本发明属于药物领域，具体涉及一种外科术后护理镇痛药物组合物及其用途。
背景技术：
疼痛是机体对损伤组织或潜在的损伤产生的一种不愉快的反应，是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。它包括伤害性刺激作用于机体所引起的痛感觉，以及机体对伤害性刺激的痛反应——躯体运动性反应和/或内脏植物性反应，且常伴有强烈的情绪色彩。痛觉可作为机体受到伤害的一种警告，引起机体一系列自我防御反应。但另一方面，疼痛作为警报也有其局限性，例如外科手术后疼痛，往往会成为对机体的一种折磨，造成患者心理上的伤害，影响患者的生活质量。因此，镇痛一直以来是外科术后护理面临的一项重要任务。
麻醉在现代临床治疗中发挥了越来越重要的作用，已经成为保障临床手术成功进行不可或缺的手段之一，但麻醉自身也存在导致心脑血管并发症、恶心、呕吐所导致的呼吸道梗阻、触觉异常、肌肉震颤、惊厥、呼吸抑制等，严重的会危及患者生命安全，手术过程也不可避免的带来神经的损伤，因此，在手术完成后需要适时的促使患者觉醒，恢复自主呼吸和意识，并保护手术导致神经损伤，以便降低麻醉和手术过程中不良反应的发生。
药物治疗是术后护理镇痛不可或缺的一项措施。目前临床使用的镇痛药主要有非甾体抗炎药(nsaids)和阿片类药物两类。虽然非甾体抗炎药如阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛等目前广泛用于治疗急、慢性疼痛，但其镇痛效果较弱，并且对胃肠道有刺激、至溃疡等副作用。治疗中等至严重疼痛的主力军无疑是阿片类药物，其中吗啡有着举足轻重的地位，1806年从阿片中被分离出，1833年用于临床，至今已有两百多年的历史。但是由于它的一些严重的毒副作用，尤其是连续使用易产生耐受和成瘾，寻找毒副作用少、成瘾性小的镇痛药一直以来是药物研发者的目标。虽然通过对吗啡的结构修饰、简化改造已经发展了一系列吗啡的替代品，如哌替啶等，但它们仍然存在不同程度的成瘾性和其他毒副作用，使得它们的临床应用受到很大的限制。因此，开发毒副作用少的非成瘾性镇痛药依然是药物研究热点。
另一方面，现有镇痛药物还具有药效时间短的缺点，不能有效维持较长时间的效力，尤其是在手术后护理镇痛的应用环境下，频繁给药给患者带来不便和顺应性问题。
已经知道，奈福泮可用于对抗多种类型的疼痛，包括术后止痛、癌症痛、急性外伤痛的治疗,亦适用于急性胃炎、胆道蛔虫症、输尿管结石等内脏平滑肌绞痛。奈福泮的优点是无耐受性和成瘾性，但镇痛效果仍不够令人满意，且过敏反应出现较多。
因此，现有技术中仍需要提供一种镇痛效力强、副作用少、药效时间长的药物，尤其是用于外科手术后护理镇痛的药物。
技术实现要素：
本发明人在实验中意外发现：将奈福泮与吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸联用，可以有效提高镇痛效力，提供长效作用，并且出乎意料的发现，本发明的药物组合具有协同作用。
因此，在本发明的第一方面，提供了一种药物组合物，其包含奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸。在一些优选的实施方案中，奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1-2:2-5:1-3；更优选地，在本发明的药物组合物中，奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1:2:1,1:4:2,1:3:2，1:5:3。特别优选地，在本发明的药物组合物中，奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1:3:2。
在本发明的药物组合物中，单位剂型中奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的用量为25mg:50mg:25mg，25mg:100mg:50mg，25mg:75mg:50mg，或25mg:125mg:75mg。特别优选地，在本发明的药物组合物中，单位剂型中奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的用量为25mg:75mg:50mg。
在本发明的药物组合物中，除了作为活性成分的奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸外，还可以含有其他的镇痛活性化合物，以及任选的可药用的赋形剂或载体。
本发明的药物组合物可以为各种合适的形式，包括片剂、胶囊、颗粒剂、粉末、栓剂、洗剂、溶液剂、霜剂、膏剂、敷剂、透皮贴剂、喷雾剂或注射剂的形式。
