本发明公开了一种阿莫西林可溶性粉，具体涉及一种高含量阿莫西林可溶性粉及其制备方法，属于兽药制剂
技术领域：
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背景技术：
：阿莫西林，又名羟氨苄青霉素，属于β-内酰胺类抗生素，通过抑制微生物细胞壁中粘肽的合成，使微生物产生缺陷性屏障和渗透不稳定的原生质球而杀灭敏感菌。阿莫西林主要用于对阿莫西林敏感菌所致的感染，如巴氏杆菌病、大肠杆菌病、白痢、沙门氏菌病以及葡萄球菌、链球菌感染等。可溶性粉是兽药常用剂型，由于储存运输、使用都很方便，故养殖行业均倾向于使用该剂型。但阿莫西林在室温下的溶解度约为0.14g/100ml，较低，为微溶性物质，制成可溶性粉溶解性低，影响药物的配制、使用和药效的发挥。此外，阿莫西林分子内的β-内酰胺环不稳定，其在水中稳定性差，易受到亲核、亲电物质的攻击而发生分子重排，失去抗菌活性。目前，为了提高阿莫西林可溶性粉的稳定性和溶解性，制剂企业通常添加大量的辅料，制成低含量规格的产品，但这提高了单位效价产品的生产成本和运输成本。为了降低成本，也有一些对可溶性粉剂进行改进的研究报道，如下：专利201410755886.0公开了一种高含量阿莫西林可溶性粉制备方法及应用，高含量阿莫西林可溶性粉的含量为20-70％，由阿莫西林20-70％、助溶剂5-10％、稳定剂5-10％、矫味剂1-5％及可溶性填充剂5-69％组成，助溶剂为碳酸钠、碳酸氢钠、柠檬酸、聚乙二醇、pvp等，稳定剂为磷酸二氢钠、硫代硫酸钠、edta-2na等，可溶性填充剂为葡萄糖、甘露醇、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素等。制备时，将各原料混合均匀，采用75％乙醇制软材，湿法制粒而得。该专利阿莫西林含量最高仅能为70％，辅料含量还是较高，且产品溶液稳定性还有待提高。专利201410629714.9公开了一种阿莫西林可溶性粉的制备方法，其配方为：阿莫西林30-70份、麦芽糊精10-30份、乙二胺四乙酸二钠1-2份、纯化水5-10份。制备方法为：将各原料混合，在喷粉机中喷粉而得。该专利阿莫西林含量低于70％，且产品水溶性较差。专利201510715068.2公开了一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法，阿莫西林可溶性粉含量为10-20％，组成为：阿莫西林10-20％、聚乙二醇20-40％、余量为葡萄糖。制备过程为：将阿莫西林和聚乙二醇先混合均匀，然后在烘箱加热，物料熔融时，搅拌，取出，冷却收集，粉碎后和葡萄糖混合，获得阿莫西林可溶性粉。该专利阿莫西林含量低，增加了储存和运输成本，此外制备时将阿莫西林和聚乙二醇一起在烘箱中加热，由于阿莫西林是热敏性药物，烘箱加热时阿莫西林容易降解。技术实现要素：针对现有技术中阿莫西林制剂含量均普遍较低的不足，本发明提供了一种高含量阿莫西林可溶性粉，其中阿莫西林含量在70％以上，降低了运输和使用成本，并且通过辅料的选择，高含量阿莫西林可溶性粉依然具有较好的溶解性和稳定性，具有很好的应用价值。本发明还提供了上述可溶性粉的制备方法，通过本发明特殊方法的使用，提高了阿莫西林的稳定性和溶解性，为其药效的发挥提供了保障。随着阿莫西林含量的增加，其溶解性和稳定性的问题也越来越突出，发明人经过大量的、系统性的研发工作，通过对辅料和制备方法的选择，研制出了一种高含量阿莫西林可溶性粉，该产品溶解性和稳定性好，生产工艺简单、成本低，具有显著市场应用价值。本发明具体技术方案如下：一种高含量阿莫西林可溶性粉，该可溶性粉中阿莫西林的含量(wt％)为70.1-80％，例如70.1％、72％、75％、78％、80％。进一步的，高含量阿莫西林可溶性粉的组分由阿莫西林和辅料组成，所述辅料为稳定剂、粘合剂、助溶剂和填充剂。高含量阿莫西林可溶性粉中，各组分重量百分含量如下：阿莫西林70.1-80％，稳定剂4-8％，粘合剂4-6％、助溶剂1-1.2％，填充剂补足100％。进一步的，所述稳定剂为羟乙纤维素和羟丙基倍他环糊精的混合物，优选为质量比1:3-6的羟乙纤维素和羟丙基倍他环糊精的混合物。进一步的，所述粘合剂为低分子量的聚乙二醇，优选为平均分子量1000～2500的聚乙二醇，更优选为平均分子量2000的聚乙二醇。进一步的，所述助溶剂为门冬酰胺或/和无水磷酸氢二钠，优选为质量比0.5-1:1的门冬酰胺和无水磷酸氢二钠的混合物。进一步的，所述填充剂为无水葡萄糖和无水海藻糖的混合物，优选为质量比2-3:1的无水葡萄糖和无水海藻糖的混合物。本发明还提供了上述高含量阿莫西林可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：(1)将助溶剂预先粉碎，然后将稳定剂、助溶剂、填充剂分别过80目筛，备用；(2)将粘合剂加热至熔融，备用；(3)将阿莫西林、稳定剂混合均匀，所得混合物放入沸腾制粒机中，待混合物呈沸腾状态后将熔融的粘合剂均匀喷入该混合物中，制成颗粒；(4)将颗粒放入整粒机中进行干整粒，整粒后的物料过40目筛；(5)将整粒后的颗粒与助溶剂、填充剂混合均匀，得高含量阿莫西林可溶性粉。