用于涂布微凸起构件的连续条带的方法和装置的制作方法

专利名称:用于涂布微凸起构件的连续条带的方法和装置的制作方法
用于涂布微凸起构件的连续条带的方法和， 发明领域[0001]本发明涉及给予和增强生物活性剂穿过皮肤的透皮递送。特别地，本发明涉及应用带有生物活性剂干燥涂层的皮M臓用微凸起通过角质层给予生物 活性剂的经皮递送系统。更特别地，本发明涉及一种方法和装置，其中涂层是M31含有活性齐啲制剂的多次涂布而形成的。发明背景[0002]活性剂(或药物)最常规的是口服或注射给药。但遗感的是，许多活性 齐脏口服时完全无效或基本上失去功效，原因是它们不被吸收或是在iSA血液 前有不利的影响，并因此不具备需要的活性。另一方面，在确定注射过程中药 剂没有改变的情况下的药剂直接静脉或皮下注射给药是困难、不方便、疼痛和 不舒服的，有时候会导致患者的依从性差。[0003]因此，原则上，透皮转运为需要经皮下注射或静脉iira的活性药剂提供了一种给药方法。在这里的"透皮"是常规术语，指的是活性药剂(例如治疗药 剂，如药物或免疫活性剂，如疫苗)经由皮肤转运至局部组织或者全身循环系 统而基本上不割伤或穿破皮肤，例如用外科手术刀割破皮肤，或用注射针头刺 破皮肤。透皮药剂的转运包括经被动扩散转运以及基于外部能量的转运，例如 电(离子电渗透)及超声(例如音渗透)。[0004]较为普通的被动透皮药齐啭运系统典型地包括一个药物j)e库，含有高浓度的活性药剂。贮库适合与皮肤接触，能够使药齐腿过皮肤扩散至患者身体组 织或血液中。[0005]众所周知，透皮药物流量依赖于皮肤的状况、药物分子的大小和物掛化 学性质和穿过皮肤的浓度梯度。由于许多药物的低渗透性，被动透皮转运的应 用是有限的。低渗透性主要是归因于角质层，该层是皮肤的最外层，由扁平的 充满角蛋白纤维(即kemtinocytes)的死亡细胞构成，其外围环绕脂质双舒层。 这种高度规则结构柳旨质双分子层带给角质层相对的不渗透性能。[0006]已经发展了许多用于机械穿透或破裂皮肤最外层而形成aA皮肤的am的技賴n装置，为的是增加透皮转运药剂的量。在美国专利3,964,482中有对药 物转运装置的说明。[0007]其它的使用微小皮M鹏构件以增强透皮药齐啭运的系统和装置公开于 美国专利5,879,326、 3,814,097、 5,250,023、 3,964,482，再公布的25,637，和PCT 公开号WO 96/37155、 WO 96/37256、AVO 96/17648、 WO 97/03718、 WO 98/11937、 WO 98/00193、 WO 97/48440、 WO 97/48441、 WO 97/48442、 WO 98/00193、 W^O 99/64580、 WO 98/28037、 WO 98/29298和WO 98/29365;所有这些文献均 全文结合在此做参考。[0008]已公开的系统和装置采用各种形状和大小的用于刺破皮肤最外层(艮晩 质层)的刺破部件。这些参考文献中公开的刺破部件一般扩展自细的扁平的部 件，例如衬垫或薄片。部分體中的朿lj破部件非常的小， 一些微凸起长度只有 约25400微米，厚度只有约5-50微米。这些微小的刺窗切割部件在角质层上 形成相应的微小裂口准口并因此增强了透皮药齐啲转运。已公开的系统进一步典型地包括一个盛载药剂的j)t库以及一个将药剂从 贮库中转移通过角质层的转运系统，例如通过装置自身的中空尖头。这样的装 置的一个实例在WO 93/17754中公开，其带有一个盛装液体药剂的贮库。但是 该J)t库必须施加压力以使液体药齐腿过微小的管状部件进入皮肤。这样的，的缺点包括为给液体])e库施压而增加的，所致的复杂化和费用，以及由于加压转运系统的存在而导致的复杂化。[0010]如在此全文弓间的美国专利10/045,842中所公开的，将要转运的活性药 剂涂布涂布在微凸起上而取代盛装在物理性lt库中是可能的。这消除了使用分离的物理性ie库的必要性并发展了活性齐棉跻蜮组合物，特别^Jie库而言。[0011] —个能够重复在透皮递^g的皮鹏IJ破部分涂层的可精确控制的涂布 方法是辊涂法，如美国专利6，855,372中所述，该文献全文结合引用在此作参考。 所记载的方法通常包括将多个微凸起阵列递送至U带有活性制剂的薄膜的滚轴 上，以将可控量的的制剂转移至微凸起的尖端。[0012]尽管有使用带有生物活性齐臉布的透皮递送，的优点，要得到所需的 活性药剂载药量的均匀涂布是困难的。 一种改善均匀性和载药的方式是多次药 剂涂布形成固体涂层，在涂布间允许制剂干燥。然而，这类方法导致制备过程 复杂化。因此，所需要制备大容量的涂层微凸起构件系统，每个都有多次活性剂制剂涂布形成的涂层。[0013]因此，本发明的一个目的是提供一种用于将多次涂布的生物活性齐脾挤U 传送至微凸起阵列上以形成固体涂层的方法和装置。[0014]本发明的另一个目的是提供一种用于增加在透皮皿装置上的生物活性 剂的载量和均匀性的方法和装置。[0015]本发明的另一个目的是提供一种使用生物活性剂的单一忙库对微凸起阵列施加多个涂层的方法和装置。[0016]本发明的另一个目的是减小能够对透皮递i^g进行多次生物活性齐棉U 齐餘布的高容量方法所需要的空间。[0017]本发明的另一个目的是减小能够有效凃布高容量微凸起阵列的所需生物 活性剂制剂的量。发明推M[0018]根据以上所述目的和那些下面将被提及的明显的内容，向具有多个角质层刺破微凸起的微凸起构件涂布生物活性齐棉U齐啲装置和方法通常包括一^置，所述装置具有上面固定有微凸起构件的柔性传送条带，产品转筒，其中传 送条带螺旋式缠绕在产品转筒上，和生物活性剂制剂的ie库，所述生物活性剂制剂的C:库适合与产品转筒配合，以在传送条带缠绕产品转筒时，传送至少一次涂布，雌两次涂布的生物活性剂制齐侄微凸起上。[0019]在本发明的一个具体实施方式
