可以改变阐述于说明性流程和实例中的步骤以获得所欲产物。
流程1
流程2
流程3
流程4
其中r5和r6连同其所连接的n原子一同形成(i)未被取代或被取代的吗啉环、(ii)被取代或未被取代的杂芳基、(iii)被取代或未被取代的杂环基、(iv)被取代或未被取代的芳基或(v)被取代或未被取代的c1-c6烷基。
在未进一步详细描述的情况下，据信以上描述已充分实现本发明。因此，以下实例应理解为仅为说明性且无论如何不以任何方式限制本发明的其余部分。
实例
实例1：
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺(化合物1)的制备
化合物1根据以下流程1制备：
流程1
步骤：
2-氯-5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶(1-a)
经脱气(氩气)的2,4-二氯-5-(甲硫基)嘧啶(1.0g，1.0当量)和4-三氟甲氧基苯基硼酸(1.1g，1.05当量)于1,2-二甲氧基乙烷(15ml)中的溶液中添加2.0mna2co3(5.1ml)和pd(dppf)cl2(0.21g，0.05当量)。将反应混合物加热至70℃持续10小时。此后，将反应混合物冷却至室温(r.t.)且用水淬灭。用ch2cl2将反应混合物萃取数次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mg2so4干燥且在减压下浓缩，获得粗制残余物。通过柱色谱(etoac/己烷，1:5)纯化粗制残余物，得到0.71g白色固体产物(产率＝43％)。1hnmr(500mhz,cdc13):8.48(s,1h),7.85(d,2h),7.33(d,2h),2.47(s,3h)。lc/msm/z321.01([m+h]+),c12h8clf3n2os。
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯(1-b)
将2-氯-5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(1-a)(700mg，1.0当量)和4-氨基-苯甲酸乙酯(415mg，1.15当量)、ptsa(291mg，0.7当量)于二噁烷(6ml)中的混合物加热至130℃持续16小时，且随后冷却至室温。在减压下干燥混合物。添加水至混合物中。将混合物用乙酸乙酯(ea)萃取数次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经mg2so4干燥且在减压下浓缩，获得粗制残余物。通过柱色谱(etoac/己烷，1:2)纯化粗制残余物，得到806mg黄色油状产物(产率＝82％)。1hnmr(500mhz,cdcl3):8.55(s,1h),8.02(d,2h),7.90(d,2h),7.71(d,2h),7.54(s,1h),7.33(d,2h),4.36(dd,2h),2.29(s,3h),1.39(t,3h)。lc/msm/z450.33([m+h]+),c21h18f3n3o3s。
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸(1-c)
在50ml反应瓶中，向4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸乙酯(1-b)(800mg，1当量)于meoh(10ml)中的溶液中添加naoh(214mg，3.0当量)和h2o(10ml)。在将混合物搅拌回流2小时。将反应混合物冷却至室温，倒入至冰水(20ml)中且剧烈搅拌。在用2mhcl酸化之后，通过过滤收集沉淀固体。将固体用冰水洗涤且真空干燥，得到淡黄色固体(72mg，产率＝88％)。1hnmr(500mhz,d-dmso):10.23(s,1h),8.69(s,1h),7.90-7.87(m,6h),7.53(s,2h),2.38(s,3h)。lc/msm/z422.28([m+h]+),c19h14f3n3o3s。
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺(化合物1)
在25ml反应瓶中，向4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酸(1-c)(120mg，1.0当量)和2,6-二甲基苯胺(41mg，1.2当量)于dmf(5ml)中的溶液中添加hobt(50mg，1.3当量)、edci(71mg，1.3当量)和tea(58mg，2.0当量)。在室温下于n2气中搅拌混合物16小时。将所得混合物倒入水中，之后用etoac萃取数次。将合并的有机萃取物经无水mgso4干燥且真空浓缩，得到粗制残余物。通过色谱(etoac/己烷，1:1)纯化粗制残余物，得到呈白色固体的产物(化合物1)(40mg，49％)。1hnmr(500mhz,d-dmso):9.71(s,1h),9.35(s,1h),8.69(s,1h),8.35(s,1h),8.00(d,2h),7.75(t,2h),7.40(d,2h),7.11(dd,4h),2.39(s,3h),2.17(s,6h)。ms：(esi+)mh+＝525.29。
实例2至84：
以下表1中列出的化合物是通过使用与实例1中给出的步骤类似的步骤合成：
表1
实例2至84的化合物的数据如下：
化合物2
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2,6-二甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.25(s,1h),9.57(s,1h),8.74(s,1h),8.02(d,2h),7.95(d,2h),7.90(dd,4h),7.11(s,3h),2.37(s,3h),2.17(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝466.14。
化合物3
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-苯基-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.26(s,1h),10.04(s,1h),8.74(s,1h),8.02(d,2h),8.00(d,2h),7.91(t,6h),7.77(d,2h),7.33(t,2h),7.07(d,1h),2.38(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝438.14。
化合物4
n-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.45(s,1h),10.31(s,1h),8.74(s,1h),8.37(s,1h),8.10(d,1h),8.01(d,2h),7.91(t,6h),7.69(s,1h),2.38(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝540.1。
化合物5
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-苯基-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.32(s,1h),10.03(s,1h),8.78(s,1h),8.42(s,1h),8.19(t,1h),7.90(d,2h),7.88(d,2h),7.76(d,2h),7.56(s,1h),7.33(d,2h),7.07(t,1h),2.35(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝432.10。
化合物6