优选地，本发明的药物组合物为纳米脂质体制剂。在一些优选的实施方案中，所述纳米脂质体的制备原料包括：作为活性成分的奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸；以及作为辅料的大豆卵磷脂、胆固醇、水溶性维生素e和聚山梨酯。
在另一方面，本发明提供了所述的药物组合物在制备用于镇痛的药物中的用途；优选地，本发明提供了所述的药物组合物在制备用于外科术后护理镇痛的药物中的用途。
具体实施方式
本发明中所述的奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸均为现有技术中已知的化合物。
本发明的药物组合物除了上述作为活性化合物的奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸外，还可以任选地包含可药用的赋形剂或载体。
在本发明的药物组合物中，本发明的活性药物化合物可与任何合适的粘结剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
如果合适，可以每次施用单个或两个或更多个该组合物的片剂或胶囊剂。也可以在持续释放制剂中施用该配混物。
或者，本发明组合中的药物化合物可通过口服或注射施用，或者以吸入或以栓剂或阴道栓剂的形式施用。
典型的组合物包含本发明的上述活性化合物和可药用赋形剂或载体。例如，活性化合物通常与载体混合，或者被载体稀释，或者被密封在可以为安瓿、胶囊、小药囊(sachet)、纸或其它容器形式的载体内。当将活性化合物与载体混合时，或者当载体充当稀释剂时，所述载体可以为充当活性化合物的载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。
在本发明的用途、治疗方法和药物组合物所涉及的实施方案中，可以涉及治疗有效量的本发明药物组合。如本文所用，“治疗有效量”指可在治疗、改善或减缓任一种待治疗疾病/症状或在其中产生积极效果的量。如前所述，本发明药物组合物中奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1-2:2-5:1-3；更优选地，在本发明的药物组合物中，奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1:2:1,1:4:2,1:3:2，1:5:3。特别优选地，在本发明的药物组合物中，奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的重量比为1:3:2。代表性的有效量为单位剂型中奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的用量为25mg:75mg:50mg。
根据本发明的有效的精确剂量要由主治医师确定，应考虑到受治疗的受试者的具体状况、治疗的持续时间和疾病的严重性以及在进行合理的医学判断时需常规考虑的这类其他因素。例如可根据动物实验的结果用数学方法来确定给人施用药物组合物的治疗有效量。
使用本发明化合物或其药物组合物的治疗有效量包括：在每日1次的用药方案中，对于一般(70公斤)人而言，范围为约50mg至约500mg，特别是约50mg至约700mg，或者更特别是约100mg至约300mg的活性成分的剂量；但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明活性化合物的治疗有效量将随治疗的病症而有所变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有25、50、100、150、200、250、300、400和500毫克的活性成分的片剂的形式提供给待治疗的受试者，用于根据症状来调节剂量。
对本领域技术人员来说同样显而易见的是，待施用的本发明药物组合物的治疗有效量可由本领域技术人员容易地确定，并且将随所期望的效果而有所变化。因此，可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所给药途径、制剂规格和疾病症状的进展而变化。另外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要将剂量调整至合适的治疗水平。因此，上述剂量为一般情况的代表。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围有利的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
实施例1：本发明的药物组合物
奈福泮250mg；
吲哚美辛750mg；
5-咖啡酰奎宁酸500mg
将其混合即得。
实施例2：本发明的药物组合物