中，产品转筒与所 性传送条带一起旋转。[0020]在本发明的另一个具体实施方式
中，产品转筒是固定的。优选的是，在 指出的具体实施方式
中，产品转筒包括螺旋斜轨(flight)，该螺旋斜轨限制所述传送条带呈螺旋缠绕模式。优选的还有，产品转筒在螺旋斜轨之间有多个气孔， 以传送压縮空气，并减小传送条带与所述产品转筒之间的摩擦。[0021]在一个优选的具体实施方式
中，贮库含有制剂存留表面，并且其中所述 产品转筒相对于所述存留表面放置，使得所述微凸起构件在传送中微凸起以预 设水平浸入到在所述存留表面上的所述制剂中。更优选的是，其中所述制剂存 留表面含有可旋转的圆柱形涂布转筒的外表面，其适合接收所述生物活性剂制 剂的薄膜。在记载的具体实施方式
中，涂布转筒能部分地浸入到所述生物活性 齐蹄」齐啲容器中。[0022]本发明还包括一种用于将生物活性齐棉跻'」涂布于带有多个可刺破角质层 的微凸起的微凸起构件的系统，该系统包括上面固定有微凸起构件的柔性传送 条带，产品转筒，其中传送条带螺旋式缠绕在产品转筒上，和生物活性齐蹄厠 的贮库，所述生物活性剂制剂贮库适合与产品转筒配合，以在传送条带缠绕产 品转筒时，传送至少两次涂布的生物活性剂制剂至微凸起上，其中传送条带上 固定有多个微凸起构件。[0023]优选的是，系统进一步包括可控温度和湿度的适合于在将生物活性剂制 齐帷送至微凸起构件后接收携带微凸起构件的传送条带的干燥室。根据本发明，系统还可以包括用于层压微凸起构件的粘合背伞中源。在本发明的另一个具体实施方式
中，系统进一步包括切割器，以从传送 条带上切割與虫的微凸起构件，例如激光切割器。[0026]在本发明的另一个具体实施方式
中，系统进一步包括用于将单独的微凸 起构件固定在固定环上的栓塞。[0027]本发明还包括一种用于将生物活性齐U制剂涂布于带有多个可刺破角质层 的微凸起的微凸起构件的方法，所述方法包括以下步骤提供在上面固定有微 凸起构件的柔性传送条带，将传送条带螺旋式缠绕在产品转筒上，和传送所述 微凸起构件通过所述生物活性剂制剂的贮库，以在传送条带缠绕产品转筒时， 传送至少两次涂布的生物活性齐棉跻侄微凸起上。[0028]在记载的具体实施方式
中，产品转筒包括螺旋斜轨(ffight)，该螺旋斜轨限 制所述传送条带呈螺旋缠绕模式。优选的还有，产品转筒在螺旋斜轨之间有多 个气孔，以传送压縮空气，并减小传送条带与所述产品转筒之间的摩擦。在本发明另一个具体实施方式
中，所述方法包括提供贮库，贮库含有制 齐U存留表面，并且其中所述存留表面相对于所述产品转筒放置，使得所述微凸 起构件在传 过忙库时，微凸起以预设水平浸入到在所述存留表面上的所述 制剂中。更 的是，其中所述制齐碎留表面含有可旋转的圆柱麟布转筒的 外表面，通过其可施加活性剂制剂的薄膜。在记载的具体实施方式
中，涂布转 筒能部分地浸入至岍述生物活性齐糊齐啲容器中。[0030]本发明的方法适于固定于传送条带上的多个微凸起构件的过程，以容许 微多进行带有生物活性齐臉层的高容量微凸起构件的制备。附图简述[0031]进一步的特征和优点将在以下明确泰逸，本发明的 具体实施方式
的特别说明，如附图所说明的，其中相同的特征通常指的是视图中相同的部分或部件，具体如下[0032]附
图1是根据本发明的微凸起阵列的一个实例的一部分的透视亂附图2是在微凸起上具有沉积于其上的涂层的附图1中微凸起阵歹啲透 视图；[0034]附图3A-C是根据本发明的传送多次涂布的制剂至多个微凸起构件的系 统视亂其中3A是该系统的一个具体实施方式
的概要图，3B是该系统的另外 一个具体实施方式
的概要图，以及3C是3B的系统的一部分的横剖面图；附图4是本发明的用来接收携带微凸起构件的螺旋缠绕传送条带的产品 转筒的透视图；[(X)36]附图5是如附图4所示的产品转筒的横剖面图；禾口[0037]附图6是表示根据本发明的产品转筒传送微凸起构件通过制剂C:库的相互作用的侧视图。发明详述[0038]在详细描述本发明之前，应当理解本发明不被限定在特定举例的物质、 制剂、方法或结构上，这些当然可以变化。因此，虽然有相当多的类似或等同 于这里所描述的那些物质和方法能够用于实现本发明，在这里仅描述优选的物 质和方法。[0039]还应当理解这里所用的术语仅是以描述本发明的特定的具体实施方式
， 并不用来限制本发明。[0040]除非另有说明，这里所使用的所有技术和科学术语都具有所属领域普通 技术人员常规理解相同的意思。[0041]而且，这里所引用的所有出版物、专利和专利申请，无论在先还是在后， 都将全文引用在此作为参考。[0042]最后，除非有明确的指示，用于说明书和权利要求