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.30(s,1h),9.56(s,1h),8.78(s,1h),8.41(s,1h),8.19(s,1h),7.94(d,2h),7.87(d,2h),7.56(d,1h),7.11(s,3h),2.35(s,3h),2.16(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝460.03。
化合物7
n-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.46(s,1h),10.24(s,1h),8.68(s,1h),8.6.1(s,1h),8.37(d,1h),8.13-8.09(m,2h),8.09(s,4h),7.71(d,1h),6.94(d,1h),4.40(dd,2h),2.36(s,3h),1.35(t,3h)。
ms：(esi+)mh+＝560.38。
化合物8
n-(2,6-二氟-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.64(d,1h),8.37(s,1h),7.95(d,1h),7.92(d,2h),7.77(d,2h),7.48(s,1h),7.36(d,2h),7.26-7.22(m,1h),7.01-6.97(m,2h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝468.29。
化合物9
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.63(s,1h),8.37(d,1h),7.95-7.91(m,3h),7.73-7.71(d,2h),7.43(d,1h),7.35(d,1h),7.25(d,1h),7.18(d,1h),6.62(s,2h),3.83(s,6h),2.31(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝492.28。
化合物10
n-(2，6-二氟-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz，cdcl3):9.10(d，1h)，8.73(d，1h)，8.60(s，1h)，8.20(d，1h)，7.93(d，2h)，7.80(d，2h)，7.52(s，1h)，7.45(d，2h)，7.26-7.22(m，1h)，7.01-6.97(m，2h)，2.30(s，3h)。
ms：(esi+)mh+＝450.47。
化合物11
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz，cdcl3):8.65(s,1h),8.38(d,1h),7.97-7.87(m,4h),7.77(d,2h),7.69(s,1h),7.64(s,1h),7.36-7.12(m,3h),7.12(d,1h),2.34(s,3h),2.33(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝446.21。
化合物12
n-(2,6-二甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,d-dmso):9.82(s,1h),9.74(s,1h),8.72(s,1h),8.39(s,1h),8.14(d,1h),7.98(d,1h),7.83(d,2h),7.54(d,1h),7.12(s,3h),2.34(s,3h),2.17(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝478.34。
化合物13
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,d-dmso):9.78(s,1h),9.32(s,1h),8.72(s,1h),8.39(s,1h),8.14(d,1h),7.96(d,1h),7.81(d,2h),7.54(d,1h),7.26(d,1h),6.71(d,2h),3.72(s,6h)，2.34(s，3h)。
ms：(esi+)mh+＝510.19。
化合物14
4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,d-dmso):10.30(s,1h),9.37(s,1h),8.78(s,1h),8.41(d,1h),8.18(d,1h),7.94(d,2h),7.86(d,2h),7.57(d,1h),7.18(d,1h),6.90(d,1h),6.86(d,1h),3.72(s,3h),2.35(s,3h),1.98(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝476.58。
化合物15
3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.31(s,1h),9.81(s,1h),9.57(s,1h),8.72(s,1h),8.40(d,1h),8.14(d,1h),7.97(d,2h),7.84(d,1h),7.55(d,1h),7.18(d,1h),6.90(dd,2h),3.73(s,3h),2.35(s,3h),1.98(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝494.18。
化合物16
3-氟-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.66(d,2h),8.38(s,1h),7.97-7.91(m,2h),7.73-7.61(m,4h),7.37(s,1h),7.23(dd,2h),7.13(d,1h),2.33(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝464.22。
化合物17
3-氟-4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.78(s,1h),8.65(s,1h),8.62(s,1h)8.34(d,1h),7.72(dd,2h),7.62(d,1h),7.53(s,1h),7.16(d,1h),7.07(d,1h),6.89(d,1h),6.78(d,1h),3.80(s,3h),2.33(s,3h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝494.17。
化合物18
n-(4-氰基-苯基)-4-[4-(2-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.45(s,1h),10.38(s,1h),8.78(s,1h),8.42(d,1h),8.19(d,1h),7.97(d,2h),7.93-7.88(dd,4h),7.80(d,2h),7.56(s,1h),2.35(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝457.05。
化合物19
4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-n-邻甲苯基-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.97(d,1h),7.88-7.79(m,6h),7.64(s,1h),7.52-7.51(d,3h),7.47(s,1h),7.26-7.22(dd,2h),7.10(s,1h),2.34(s,3h),2.29(s,3h).