进一步的，上述步骤(3)中，将混合物放入沸腾制粒机中后，控制进风温度为25-30℃，使物料呈沸腾状态，将熔融的粘合剂均匀喷入物料中，形成颗粒(颗粒粒度控制在60目左右)，粘合剂喷完后，继续通风沸腾20-30min，使颗粒冷却。本发明采用低分子量的聚乙二醇为粘合剂，低分子量的聚乙二醇熔点低，常温条件下，熔融的聚乙二醇快速喷入物料中，即可满足制粒要求，又省去了常规制粒过程的高温干燥工序，避免了阿莫西林的降解。上述制备方法中，将阿莫西林和稳定剂先用粘合剂制成颗粒，提高了阿莫西林的稳定性，将整粒后的颗粒再和助溶剂、填充剂混合，提高了产品的溶解性。造粒时，将液态的粘合剂喷入阿莫西林和稳定剂的混合物中，造粒温度低，即保证了包裹的均匀性，阿莫西林和稳定剂混合的均匀性，又防止了阿莫西林的降解。此外，通过稳定剂、助溶剂、填充剂的选择，进一步保证了阿莫西林的溶解性和稳定性。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：1、本发明阿莫西林可溶性粉含量高，最高可达到80％，辅料用量少，降低了储存和运输成本。2、本发明工艺简便，原料廉价易得，成本低，适于车间工业化生产，具有显著的经济效益，市场应用价值高。3、本发明阿莫西林可溶性粉溶解性好、稳定性高、不易降解，常温下储存36个月外观、含量没有明显变化，常温下水中溶解度可达到3.9g/l以上，给养殖用户配制和使用药液提供了极大方便。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行详细说明，下述说明仅是示例性，并不以任何方式限定本发明。实施例11、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法如下：a、粉碎过筛：将助溶剂预先粉碎，然后将稳定剂、助溶剂、填充剂分别过80目筛，备用；b、制浆：将粘合剂加热至熔融，备用；c、混合：将阿莫西林、稳定剂加至混合机中，开启搅拌，混合10min，成为均一的混合物；d、制粒：将上述步骤c得到的混合物转移至沸腾制粒机中。控制沸腾制粒机的进风温度为25-30℃，使混合物物料呈沸腾状态，然后将熔融的粘合剂快速均匀喷入物料中，形成颗粒，控制粒度在60目左右。粘合剂喷完后，继续通风沸腾20-30min，使颗粒冷却；e、整粒：制粒完成后，将颗粒放入整粒机中进行干整粒，整粒后的物料过40目筛；f、总混：将整粒后所得的颗粒放入混合机中，再加入助溶剂和填充剂，充分混合均匀，得到高含量阿莫西林可溶性粉。实施例21、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。实施例31、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。实施例41、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。实施例51、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：实施例61、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。实施例71、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。实施例81、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。对比例11、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法如下：a、粉碎过筛：将助溶剂预先粉碎，然后将助溶剂、填充剂分别过80目筛，备用；b、制浆：将粘合剂加热至熔融，备用；c、制粒：在沸腾制粒机中，先将处方量的阿莫西林转移至沸腾制粒机中。在沸腾制粒机中，控制进风温度25-30℃，使物料呈沸腾状态，将粘合剂均匀喷入阿莫西林中，形成颗粒，控制粒度在60目左右。粘合剂喷完后，继续通风沸腾20-30min，使颗粒冷却；d、整粒：制粒完成后，将颗粒放入整粒机中进行干整粒，整粒后的物料过40目筛；e、总混：将整粒后的颗粒放入混合机中，再加入助溶剂和填充剂，充分混合均匀，得到高含量阿莫西林可溶性粉。对比例21、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。对比例31、阿莫西林可溶性粉各组分及用量如下：2、制备方法同实施例1。对比例41、阿莫西林可溶性粉各组分及用量同实施例1。2、制备方法如下：a、粉碎过筛：将助溶剂预先粉碎，然后将稳定剂、助溶剂、填充剂分别过80目筛，备用；b、将粘合剂与阿莫西林混合搅拌均匀，加热至熔融，搅拌，形成胶束包裹物；c、将胶束包裹物迅速冷却，采用超低温粉碎机粉碎，过80目筛；d、将粉碎物先与稳定剂混合均匀，然后加入助溶剂和填充剂，充分混合均匀，得可溶性粉。