书中的单数形式的名 词均包括复数形式。因此，例如，"一种生物活性剂"包括两个或更多的该种药 抓"一种微凸起"包括两个或更多的微凸起等等。定义[0043]在这里，术语"透皮"意思是为局部或全身治疗而使药剂传JliSA皮肤和/或穿过皮肤转运。[0044]在这里，术语"透皮流量"意思是透皮縦率。[0045]在这里，术语"共同递送"意思是在药剂递送前、在药剂透皮流量期间或 之前、在药剂透皮流量期间、在药剂透皮流量期间或之后、禾口/或在药剂透皮流 量之后给予附加的药剂。另外，两种或更多的免疫活性剂可以被配制成本发明 的生物相容的涂层，形成两种不同的免疫活性齐啲共同鹏。在这里，术语"生物活性靴'指的是含有活性药剂或药物物质的组合物或 混合物，在以治疗有效量给药时，是药理学有效的。这些活性剂的例子包括但 不限于小舒量化合物、多肽、蛋白质、寡核苷酸、核酸和多糖。可用于本发明的合适的生物活性剂包括但不限于生长素释放激素 (GHRH)、生长素释放因子(GHRF)、胰岛素、insultropin、降钙素、奥曲肽、内 啡肽、TRN、 NT-36 (化学名为N-[[(s)4-氧代-2-氮杂环丁烷基]羰基]-L-组氨酰 基-L-脯氨酉划安)、liprecin、垂体激素(例如，HGH、 HMG、醋酸去氨加压素等 荀、卵泡黄体素、aANF、生长因子如生长因子释放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、 生长激素抑制素、缓、劍太、人体成长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、 天冬翻安酶、硫酸博莱霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收縮素、絨毛膜促性腺激 素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、HCG、 7jC蛭肽、透明质酸酶、干扰素-a、干扰素-|3、干扰素-Y、白细胞介素、白细胞介 素-10 (IL-IO)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、黄体化激素释放激素 (LHRH)、 LHRH對以物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、格 那瑞林和napfarelin、促生育素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、催产素、链激酶、组 织纤维蛋白溶酶原激活剂、尿激酶、后叶加压素、脱氨基[Val4， D-Arg8]精氨 酸加压素、去氮基加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、 ACTH类似物例如ACTH (1-24)、 ANP、 ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管加压素激动剂、 缓mS太拮抗剂、西利酶、CSI's、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片 段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激 动抓甲状旁腺激素驗剂、甲状旁腺、麟(PTH)、PTH类似物例如PTH(l-34)、 前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、蛋白质S、'瞎抑制抓胸腺素a-l、 溶栓剂、TNF、后叶加压素拮抗剂类似物、a-l抗胰蛋白瞰重组)和TGF-l3。[0048]在这里，术语"免疫活性齐U""指的是含有各种来源的抗原药齐诉口/或'疫苗' 物质的组合物或混合物，在以免疫有效量给药时，能够弓胞有益的免疫应答。 这些药剂的例子包括但不限于病毒和细菌、基于蛋白质的疫苗、基于多糖的疫 苗和基于核苷酸的疫苗。[0049]可用于本发明的适合的抗原药剂包括但不限于蛋白质形式、多糖偶合物 形式、低聚糖形式和脂蛋白形式的抗原。这些亚单位形式的疫苗包括百日咳杆 斷重组的PT疫苗-无细卿、破伤顺鄉胞杆菌(纯化的、重组)、白喉杆菌(纯 化的、重组)、细胞巨化病毒滩蛋白亚单位)、A组链球菌属(糖蛋白亚单位， 带有破伤风毒素的糖结合物A组多糖，连接于变性毒素亚单位载体的M蛋白质 服，M蛋白，多价体鄉-特定抗原决定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽斷、乙 型肝炎病毒(重组Pre Sl、 Pre-S2、 S、重组核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组-表 达的表面蛋白和抗原决定銜、人乳头状瘤病毒沐壳蛋白，TA-GN重组蛋白 L2和E7 [来自HPV-6],来自HPV-ll的MEDI-501重组VLPL1,四价重组BLP U [来自HPV-6]， HPV-11, HPV-16和HPV-18, LAMP-E7 [来自HPV-16])、嗜肺 性军团病杆菌(纯化细菌表面蛋白)、脑膜炎双球菌(破伤风毒素的糖结合物)、 绿脓假单胞斷合劍太)、风疹病毒(合劍太)、月市炎链球菌(M^嚴合物[1,4,5,6B, 9N, 14,18C, 19V, 23F]，缀合在脑膜炎球菌B OMP上，蹄缀合物[4,6B, 9V， 14, 18C, 19F, 23F],缀合在CRM197上，蹄缀合物[l, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]，缀合在CRM1970上、梅毒螺旋体(表面脂蛋白)、7jl痘-带状疱疹病争亚 单位，糖蛋白)和霍乱弧菌(脂多糖缀合物)。