ms：(esi+)mh+＝427.40。
化合物20
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.93(s,1h),7.88-7.79(m,6h),7.62(s,1h),7.50(s,3h),7.46(s,1h),7.18(s,1h),7.07(s,1h),3.70(d,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.29(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝526.35。
化合物21
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-苯基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.54(d,1h),7.92(d,2h),7.83-7.77(dd,4h),7.60(s,1h),7.51(s,3h),7.27(s,1h),7.18(s,1h),6.62(d,2h),3.83(s,6h),2.28(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝473.24。
化合物22
n-(2,6-二甲氧基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.56(d,1h),7.94-7.90(dd,4h),7.75(d,2h),7.39-7.18(m,5h),6.62(d,2h),3.83(s,6h),2.29(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝557.60。
化合物23
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-邻甲苯基-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.56(s,1h),7.97(d,1h),7.92-7.90(dd,4h),7.79(d,2h),7.63(s,1h),7.43(s,1h),7.35(d,2h),7.28-7.22(m,3h),7.10(d,1h),2.35(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝511.20。
化合物24
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.56(s,1h),7.92-7.87(m,5h),7.80(d,2h),7.62(s,1h),7.42(d,1h),7.36(d,2h),7.18(d,1h),7.08(d,1h),3.70(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝610.42。
化合物25
n-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.56(d,1h),7.94-7.90(dd,4h),7.77(d,2h),7.53(s,1h),7.41(s,1h),7.33(d,2h),7.15(d,1h),6.90(d,1h),6.77(d,1h),3.80(s,6h),2.30(s,3h),2.27(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝541.15。
化合物26
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-(5-甲基硫基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.79(d,2h),8.60(s,1h),7.91-7.78(m,3h),7.79-7.73(dd,4h),7.65(s,1h),7.53(s,1h),7.18(d,1h),7.08(d,1h),3.70(d,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝527.59。
化合物27
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.59(s,1h),7.95-7.89(m,3h),7.87(d,2h),7.78(dd,4h),7.62(s,1h),7.47(s,1h),7.26(s,1h),7.18(d,1h),7.08(d,1h),3.71(d,4h),3.499(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.29(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝594.20。
化合物28
n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,d-dmso):10.25(s,1h),9.70(s,1h),8.73(s,1h),7.96-7.89(m,4h),7.58(d,1h),7.43(d,1h),7.06(d,1h),7.04(d,1h),7.02(d,3h),3.43(s,2h),2.40(b,4h),2.30(b,7h),1.25(b,2h)。
ms：(esi+)mh+＝592.24。
化合物29
n-(2,6-二甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.55(s,1h),7.92(d,2h),7.88(d,2h),7.79(d,2h),7.40(s,1h),7.30(s,1h),7.33(d,1h),7.20(d,1h),7.13(t,3h),2.29(s,9h)。
ms：(esi+)mh+＝459.10。
化合物30
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.93(s,1h),7.86(dd,4h),7.79(d,2h),7.62(s,1h),7.42(s,1h),7.18(d,3h),7.08(d,1h),3.70(d,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.29(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝544.45。
化合物31
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,d-dmso):10.18(s,1h),9.69(s,1h),8.67(s,1h),7.84(d,3h),7.78(s,1h),7.56(d,1h),7.43(d,2h),7.26(d,1h),7.04(d,1h),7.00(d,2h),3.34(s,2h),2.35(s,6h),2.20(s,3h),2.13(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝502.53。
化合物32
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.59(s,1h),7.95(d,2h),7.88(d,3h),7.78(dd,4h),7.62(s,1h),7.46(s,1h),7.19(d,1h),7.09(d,1h),3.45(s,2h),2.32(s,3h),2.29(s,6h),2.26(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝552.23。
化合物33
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.60(s,1h),7.96-7.96(m,2h),7.87(d,2h),7.80(dd,4h),7.62(s,1h),7.45(s,1h),7.19(d,1h),7.09(d,1h),7.08(d,1h),3.70(d,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝551.35。