奈福泮25份，吲哚美辛75份，5-咖啡酰奎宁酸50份，乳糖50份，微晶纤维素80份；聚维酮xl15份；羧甲基淀粉钠6份。
按配方比例称取奈福泮、吲哚美辛、5-咖啡酰奎宁酸并过80目筛混合；将95％乙醇加纯化水配成50％乙醇溶液作为润湿剂；将上述奈福泮、吲哚美辛和5-咖啡酰奎宁酸的混合物与配方量的乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮干混；向其中加入润湿剂，搅拌，制成软材；将软材过24目尼龙筛网制粒；干燥，即得本发明的药物组合物颗粒。
效果例1：测试本发明药物组合物的镇痛效果
(1)对小鼠热板刺激痛阈的影响
1.1实验药物：
对照药物1-奈福泮，
对照药物2-奈福泮:吲哚美辛＝1:3的混合物，
对照药物3-吲哚美辛:5-咖啡酰奎宁酸＝3:2的混合物，
试验药物-实施例1制得的本发明药物组合物；
阳性对照药-曲马多
空白对照组-溶剂对照
以上对照药物1-3组和试验药物组均用去离子水配制成100mg/ml(均指药物活性成分的总浓度)的浓度使用；阳性对照药组用离子水配制成50mg/ml的浓度使用(必要时加入dmso适量促进溶解)。
1.2实验方法
采用小鼠热板法。取健康雌性昆明小鼠48只，体重18至22g，随机分为6组，每组8只，分别为对照药物1组、对照药物2组、对照药物3组、试验药物组、阳性对照药组和空白对照组。对照药物1至3组、试验药物组和阳性对照组均按0.1ml/10g的量灌胃给药，空白对照组以同体积去离子水灌胃，其中，曲马多组药物浓度为50mg/ml，其余各给药组的药物浓度为100mg/ml。
给药前，将小鼠放在预先加热到54±1℃的gj-8402型热板测痛仪的金属板上，测定给药前痛阈(秒)，以小鼠自放到热板上至舔后足所需的时间作为痛阈(小于5秒和超过30秒者不用)，然后依表1剂量灌胃给药(曲马多组小鼠腹腔注射)。给药后60、90、150min再测定小鼠痛阀值。
1.3实验结果
表1药物对小鼠的镇痛作用(热板法)
与自身给药前痛阈比较:*,p<0.05；**,p<0.01。
表1实验结果表明，在给药后本发明试验药物组显著提高了痛阈，并且本发明试验药物在提高痛阈程度方面也超出空白对照组和阳性对照曲马多组。此外，试验药物组在给药后相同时间点的痛阈也明显长于对照药物1至3组的痛阈。此外，金正均q值法表明本发明的组合具有明显的协同作用(协同指数q＝1.71。注：协同指数q值可由以下的公式求得：q＝pa+b/(pa+pb-pa×pb)，例如，式中pa、pb和pa+b可以分别为对照药物1组、对照药物3组、试验药物组的有效率。有效率＝(给药后痛阈-给药前痛阈)/给药后痛阈×100％；q＜1说明两药合用后产生拮抗作用；q＞1，说明两药合用后产生协同作用，q＝1说明两药合用后产生相加作用。参见韩鹏等，《实用医学杂志》2014年第30卷第5期738-741页)。
(2)对小鼠甩尾试验痛阈的影响
2.1实验药物：
对照药物1-奈福泮，
对照药物2-奈福泮:吲哚美辛＝1:3的混合物，
对照药物3-吲哚美辛:5-咖啡酰奎宁酸＝3:2的混合物，
试验药物-实施例1制得的本发明药物组合物；
阳性对照药-曲马多
空白对照组-溶剂对照
以上对照药物1-3组和试验药物组均用去离子水配制成100mg/ml(均指药物活性成分的总浓度)的浓度使用；阳性对照药组用离子水配制成50mg/ml的浓度使用(必要时加入dmso适量促进溶解)。
2.2实验方法
试验分组分别为对照药物1组、对照药物2组、对照药物3组、试验药物组、阳性对照药组和空白对照组。对照药物1至3组、试验药物组和阳性对照组均按0.2ml/10g的量灌胃给药，空白对照组以同体积去离子水灌胃，其中，曲马多组药物浓度为50mg/ml，其余各给药组的药物浓度为100mg/ml。
实验采用温度刺激甩尾试验法。在56℃水浴中，将小鼠尾尖浸入0.5cm，以甩尾离开水面为疼痛反应指标，记录从入水至甩尾离开水面的时间作为痛阈的指标(秒)，选取甩尾潜伏期在30秒以下18～22g昆明小鼠48只，雌雄兼有，随机分成6组。给药前各组动物分别测定痛阈，按表2所列剂量灌胃给药(杜冷丁组小鼠腹腔注射)，在给药后60、90、120分钟再分别测定各组小鼠的甩尾痛阈，结果见表2。
2.3实验结果
表2药物对小鼠甩尾痛阈的影响
与空白对照组比较:*,p<0.05；**,p<0.01。
表2实验结果表明，本发明的试验药物组和地塞米松阳性对照组均可显著提高甩尾试验痛阈。本发明试验药物组在提高甩尾试验痛阈程度方面也显著高于空白对照组和阳性对照曲马多组。此外，试验药物组在给药后相同时间点的痛阈也明显长于对照药物1至3组的痛阈。另外，金正均q值法同样表明本发明的组合具有明显的协同作用(q＝1.75；q＝pa+b/(pa+pb-pa×pb))。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。