[0050]全部病毒或细菌包括但不限于减活或灭活病毒，例如呼BM合胞体病毒 (RSV)、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、风疹病 毒和7K痘带状疱疹病毒，减活或灭活细菌，例如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白 喉杆菌、A组链球菌、legionella pneumophila,脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、肺炎 双球菌、梅毒螺旋体和霍乱弧菌，以及它们的混合物。[0051]许多可商购的含有抗原的疫苗也具有本发明的功效，它们包括但不限于 流感疫苗、Lyme病疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、儿童痘病疫苗、 小痘病疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗。[0052]根据本发明方法转运的含有核酸的免疫活性剂包括但不限于单股和^JK 核酸，例如超螺旋质粒DNA;线性质粒DNA;粘粒；细菌Aig染色体(BACs);酵母A3t染色体(YACs);哺乳动物A3t染色体；和RNA^，例如mRNA。 核酸的大小可以达到上千千碱S(Mlobases)。另外，在本发明某些具体实施方式
中，核酸可以和蛋白质制剂结合或者包括一种或多种化学修饰剂，例如偶磷硫 代基团。核酸的编码序列包括与免鹏答所需相反的抗原序列。另外，在DNA 的情况下，促进齐诉B聚腺嘌呤序列也可以结合在疫苗结构中。能够编码的抗原 包括所有的传染性疾病的抗原组分，病原体以及癌症抗原。因此核酸被发现可 以在例如传染病、癌症、变态反应病、自体免疫病和炎性疾病领域中应用。同抗原一同应用的合适的免疫应答增强辅助剂可以包括疫苗，该疫苗含 有磷酸觀繊;氢氧化铝;藻类葡聚糖;p-葡聚糖;霍乱霉素B亚单位;CRL 1005: 嵌段聚合物，平均值为F8和"205; y菊糖直銜无分銜p-D(2-m)聚呋喃果 糖氧基-a-D-葡萄糖；Geibu辅助剂N-乙酰氨基葡萄糖-((3-14)-N-乙m壁酰基 -L-丙氨酰-D-谷醐安(GMDP), 二甲基-二-十八烷基氯化铵(DDA)， L"脯氨醱辛盐 复合物(Zn-Pro-8);咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5《]喹啉4-胺； ImmTher : N-乙酰基葡萄糖胺基-N-乙酰基胞壁酰基心丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-甘油基二棕榈離；MTP-PE月旨质体C59H108N6019PNa-3H20 (MTP); Murametide:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Ple醒:|3-葡聚糖；QS-21; S画28463: 4-氨基Aa- 二甲基-lH-咪唑并[4,5《]喹啉-l-乙醇；斯克拉沃氏肽 VQGEESNDK'HC1(IL-1卩163-171肽)；和苏氨酰-MDP(Termurtide，): N誦乙酰基 胞壁酰基-L苏氨酰-D-异谷氨,安，和白细胞介素18,IL"2， IL~12,IL-15,辅助剂 还包括DNA寡核苷酸，例如含有寡核苷酸的CpG。另外，还可以应用免疫控 制淋巴因子如IL48、 1L-2、 IL-12、 IL-15、 IL"4、 ILIO， y干扰素和NFKB控制 信号蛋白的编码核酸序列。[0054]记载的免疫活性齐他可以是各种不同的形式，例如游离碱、酸、带电或 不带电分子、分子复合物组分或药学可接受盐。进一步说，可以使用在体内pH 值、酶等劍牛下容易水解的药齐啲简单衍生物(例如醚、酉旨，醐安笱。在这里，术语"生物有效量"或"生物有效率"指的是需要刺激或引发希望 的免疫反应的免疫活性齐啲量或率，这种反应通常是得到有益的结果。应用于 本发明^^^^^层的免疫活性剂的量是要达到戶万希望的免疫结果所需的免疫活性 剂转运必要的量。在实际应用中，该量会根据所转运的特定免疫活性剂、转运 的部位以及用于将免疫活性剂转运入皮肤组织的溶解性和转运动力学的不同而变化很大。[0056]由于所属领域普通技术人员都能领会，转运的免疫活性齐啲齐糧也可以M:改变微凸起阵列(或贴片)的大小、密度等来变化，控。[0057]在这里，术语"涂布制靴'的意思是包括用于涂布微凸起和/或微凸起阵列的自由流动的组合物或混合物。