化合物34
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.57(s,1h),7.93(d,2h),7.86(d,3h),7.84(d,2h),7.77(d,2h),7.61(s,1h),7.46(s,1h),7.17(d,1h),7.07(d,1h),3.42(s,2h),2.29(s,3h),2.27(s,6h),2.42(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝508.87。
化合物35
4-[4-(4-氰基-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.59(s,1h),7.93(d,2h),7.87(d,3h),7.82(d,2h),7.78(d,2h),7.62(s,1h),7.45(s,1h),7.16(d,1h),7.05(d,1h),3.51(d,2h),2.58(b,4h),2.43(s,4h),2.30(s,6h),2.27(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝564.25。
化合物36
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.88(dd,4h),7.80(d,2h),7.62(s,1h),7.44(s,2h),7.21(m,3h),7.07(d,1h),3.50(s,2h),2.49(b,4h),2.31(s,3h),2.29(s,6h),1.94(b,4h)。
ms：(esi+)mh+＝557.56。
化合物37
n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.56(s,1h),7.90(d,2h),7.88(d,2h),7.78(d,2h),7.64(s,1h),7.53(s,1h),7.34(d,2h),7.16(d,1h),7.08(d,1h),3.49(s,2h),2.48(b,4h),2.40(s,3h),2.29(s,3h),2.27(s,3h),2.04(b,4h)。
ms：(esi+)mh+＝623.41。
化合物38
4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.32(s,1h),8.21-8.25(m,5h),8.09(d,1h),7.89(d,2h),7.53(t,1h),7.48(d,1h),7.42(t,1h),7.34(d,2h),3.97(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝594.61。
化合物39
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.50(s,1h),8.46(d,2h),7.93(s,1h),7.90(d,2h),7.66(s,2h),7.41(s,1h),7.25(s,1h),7.19(d,1h),7.09(d,1h),4.00(s,3h),3.70(s,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.38(s,3h),2.33(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝530.55。
化合物40
3-氟-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.72(d,1h),8.71(s,1h),7.90(t,3h),7.73(d,1h),7.66-7.60(m,3h),7.37(d,2h),7.19(d,1h),7.10(d,1h),3.70(t,4h),3.49(s,2h),2.60(s,4h),2.30(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝628.33。
化合物41
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.75(d,1h),8.56(s,1h),7.88(d,3h),7.72(s,1h),7.65-7.60(m,3h),7.22-7.17(m,3h),7.10(d,1h),3.70(t,4h),3.49(s,2h),2.45(s,4h),2.32(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝562.32。
化合物42
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.71(d,1h),8.54(s,1h),7.88(d,2h),7.78(s,1h),7.71-7.76(m,4h),7.21-7.15(m,3h),7.09(s,1h),3.47(s,2h),2.40(b,4h),2.30(s,3h),1.58(b,4h),1.42(b,2h),1.25(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝560.54。
化合物43
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(d,1h),7.88-7.85(dd,4h),7.80-77(m,3h),7.59(d,2h),7.45(s,1h),7.33(s,1h),7.21(d,2h),7.10(d,1h),3.71(t，4h)，3.50(s，2h)，2.46(s，4h)，2.29(s，3h)。
ms：(esi+)mh+＝530.59。
化合物44
3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.71(d,1h),8.57(s,1h),7.90(d,2h),7.81(s,1h),7.71(d,1h),7.69(d,2h),7.65(d,2h),7.36-7.25(m,3h),7.11(d,1h),3.71(t,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝614.27。
化合物45
3-氟-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.73(d,1h),8.51(s,1h),8.47(s,1h),8.44(s,1h),7.89(s，1h)，7.72-7.65(m，3h),7.53(d，1h)，7.18(d，1h)，7.09(d，1h),4.00(s,3h),3.70(s,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.39(s,3h),2.33(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝548.23。
化合物46
3-氟-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[4-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.76(d,1h),8.51(s,1h),8.47(s,1h),8.44(s,1h),7.90(s,1h),7.73-7.68(m,3h),7.53(d,1h),7.18(d,1h),7.09(d,1h),4.01(s,3h),3.57(s,2h),2.74(b,4h),2.46(s,4h),2.37(s,3h),2.40(s,3h),2.33(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝561.38。
化合物47
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.91-7.86(m,5h),7.80(d,2h),7.66(s,1h),7.41(s,1h),7.21-7.14(m,4h),3.65(s,2h),2.62(b,4h),2.32(s,3h),2.26(s,3h),1.10(d.6h)。