为了验证本发明高含量阿莫西林可溶性粉的性能，对上述实施例和对比例制得的可溶性粉的质量和性能进行验证，方法如下：选取实施例和对比实施例样品进行质量对比试验：进行对比的项目包括性状、溶解度、酸碱度、含量、有关物质、水分、标准硬水中稳定性、人工胃液中稳定性、长期稳定性。1、试验条件和方法：1.1、性状：取供试品适量，置光滑纸上，平铺约成5cm2，在亮的背景下观察。1.2、溶解度：首先取0.1g的供试品粉末，置于100ml、温度为25±2℃的水溶液中，每隔5min振摇30秒，15分钟后观察溶解情况；如果没有析出，继续添加0.01g的供试品粉末，每隔5min振摇30秒，15分钟后观察溶解情况，如此反复，直到有沉淀析出，以上次完全溶解的供试品粉末量作为该样品的溶解度。1.3、酸碱度：取样品0.2g，加纯化水1000ml使溶解，依法测定ph(《中华人民共和国兽药典》2015年版一部<附录0631>)。1.4、阿莫西林含量：照《高效液相色谱法》(《中国兽药典》2015年版一部附录《高效液相色谱法》)测定。色谱条件与系统适用性试验用lichrosorbrp18为填充剂；以磷酸盐溶液(ph6.2)(取磷酸氢二钠2.39g、磷酸二氢钾7.26g溶于1000ml水，即得)-甲醇(95:5)为流动相；检测波长为227nm；柱温35℃；流速为每分钟0.6ml。理论板数按阿莫西林峰计算不低于1700。测定法：取样品约125mg，精密称定，置250ml量瓶中，加0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)12.5ml、乙腈10ml，超声处理2分钟，用水稀释至刻度，滤过，精密量取续滤液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿莫西林对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)2.5ml、乙腈2ml，同法测定。按外标法以峰面积计算阿莫西林含量，结果以标示含量的百分比计。1.5、有关物质：照含量测定项下的色谱条件试验，取含量测定项下的样品溶液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍，按面积归一化法计算，有关物质以各杂质峰面积之和标示。1.6、溶液稳定性：1.6.1、标准硬水中的稳定性阿莫西林可溶性粉产品在使用时一般以饮水给药。试验以标准硬水为介质，模拟实际鸡舍集中饮水场景，模拟鸡舍最高温度34℃(肉鸡常用温度17-34℃，蛋鸡常用温度18-34℃)，一般控水2-4h后，饮药1-2h，产品从配制到饮用完大约6h，因此可以用34℃条件下6h的降解率来评价产品在标准硬水中的稳定性。标准硬水的配制：硬度以碳酸钙计为0.342g/l，配制方法：称取无水氯化钙0.304g和带结晶水的氯化镁0.139g于1000ml的容量瓶中，用蒸馏水溶解稀释至刻度。水溶液稳定性试验：取样品1.5g，加标准硬水1000ml，搅拌5min，置34℃条件下放置，分别在0h、6h取样。结果检测：按1.4中含量检测项下色谱条件：取样品溶液适量，置250ml容量瓶中，加0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)12.5ml、乙腈10ml，用水稀释至刻度，制成每1ml含阿莫西林0.4mg的溶液。混匀后，滤过，精密量取滤液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿莫西林对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)2.5ml、乙腈2ml，同法测定。按外标法以峰面积计算阿莫西林含量，计算产品降解率：1.6.2、人工胃液中的稳定性80％阿莫西林可溶性粉产品经饮水给药，药物在胃肠道停留约1-3h。以人工胃液为介质，模拟药物在动物胃中停留场景，鸡平均体温为41.5℃，以41.5℃条件下3h降解率评价产品在人工胃液中的稳定性。人工胃液的配置：参照《中国药典》2015年版二部附录xa中方法，取浓盐酸23.4ml，加水100ml配制成稀盐酸。取上述稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g混匀，加水稀释成1000ml，即得人工胃液。人工胃液稳定性试验：取样品1.5g，加人工胃液1000ml，搅拌5min，置41.5℃条件下放置，分别在0h、3h取样。结果检测：按1.4中含量检测项下色谱条件：取样品溶液适量，置250ml容量瓶中，加0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)12.5ml、乙腈10ml，用水稀释至刻度，制成每1ml含阿莫西林0.4mg的溶液。混匀后，滤过，精密量取续滤液5μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿莫西林对照品约20mg，精密称定，置50ml量瓶中，0.5mol/l磷酸盐缓冲液(ph6.0)2.5ml、乙腈2ml，同法测定。