[0058]在这里，术语"生物可相容的涂层"和"固#^层"意思是包括以基本上是 固体状态存在的"涂布制靴'。[0059]在这里，术语"微凸起'指的是适合于刺破或割破活体动物，特别是哺乳 动物，更特别是人皮肤的角质层进入下面的真皮层的刺破部件。微凸起可以是 各种不同的糊犬，例如针、空心针、刀片、钉、冲头以及它们的组合。在这里，术语"微凸起构件"一般指的是用于刺破角质层的含有以一定阵 列形式存在的多个微凸起所组成的微凸起阵列。微凸起构件可以ffi31自 一薄片 刻蚀或冲压多个微凸起并且折叠或弯曲薄片表面之上的微凸起而形成。微凸起 构件还可以通过其它已知的方式形成，例如通过形成一个或多个带有微凸起的 条带，微凸起鹏个条带的边缘阵列，如在美国专利6,050,988中t臓的，该文 献全文引用在此作为参考。[0061]术语"透皮"意思是药剂(例如药物或疫苗)为局部或全身治疗而进入皮肤和/或穿过皮鹏送。[0062]术语"透皮流量"意思是透皮递送率。[0063]常规的向微凸起^^布的方法典型地包括将(多个)微凸起部分^A活性 齐脾跻U，使得仅有部錄度的微凸起得以涂布。涂布后，微凸起从涂布制剂中 移出，然后干燥以在微凸起上形成干燥的药剂涂层。这样，通常比较昂贵的药 齐敝有刺破舰的装置的部分得至赊布，即只有微凸起而不是基底被药剂涂布。本发明提供了一种體和方法，可选择性地为微凸起的皮肤组刺破部分 提供制剂，使得微凸起表面上形成含有药剂的涂层。制剂干燥形成含有药剂的 固術余层。[0065]微凸起适合于刺破角质层进入深层的真皮层，但^i^的是不深至毛细血 管床造成显著出血。刺破皮肤的角质层，含有药剂的涂层被体液(细胞内液和 细胞外液例如间质液、血液或其混合)溶解并释放进入皮肤进行局部或全身治 疗。[0066]附图1说明了用于本发明的角质层刺破微凸起构件10的一个具体实施的 应用。附图1显示带有多个微凸起12的微凸起构件10的一部分。微凸起12从 带有开 L 16的薄片14以基本90度角延伸。微凸起构件10可以与包括了用来将带有将系统与皮肤粘合的背衬和粘合齐啲药剂转运顿样系统相配合。在附 图1和附图2中显示的微凸起构件10的具体实施例中，微凸起12 ^M31从薄 金属片14亥鹏或冲压多个微凸起12并弯曲薄片平面之外而形成的。金属如不 锈钢和钛是雌的。金属微凸起构件和制备方法在Trautoan等人的美国专利 6,083,196; Zuck的美国专利6,050,988;和Daddona等人的美国专利6,091,975 中公开，该文献结合在此作参考。肯調在本发明的其它微凸起构件通过使用硅 片亥鹏技术刻蚀硅片或通过4顿亥l勉的'鹏模具模压塑料制成。硅和塑料微凸 起构件在Godshall等人的美国专利5,879,326中披露，其公开的内^E此引用作为参考。[0067]如所示的那样，微凸起12的凸起长度im小于约1000阿。在一个具体 实施方式中，微凸起12的凸起长度小于500 ^m，更雌的是，小于250拜。 微凸起12还优选宽度范围为大约25中，可以提高微凸起构件10的生物可相 容性，使其应用于患者皮肤后减小或消除流血和剌激现象。特别地，微凸起12 长度小于145^m，更伏选的是，长度范围大约50-145,，更优选的是，长度 范围大约70。根据本发明， 一个连续的柔性带有一系列微凸起构件10的传送条带22装载在产品巻轴24上。上部巻轴26被设计并 布置以将粘着背衬28层压到条带22上，根据所需要的涂布施加次数围绕产品 转筒30将26进行一定次数的螺旋缠绕。[0073]微凸起构件10然后传i^M具有生物活性剂制剂的涂布贮库32，至哒 并ffiil—千燥室34进行最后的干燥。千燥后，带有粘着背衬28的微凸起构4牛 10在激光切割位置36进行模压切割并由栓塞40固定在一固定环38上。装配的 产品42 fflil传送带44传送用于进一步的加工，多余的粘着背衬28通过传出巻 轴46接收。[0074]现在提及附图3B，显示另一个提供多个用于涂布微凸起构件10的含活 性剂制剂的系统21的具体实施方式
。如附图3B的说明，系统21与附图3A所 示的系统20非常相似。然而，在本具体实施方式
中，柔性传送条带23包括一 个带有一系列在其上连续相隔安置的微凸起构件10的粘合层25。附图3C中说 明了一个显示带有粘合层25的可变形传送条带23的附图3B的一部分的横轴剖 面图。[0075]传送条带23进一步包括一个保护层27，位置在粘合层25和微凸起构件 IO的上方。在进入涂布贮库之前，保护层27被去除并由巻轴26接收。现在提及附图4和5，合适的产品转筒30用透视图显示(附图4)和横切 图显示(附图5)。产品转筒30利用一螺旋斜轨48将条带22限制在一个适当的 螺旋缠绕结构中。tt^的是，产品转筒30是固定的并包括多个孔50，当将压縮 空气i4A转筒30内部时所述孔适合提供空气。这可以减小条带22与产品转筒 30之间的摩擦以得到顺滑的传送。另外，产品转筒30可以随条带22的运动而 旋转。[0077]提及附图6，显示产品转筒30的侧视亂说明了在微凸起构件10在忙 库32中涂布时，与条带22间的相互作用。特别地，涂布贮库32包括一个旋转 的涂布转筒52，涂布转筒52部分浸入至晗有活性剂制剂54的浴室中。活性剂 制剂54置于开放的容器56中。涂布转筒52按箭头所指顺时针旋转。