ms：(esi+)mh+＝530.65。
化合物48
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌啶-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),7.88-7.86(m,5h),7.78(d,2h),7.63(s,1h),7.47(s,1h),7.21-7.16(m,3h),7.10(d,1h),3.49(s,2h),2.41(b,4h),2.31(s,3h),2.29(s,3h),1.58(b,4h),1.42(b,2h)。
ms：(esi+)mh+＝542.34。
化合物49
4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.44(s,1h),8.24(d,2h),7.97(d,2h),7.789(t,4h),7.32(s,1h),7.24(d,1h),7.16(d,1h),3.94(s,3h),3.67(t,4h),3.51(s,2h),2.45(s,4h),2.29(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝535.62。
化合物50
4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.44(s,1h),8.24(d,2h),7.97(d,2h),7.789(t,4h),7.32(s,1h),7.24(d,1h),7.16(d,1h),3.94(s,3h),3.67(t,2h),3.51(s,2h),2.45(s,2h),2.29(s,3h),1.23(s,6h)
ms：(esi+)mh+＝521.64。
化合物51
4-((4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.45(s,1h),8.30(d,1h),7.86-7.92(m,4h),7.82(d,1h),7.65-7.68(q,3h),7.31(s,1h),7.24-7.26(m,1h),7.16(s,1h),3.93(d,3h),3.52(s,2h),3.41(s,3h),3.30-3.34(m,4h),2.50(s,3h),2.28-2.30(t,4h)
ms：(esi+)mh+＝548.66。
化合物52
4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.62-8.63(t,1h),8.40(m,1h),8.20-8.23(m,2h),7.75-7.81(m,2h),7.30(s,1h),7.16-7.26(m,4h),3.92(s,3h),3.5(s,2h),3.30-3.34(m,8h),2.29(s,3h)，2.28(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝607.65。
化合物53
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.72(t,1h),8.55(s,1h),7.88-7.83(m,3h),7.72(d,1h),7.65(d,3h),7.25-7.17(m,3h),7.13(d,1h),3.58(s,2h),2.56(d,4h),2.30(s,6h),1.06(d.6h)。
ms：(esi+)mh+＝548.25。
化合物54
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.56(s,1h),8.03(s,1h),7.91-7.88(m,5h),7.80(d,2h),7.49(s,1h),7.36-7.25(m,4h),3.89(s,2h),2.58(d,6h),2.37(s,3h),2.16(s.3h)。
ms：(esi+)mh+＝568.09。
化合物55
3-氟-n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdci3):8.73(d,1h),8.58(s,1h),8.40(d,1h),7.99(s,1h),7.91(d,2h),7.74(d,1h),7.65(d,2h),7.36(d,2h),7.08(d,2h),3.71(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝632.26。
化合物56
n-(3-二乙氨基甲基-苯基)-3-氟-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.72(s,1h),8.58(s,1h),7.91(d,2h),7.82(s,1h),7.72-7.63(m,3h),7.50(s,1h),7.37-7.26(m,3h),7.10(d,1h),3.58(s,2h),2.56(d,2h),2.53(d,2h),2.32(s,3h),1.05(d.6h)。
ms：(esi+)mh+＝600.35。
化合物57
3-氟-n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.76(s,1h),8.56(s,1h),8.40(s,1h),7.99(d,1h),7.87(dd,2h),7.72(d,1h),7.63(d,2h),7.26-7.19(m,2h),7.08(d,2h),3.71(t,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝566.14。
化合物58
3-氟-n-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.73(d,1h),8.57(s,1h),8.47(d,2h),7.91(d,2h),7.73-7.61(m,3h),7.36(d,2h),7.05(d,1h),6.87(d,1h),3.93(s,3h),3.71(t,4h),3.48(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝644.23。
化合物59
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲氧基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.54(s,1h),8.49(d,2h),7.90-7.86(m,4h),7.79(d,2h),7.41(s,1h),7.20(s,2h),7.04(d,lh),6.86(d,1h),3.93(s,3h),3.71(t,4h),3.48(s,2h),2.46(s,4h),2.29(s,3h)。
化合物60
4-((4-(4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.62(t,1h),8.32(d,1h),8.16-8.19(m,2h),7.73-7.78(m,2h),7.30(s,1h),7.23(d,1h),7.15(t,3h),3.89(d,3h),3.66(m,4h),3.48(s,2h),2.45(s,4h),2.27(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝546.59。
化合物61
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.40(s,1h),8.26(d,2h),7.94(d,2h),7.89(d,2h),7.50(s,1h),7.36(d,3h),7.29-7.31(m,1h),4.41(s,2h),3.93(s,3h),3.04-3.08(m,3h),2.34(s,3h),1.22-1.30(m,6h)
ms：(esi+)mh+＝598.61。
化合物62