按外标法以峰面积计算阿莫西林含量，计算3h时产品降解率：1.7、水分：取样品，照水分测定法(《中华人民共和国兽药典》2015年版一部附录<0832第一法a>)测定。1.8、长期稳定性：为了考察样品在储存过程中的稳定性情况，按照《中国兽药典》相关规定进行长期稳定性实验。各样品以铝箔袋包装，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置36个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36个月取样，检查样品外观情况和含量情况(结果以标示含量的百分比标示)。2、试验结果：实施例1-4所得阿莫西林可溶性粉的性能如下表1所示：表1实施例5-8所得阿莫西林可溶性粉的性能如下表2所示：表2对比例1-4所得阿莫西林可溶性粉的性能如下表3所示：表3实施例1-8和对比例1-4的产品长期储存过程中外观变化情况如下表4所示：表4实施例1-8对比例1对比例2对比例3对比例40个月类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末3个月类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末6个月类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末9个月类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末12个月类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末15个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末18个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末21个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末24个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末27个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末30个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末33个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末36个月类白色粉末淡黄色粉末类白色粉末类白色粉末淡黄色粉末实施例1-8和对比例1-4的产品长期储存过程中含量(％)变化情况如下表5所示：表5实施例1-8对比例1对比例2对比例3对比例40个月99.97-100.18100.31100.15100.19100.363个月99.89-100.0798.9799.5299.6499.746个月99.82-99.9997.4199.0799.1899.189个月99.73-99.9096.1698.5098.7198.4012个月99.64-99.8194.8498.0798.2497.2715个月99.53-99.6393.5897.5497.7796.3818个月99.31-99.4491.9097.0997.2695.2921个月99.20-99.3190.6596.6696.8694.1124个月99.11-99.1889.4996.1396.4493.2127个月98.94-99.0387.2895.7896.0492.1430个月98.78-98.8985.8795.3295.6791.0933个月98.64-98.7384.3594.8395.1590.1536个月98.51-98.6283.0794.3494.6689.063、结论3.1、实施例1-4辅料相同，阿莫西林含量不同，从实验结果看，随着阿莫西林含量的升高，阿莫西林溶解度降低，溶液中降解率升高。3.2、对比例1与实施例1相比仅缺少稳定剂，从实验结果看，对比例1的产品稳定性和溶解性明显低于实施例1的产品。3.3、对比例2和3与实施例1相比辅料的成分不同，从实验结果看，实施例1的产品的稳定性和溶解性明显高于对比例2和3的产品，说明本发明辅料成分的选择对可溶性粉剂溶解性和稳定性有了很大的提升。3.4、对比例4和实施例1相比制备工艺不同，从实验结果看，实施例1的产品的稳定性和溶解性明显高于对比例4的产品，说明本发明制备工艺的改进对产品性能的提升有明显的作用。3.5、本发明高含量阿莫西林可溶性粉配方合理，工艺先进，制备的阿莫西林可溶性粉溶解性、溶液稳定性和长期稳定性好，临床使用过程中不易降解，储存过程中稳定，辅料占比少，成本低，为养殖行业提供了一种高性价比的阿莫西林可溶性粉产品。当前第1页12