当传皿 过贮库32时，涂布转筒52有足够的表面积与条带22的每次缠绕相作用。当转 筒旋转通过浴室时，制剂54被旋转转筒52的表面带起。提供医用刀片58以用 于在医用刀片58的下游控制制剂的厚度。这样，旋转转筒52的外表面60成为 制剂的存留表面，形成传送制剂54至微凸起构件10的微凸起12上的区域，该传送是ttt条带22以逆时针方向传送的。[0078]当条带22围绕产品转筒周围移动时，京KA了转筒30底部或其周边7 点位置和5点位置之间的"涂布区域"。可以领会的，微凸起12在6点位置浸入 活性剂制剂最深。优选的是，微凸起12浸入的深度小于微凸起的长度。 一旦微 凸起构件10从转筒30的5点位置移动至下一个缠绕的大约7点位置，微凸起 构件10就受到空气干燥，形成微凸起12上的一部分固体涂层18。 *微凸起 构件10浸入活性剂制剂54的次数与条带22缠绕产品转筒30的次数相一致。正如所属领域普通技术人员所能领会的，4顿在产品转筒30上的螺旋缠 绕提供了从单一贮库32中多次浸入以涂布微凸起构件10，还利用了连续条带加 工。M使用单一的贮库，"存留"容积相对于生产过程百分产率最大化而过到 最小值。而且，系统20是一连续条带的加工过程，鼬多产生高容量的涂布微凸 起构件。所用的生物活性剂通常都是昂贵的，本生产过程所产生的高产量是非 常有益的。而且，可商购的无菌产品典型地需要4顿隔离器，需要密实、有效 空间阵列的单一涂布C:库。进一步地，螺旋的产品转筒30允许有柔性，fflil简 单变化缠绕数就可以改变浸入的次数。[0080]虽然本发明根据优选的应用滚轴涂布装置的具体实施方式
进行描述，但 所属领域普通技术人员应当知道其它向微凸起构件涂布活性剂制剂的方法。一 般地，条带22对产品转筒30的螺旋缠绕可在制剂涂布的转筒30的位置上将每 个微凸起构件10顺序定位。例如，可以使用可控制活性齐棉脐U水平的储罐。其 它涂布原理在如美国专利系列申请10/608,304、 10/880,701和10/984,510中披露， 这些文献均^:文弓l用在此作为参考。[0081]用于本发明的活性剂制剂典型地是生物学或药理学活性剂的溶液或悬浮 液，最典型的是水性溶液或悬浮液。活性剂制剂 粘度范围约5中，涂布包括含有生物活性齐啲制剂，生物 活性剂选自以下成分组成的组生长素释放激素(GHRH)、生长素释放因子 (GHRF)、胰岛素、insultropin、,素、奥曲肽、内啡月太、TRN、 NT-36 (化学 名为N-[[(sM-氧代-2-氮杂环丁闺羰基]-L-组氨酰-L-脯氨醐穷、liprecin、垂体 激素(例如，HGH、 HMG、醋酸去氨加压素等^)、卵泡黄体素、aANF、生长 因子如生长因子释放因子(GFRF)、 bMSH、 GH、生长激素抑制素、缓激肽、 人体成长激素、血小板衍生的生长因子释放因子、天冬翻安酶、硫酸博莱霉素、 木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收縮素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列 醇(血小板聚集抑制因子)、胰高血糖素、HCG、 7K蛭肽、透明质酸酶、干扰素-a、 干扰素-(3、干扰素-Y、白细胞介素、白细胞介素-10(IL"10)、i^工细胞生成素(EPO)、 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因刊G-CSF)、胰高 血糖素、黄体化激素释放激素(LHRH)、 LHRH类似物(例如戈舍瑞林、亮丙瑞 林、乙基醐安、曲普瑞林、格那瑞林和napfarebn、促生育素(尿促卵泡素(FSH) 和LH))、催产素、链激酶、组织纤维蛋白溶酶原歡活剂、尿激酶、后叶加压素、 脱氨基[Val4， D-Arg8]精氨酸加压素、去氨基加压素、促肾上腺皮质激素 (ACTH)、 ACTH类似物例如ACTH(l-24)、 ANP、 ANP清除抑制剂、血管紧张素n驗剂、血管加压素激动剂、缓激肽離剂、西利酶、csi's、辭丐素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制剂、IGF-1、神经营养因子、 集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、 PTH對以物例如PTH(l-34)、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白质C、 蛋白质S、肾素抑制抓胸腺素a-l、溶栓剂、TNF、后叶加压素離剂类似物、 a-l抗胰蛋白瞰重组)和TGF-p。[0086]在本发明另一个具体实施方式