4-[5-甲氧基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.62-8.63(t,1h),8.40(m,1h),8.20-8.23(m,2h),7.75-7.81(m,2h),7.30(s,1h),7.16-7.26(m,4h),3.92(s,3h),3.5(s,2h),3.30-3.34(m,8h),2.29(s,3h),2.28(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝625.64。
化合物63
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-烟酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.95(s,1h),8.91(s,1h),8.65(s,1h),8.56(d,1h),8.20(d,1h),7.91(d,2h),7.87(s,1h),7.60(s,1h),7.34(d,2h),7.18(d,1h),7.10(d,1h),3.71(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,6h)。
ms：(esi+)mh+＝611.83。
化合物64
6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-烟酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.86(d,1h),8.66(s,1h),8.63(s,1h),8.55(d,1h),8.20(dd,1h),7.91(d,2h),7.77(s,1h),7.58(d,2h),7.36-7.26(m,3h),7.13(s,1h),3.71(t,4h),3.51(s,2h),2.46(s,4h),2.31(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝597.62。
化合物65
4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.56(d,1h),7.91-7.86(m,4h),7.79(d,2h),7.77(s,1h),7.59(s,2h),7.44(s,1h),7.35-7.25(m,3h),7.11(d,2h),3.71(t,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝596.30。
化合物66
n-(5-二乙氨基甲基-2-甲基-苯基)-6-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-烟酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.96(s,1h),8.92(s,1h),8.65(s,1h),8.56(d,1h),8.21(d,1h),7.92(d,2h),7.83(s,1h),7.66(s,1h),7.36(d,2h),7.18(dd,2h),3.63(s,2h),2.58(dd,4h),2.32(s,3h),2.31(s,3h),1.08(t,6h)。
ms：(esi+)mh+＝597.26。
化合物67
4-[4-(6-氟-吡啶-3-基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.78(d,1h),8.60(s,1h),8.34(d,1h),7.93(s,1h),7.87(d,2h),7.78(d,2h),7.64(s,1h),7.51(s,1h),7.18(d,1h),7.07(dd,2h),3.70(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝545.49。
化合物68
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):9.19(s,1h),8.63(s,1h),8.38(d,1h),7.94(s,1h),7.87-7.86(m,2h),7.82-7.75(m,5h),7.21(d,2h),3.70(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h),2.30(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝595.34。
化合物69
4-[5-甲基硫基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(3-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):9.21(s,1h),8.64(s,1h),8.40(dd,1h),7.88(d,2h),7.83(d,2h),7.78(d,2h),7.60(d,2h),7.58(s,1h),7.33(dd,1h),7.11(d,1h),3.71(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝581.47。
化合物70
n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.56(s,1h),8.44(d,1h),8.02(s,1h),7.90(dd,4h),7.80(d,2h),7.43(s,1h),7.36(d,2h),7.08(d,2h),3.71(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝614.37。
化合物71
n-(2-氟-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.55(s,1h),8.44(d,1h),8.01(s,1h),7.88(dd,4h),7.80(d,2h),7.41(s,1h),7.20(d,2h),7.08(d,2h),3.71(t,4h),3.49(s,2h),2.46(s,4h),2.29(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝548.36。
化合物72
3-氟-n-(2-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((5-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.28(s,1h),8.23(d,2h),7.94(s,1h),7.87(d,2h),7.71(d,2h),7.65(s,1h),7.32(t,3h),7.18(d,1h),7.09(d,1h),4.10(m,2h),3.72(s,4h),3.53(s,2h),2.49(s,4h),2.33(s,3h),1.44(t,3h)
ms：(esi+)mh+＝608.63。
化合物73
4-((5-乙氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.27(s,1h),8.23(d,2h),7.8(d,3h),7.76(d,2h),7.66(s,1h),7.41(s,1h),7.32(d,2h),7.16(d,1h),7.06(d,1h),4.09(m,2h),3.50(s,2h),2.48(m,6h),2.32(s,4h),2.28(s,4h),1.43(t,3h)
ms：(esi+)mh+＝621.68。
化合物74
n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-乙氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.40(s,1h),8.26(d,2h),7.94(d,2h),7.89(d,2h),7.50(s,1h),7.36(d,3h),7.29(t,1h),4.14(s,2h),3.93(s,3h),3.59(s,2h),3.04(s,4h),1.22(m,6h)
ms：(esi+)mh+＝594.65。
化合物75
4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.25(s,1h),8.19(m,2h),7.93(s,1h),7.88(d,2h),7.66(s,1h),7.38(s,1h),7.16(t,3h),6.97(d,1h),3.71(t,4h),3.51(s,2h),2.47(s,4h),2.32(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝542.63。
化合物76
4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.65(t,1h),8.40(s,1h),8.20(m,2h),7.75(m,2h),7.30(s,1h),7.16(m,4h),4.44(s,2h),3.92(d,3h),3.52(s,2h),3.30(m,4h),2.52(s,3h),2.28(m,6h)
ms：(esi+)mh+＝555.67。
化合物77
n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-乙氧基-4-(4-氟苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cd3od):8.61(t,2h),8.39(s,1h),8.19(m,2h),7.75(m,2h),7.30(s,lh),7.24(d,1h),7.11(m,3h),4.11(s,2h),3.93(s,3h),3.61(s,2h),2.55(m,4h),2.28(s,3h),1.07(m,6h)
ms：(esi+)mh+＝528.64。
化合物78
3-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-哌嗪-1-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.71(t,1h),8.69(s,1h),7.86(dd,2h),7.82(s,1h),7.71-7.63(m,4h),7.21-7.16(m,3h),7.09(d,1h),3.47(s,2h)，3.06(b,1h)，2.89(t，4h)，2.43(s，4h)，2.30(s，6h)。
ms：(esi+)mh+＝561.55。
化合物79
4-((4-(4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.65(t,1h),8.40(s,1h),8.20(t,2h),7.75(m,2h),7.30(s,1h),7.16(m,4h),3.92(s,3h),3.52(s,2h),3.30(s,4h),2.28(t,4h),1.89(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝527.62。
化合物80
4-((5-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(哌嗪-1-基甲基)苯基)苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cd3od):8.41(s,1h),8.27(d,2h),7.69(m,2h),7.65(m,2h),7.37(d,1h),7.32(s,1h),7.24(m,2h),3.94(s,3h),3.56(s,2h),3.34(s,4h),3.30(t,4h),2.29(s,3h)
ms：(esi+)mh+＝611.61。
化合物81
n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.32(s,1h),7.91(s,1h),7.85(d,2h),7.62(s,1h),7.48(d,2h),7.31(d,2h),7.18(d,1h),7.08(s,1h),6.97(d,1h),6.87(s,1h),6.79(d,1h),6.64(d,1h),3.70(s,4h),3.58(s,2h),2.4(s，4h)，2.31(s，3h)，2.14(s，3h)。
ms：(esi+)mh+＝609.39。
化合物82
n-[2-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz，cdcl3):8.32(d，1h)，7.90-7.84(m，3h)，7.63(d，1h)，7.53(d，2h)，7.49(d，2h)，7.30(d，2h)，7.17(s，1h)，7.15(d，1h)，7.05(d，1h)，6.90(s，1h)，3.52(s，2h)，2.57(b，8h)，2.32(s，3h)，2.25(s，3h)。
ms：(esi+)mh+＝622.36。
化合物83
n-(5-二甲氨基甲基-2-甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-2-基氨基]-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.32(d,1h),7.93(s,1h),7.84-7.79(m,3h),7.61(d,2h),7.56(d,2h),7.50(d,2h),7.30(d,2h),7.17(s,1h),6.82(s,1h),3.70(s,2h),2.50(s,6h),2.32(s,3h),2.15(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝567.54。
化合物84
4-[4-(4-氟-苯基)-5-甲基硫基-吡啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.31(s,1h),7.92(s,1h),7.85(d,2h),7.61(s,1h),7.53(d,2h),7.44(d,2h),7.18-7.13(m,3h),7.08(d,1h),6.80(d,2h),3.70(s,4h),3.50(s,2h),2.46(s,4h),2.31(s,3h),2.25(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝543.68。
实例85：
4-[5-甲亚磺酰基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺(化合物85)的制备
步骤
在0℃下向n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-4-[5-甲基硫基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-苯甲酰胺(245.5mg，0.4mmol)于二氯甲烷(3.0ml)中的溶液中添加70％mcpba(129mg，0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌4小时且用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和碳酸钠洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在旋转蒸发器上浓缩。将所得材料通过快速柱色谱纯化，得到呈白色固体的4-[5-甲亚磺酰基-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-2-基氨基]-n-(2-甲基-5-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯甲酰胺(8.2mg，产率＝3.3％)。
lhnmr(500mhz,cdcl3):8.57(s,1h),8.16(s,1h),7.90(m,4h),7.81(m,2h),7.47(s,1h),7.44(m,3h),4.43(m,4h),3.75(d,2h),3.39(t,2h),3.06(d,2h),2.37(s,3h),2.31(s,3h)。
实例86：
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物86)的制备
根据流程2制备化合物86。
实例86的化合物的数据如下：
化合物86