中，生物活性剂包括含有至少一种免疫活 性剂的制剂，包括但不限于病毒和细菌、基于蛋白质的疫苗、基于多糖的疫苗 和基于核苷酸的疫苗。[0087]可用于本发明的适合的抗原药剂包括但不限于蛋白质形式、多糖偶合物 形式、低聚糖形式和脂蛋白形式的抗原。这些亚单位形式的疫苗包括百日咳杆 斷重组的PT疫苗-无细卿、破伤顺状芽胞杆菌(纯化的、重组)、白喉杆菌(纯 化的、重组)、细胞巨化病毒(糖蛋白亚单位)、A组链球菌属(糖蛋白亚单位， 带有破伤风毒素的糖结合物A组多糖，连接于变性毒素亚单位载体的M蛋白质 服，M蛋白，多价体鄉-特定抗原决定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽,、乙 型肝炎病毒(重组Pre Sl、 Pre-S2、 S、重组核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组-表 达的表面蛋白和抗原决定簇)、人乳头状瘤病毒(衣壳蛋白，TA-GN重组蛋白 L2和E7 [来自HPV-6],来自HPV-ll的MEDI-501重组VLPL1,四价重组BLP L1[来自HPV-6],HPV-11,HPV-16和HPV-18， LAMP-E7 [来自HPV-16])、嗜月巿 性军团病杆菌(纯化细菌表面蛋白)、脑膜炎双球菌(破伤风毒素的糖结合物)、 绿脓假单胞菌(合鄉太)、风疹病毒(合劍太)、肺炎链球菌(蹄缀合物[1,4，5，6B, 9N, 14,18C, 19V, 23F],缀合在脑膜炎球菌B OMP上，Iffi缀合物[4,6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F],缀合在CRM197上，蹄缀合物[l, 4, 5, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F]，缀合在CRM1970上、梅毒螺旋体(表面脂蛋白)、水痘-带状疱疹病#(亚 单位，糖蛋白)和霍乱弧菌(脂多糖缀合鄉。[0088]全部病毒或细菌包括但不限于减活或灭活病毒，例如呼吸道合胞体病毒 (RSV)、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒、风疹病 毒和ZK痘带状疱疹病毒，减活或灭活细菌，例如百日咳杆菌、破伤风杆菌、白 喉杆菌、A组链球菌、legionellapneumophila、脑膜炎双球菌、绿脓杆菌、肺炎 双球菌、梅毒螺旋体和霍乱弧菌，以及它们的混合物。[0089]许多可商购的含有抗原的疫苗也具有本发明的功效，它们包括但不限于 流感疫苗、Lyme病疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、儿童痘病疫苗、 小痘病疫苗、肝炎疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗。[0090]根据本发明方法转运的含有核酸的免疫活性齐抱括但不限于单股和)^殳 核酸，例如超螺旋质粒DNA;线性质粒DNA;粘粒；细菌Ai^染色体(BACs); 酵母Ait染色体(YACs);哺乳动物A^染色体；和RNA^T，例如mRNA。 核酸的大小可以达到上千千碱S(kilobases)。另外，在本发明某些具体实施方式
中，核酸可以和蛋白质制齐隙合或者包括一种或多种化学修饰剂，例如偶磷硫 代基团。核酸的编码序列包括与免舰答所需相反的抗原序列。另外，在DNA 的情况下，促进剂和聚腺嘌呤序列也可以结合在疫苗结构中。能够编码的抗原 包括所有的传染性疾病的抗原组分，病原体以及癌症抗原。因此核酸被发现可 以在例如传染病、癌症、变态反应病、自体免疫病和炎性疾病领域中应用。同抗原一同应用的合适的免疫应答增强辅助剂可以包括疫苗，该疫苗含 有磷酸铝繊交;氢氧化铝;藻类葡聚糖;(3-葡聚糖;霍乱霉素B亚单位;CRL 1005: 嵌段聚合物，平均值为F8和y^205; Y菊糖直敏无分枝)P-D(2-〉1)聚呋喃果 糖氧基-a-D-葡萄糖；Gerbu辅助剂N-乙酰氨基葡萄糖-((3-l"4)-N-乙llJl壁酰基 -L-丙氨酰-D-谷翻安(GMDP), 二甲基-二-十八烷基氯化铵pDA), L脯氨勝辛盐 复合物(Zn-Pro-8);咪喹莫特(1-(2-甲基丙基)-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉4-胺； ImmTher : N-乙酰基葡萄糖胺基-N-乙酰基胞壁酰基心丙氨酸-D-异谷氨酸-L-丙氨酸-甘油基二棕W司舰；MTP-PE月旨质体C59HlogN6019PNa-3H20 (MTP); Murametide:Nac-Mur-L-Ala-D-Gln-OCH3; Pleuran:卜葡聚糖；QS-21; S-28463: 4-氨基-a,a- 二甲基-lH-咪唑并[4,5《]喹啉-l-乙醇；斯克拉沃氏肽 VQGEESNDK'HC1 (IL-ip 163-171肽)；和苏氨酰画MDP (Termurtide ): N-乙酰基 胞壁酰基-L-苏氨酰-D-异谷氨醐安，和白细胞介素18,IL-2， IL-12,IL~15,辅助剂 还包括DNA寡核苷酸，例如含有寡核苷酸的CpG。另外，还可以应用免疫控 制淋巴因子如il-18, el-2il-12, il-15, il10, y干扰素和nf kb控制信号蛋 白的编码核驗列。记载的免疫活性齐吔可以是各种不同的形式，例如游离碱、 酸、带电或不带电分子、分子复合物组分或药学可接受盐。进一步说，可以使 用在体内pH值、酶等斜牛下容易水解的药齐啲简单衍生物(例如醚、酉旨，醐安 #)。