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-6-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.30(s,1h),7.85(d,1h),7.77(d,2h),7.54(s,1h),7.52(d,2h),7.47(d,2h),7.05-7.33(m,4h),7.03(d,2h),6.80(s,1h),3.68(s,2h),3.48(s,4h),2.69(s,4h),2.25(s,3h),2.27(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝608.68。
实例87：
n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物87)的制备
根据流程2制备化合物87。
实例87的化合物的数据如下：
化合物87
n-(5-((二乙氨基)甲基)-2-甲基苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):7.84(d,1h),7.74-7.59(m,2h),7.65(d,1h),7.54(d,2h),7.53(d,2h),7.42(d,2h),7.21-7.24(m,6h),6.92(d,1h),6.82(s,1h),6.75(s,1h),6.59(d,1h),4.03(s,4h),3.99(s,3h),2.16(s,3h),2.08(s,3h),1.19-1.29(m,6h)。
ms：(esi+)mh+＝594.70。
实例88：
4-((5-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物88)的制备
根据流程1制备化合物88。
实例88的化合物的数据如下：
4-((5-氨基-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.01-7.80(m,5h),7.74(d,2h),7.62(s,1h),7.39(d,2h),7.18(d,2h),7.08(d,1h),3.72-3.71(m,4h),3.57(s,1h),3.50-3.49(m,2h),2.47-2.46(m,4h),2.32(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝579.13。
实例89：
4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物89)的制备
根据流程2制备化合物89。
实例89的化合物的数据如下：
4-((4-(4-氟苯基)-5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)-n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.29(s,1h),7.91(d,2h),7.88(d,2h),7.65(m,3h),7.56(d,2h),7.34(m,3h),7.14-7.29(m,4h),7.12(d,1h),3.60(s,2h),3.11(s,4h),2.73(s,4h),2.64(s,3h),2.28(s,3h),2.19(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝556.72。
实例90：
n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物90)的制备
根据流程2制备化合物90。
实例90的化合物的数据如下：
n-(2-甲基-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-((5-(甲硫基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.31(s,1h),7.80-7.86(m,4h),7.59-7.62(m,2h),7.47(d0,2h),7.26-7.30(m,4h),7.13(d,1h),6.96(d,2h),6.83(s,1h),6.61(m,2h),3.50(s,2h),2.75(s,4h),2.51(s,4h),2.36(s,3h),2.24(s,3h),2.12(s,3h)。
ms：(esi+)mh+＝606.32。
实例91：
n-(2-甲基-5-(吗啉基)甲基苯基)-4-((5-(甲氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物91)的制备
根据流程3制备化合物91。
实例91的化合物的数据如下：
n-(2-甲基-5-(吗啉基甲基)苯基)-4-((5-(甲氨基)-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
1hnmr(500mhz,cdcl3):8.06(s,1h),7.93(hr,1h),7.83(dd,4h),7.73(d,2h),7.63(s,1h),7.37(d,2h),7.26(s,1h),7.23(br,1h),3.71(m,4h),3.47(s,2h),2.87(d,2h),2.46-2.41(m,4h),2.31(s,3h)。
ms:(esi+)mh+＝593.3。
生物实例：
实例92：c3h10t1/2的瞬时转染和报道分析
在c3h10t1/2细胞中使用瞬时转染系统用pgl3-7xgli-荧光素酶报告质粒进行针对刺猬途径的抑制剂的基于细胞的筛选。在6孔板中将c3h10t1/2细胞(atcc，目录号ccl-226)以8×104个细胞/孔接种在含有10％热灭活的fbs的bme培养基中。第二天上午以500纳克/孔pgl3-7xgli-荧光素酶报告质粒和l00纳克/孔prl-tk海肾(renilla)荧光素酶报告质粒(普洛麦格(promega))使用genejuice转染试剂(诺瓦基(novagene))转染细胞。在24小时之后，通过胰蛋白酶处理收集经转染细胞，且在96孔板中以1.5×104个细胞/孔再涂覆在含有0.5％fbs的rpmi培养基中。使用连续稀释将化合物溶解于dmso中，且随后添加至分析板中。向分析板添加sag(hh-ag1.3)(圣克鲁斯(santacruz))，最终浓度20nm。将分析板在37℃下培育48小时。
使用smo野生型或smod473h突变的瞬时转染系统也用于化合物筛选。对于smo抑制实验，用额外500纳克/孔的野生型或d473h突变型smo构筑体(plpcx-smo或plpcx-smo-d473h)转染细胞。在24小时之后，通过胰蛋白酶处理收集经转染细胞，且在96孔板中以1.5×104个细胞/孔再涂覆在含有0.5％fbs的rpmi培养基中。使用连续稀释将化合物溶解于dmso中，且随后添加至分析板中。将分析板在37℃下培育48小时。
使用dual-glo荧光素酶报告分析系统(普洛麦格)用victor3读板器(perkinelmerlifesciences)测定萤火虫荧光素酶和海肾荧光素酶活性。将萤火虫荧光素酶读数相对于海肾荧光素酶归一化以校正转染效率。c3h10t1/2-gh-luc分析的照度读数基于存在sag刺激(100％途径活性)和不存在sag刺激(0％途径活性)的情况下的dmso对照归一化。定义为对数曲线的拐点的ic50值通过非线性回归使用prism5软件(graphpad)测定。
使用相同方案(但不使用sag刺激)进行经野生型、d473h突变smo突变转染的c3h10t1/2-gli-luc细胞的报告分析。smo抑制实验分析的照度读数基于dmso对照(100％途径活性)和已知smo拮抗剂(10μm的allo-2，0％途径活性)归一化。
在所述分析中测试本发明的化合物，其显示出调节刺猬途径活性的能力。描述于表2中的化合物均在所述分析中测试，且具有小于约2μm的活性。以下实施例针对于化合物自身以及其在治疗方法中的用途。举例来说，在本发明的一个实施例中，表2中的刺猬途径调节剂在c3h10t1/2细胞分析中具有约2000nm或更小的细胞活性。在另一个实施例中，表2中的刺猬途径调节剂在c3h10t1/2细胞分析中具有约250nm或更小的细胞活性。分析结果显示于表2中(+意指>1000nm；++意指100nm至1000nm；且+++意指<100nm)。
表2
生物数据