[0092]另外合适的抗原剂包括下列形式的抗原蛋白质、多糖配合体、低聚糖、 脂蛋白、亚单位疫苗、百日咳杆斷重组的pt疫苗-无细卿、破伤i^t状芽胞杆 菌(纯化的、重组)、白喉杆菌(纯化的、重组)、细胞巨化病毒(糖蛋白亚单位)、A组链球菌属(糖蛋白亚单位，带有破伤风毒素的糖结合物A组多糖，连接于变 性毒素亚单位载体的M蛋白風肽，M蛋白，多价体鄉4寺定抗原决定簇，半胱氨酸蛋白酶，C5a肽,、乙型肝炎病毒(重组Pre Sl、 Pre-S2、 S、重组核心 蛋白)、丙型肝炎病毒(重组-表达的表面蛋白和抗原决定銜、人乳头状瘤病毒 (衣壳蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7 [来自HPV-6],来自HPV-11的MEDI-501 重组VLP Ll,四价重组BLP Ll [来自HPV4], HPV-11,HPV-16和HPV-18, LAMP-E7 [来自HPV-16])、嗜肺性军团病杆菌(纯化细菌表面蛋白)、脑膜炎双 球菌(破伤风毒素的糖结合物)、绿脓假单胞菌(合湖太)、风疹病毒(合劍太)、肺 炎链球菌(糖苷结合物[1,4,5,6B,9N,14,18C,19V,23F]，结合在脑膜炎球菌B OMP，糖苷结合物[4,6B,9V,14,18C,19F,23F]，结合在CRM197,糖苷结合物 [1,4,5,6B,9V,14,18C,19F,23F]，结合在CRM970)、梅毒螺旋体(表面月旨蛋白)、 7K痘-带状疱疹病寧亚单位，糖蛋白)和霍乱弧菌(脂多糖结合物)、全部病毒或 细菌包括但不限于减活或灭活病毒、巨细胞病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病 毒、人乳头状瘤病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、减活或灭活细菌、百日 咳杆菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、A组链球菌、legionella pneumophila、脑膜炎 双球菌、绿脓杆菌、肺炎双球菌、梅毒螺旋体和霍乱弧菌、流感疫苗、Lyme病 疫苗、狂犬疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、儿童痘病疫苗、小痘病疫苗、肝炎 疫苗、百日咳菌疫苗和白喉疫苗、核酸、单股和)^殳核酸、超螺旋质粒DNA;线性质粒DNA;粘粒；细菌A3t染色鄉ACs);酵母Ait染色辦YACs);哺乳动物Ait染色体；和RNA肝。[0093]在所有盼瞎况下，涂布后，通过各种方式^P燥微凸起上的活性剂制剂。在一个具体实施方式
中，涂布装置在室温环境下干燥。在其它具体实施方式
中，在多个活性剂制剂敷料转移至微凸起上后，可用烘箱完成最后干燥。各种不同的 驢和湿度水平育,用于干燥微凸起上的涂布溶液。另外，装置可以被加热、冻干、冷冻千燥或者使用對以的从涂布中去除7K分的技术。[0094]其它已知的辅助剂可以加入涂布溶液中，只要它们不会Xt凃布溶液必要的溶出性和粘度特性和B驗布的物理完整性有不利的影响。[0095]在不背离本发明精神和范围的情况下，所属领域普通技术人员肖的多对本发明进行改变和修饰以适应各种不同的应用和状况。像这样，这些改变和修饰是适当的、公正的和可以预期的，均在以下权利要求
书所 的所有范围之内。
权利要求
1. 一种将生物活性剂制剂涂布于带有多个可刺破角质层的微凸起的微凸起构件的装置，所述装置包括上面固定有所述微凸起构件的柔性传送条带，产品转筒，其中所述传送条带螺旋式缠绕在所述产品转筒上，和所述生物活性剂制剂的贮库，所述生物活性剂制剂的贮库适合与所述产品转筒配合，以当所述传送条带缠绕所述产品转筒时，将至少一次涂布的所述生物活性剂传送至所述微凸起上。
2. 如权利要求
1的，，其中传送至少两次涂布的所述生物活性齐侄所述 微凸起上。
3. 如权利要求
1的装置，其中所述产品转筒与所 性传送条带一起旋转。
4. 如才又利要求1的^*，其中所述产品转筒是固定的。
5. 如权利要求
4的體，其中所述产品转筒进一步包括螺方賴特九，该螺旋 斜轨限制所述传送条带呈螺旋缠绕模式。
6. 如权利要求
5的装置，其中所述产品转筒进一步包括在所述产品转筒表 面上位于所述螺旋斜轨之间的多个气孔，其中所述气孑L用来传送压縮空气以减 小所述传送条带与所述产品转筒之间的摩擦。
7. 如权利要求
1的装置，其中所述lt库含有制齐瞎留表面，并且其中所述 产品转筒相对于所述存留表面放置，使得所述微凸起构件在传送中微凸起以预 设水平浸入到在所述存留表面上的所述制剂中。
8. 如权利要求
6的装置，其中所述制剂存留表面含有可旋转的圆柱,布转筒的外表面，其适合接收所述生物活性剂制剂的薄膜。
9. 如权利要求
7的装置，其中所述涂布转筒部分地浸入到所述生物活性剂 制剂的容器中。
10. 如权利要求
8的装置，其中所述涂布转筒的表面积足以作用于所述传送 条带在所述产品转筒所需位置上的每个缠绕。
11. 一种用于将生物活性齐脾糊涂布于带有多个可刺破角质层的微凸起的 微凸起构件的系统，所述系统包括上面固定有所述微凸起构件的柔性传送条带；产品转筒，其中所述传送条带螺旋式缠绕在所述产品转筒上；和所述生物活性剂制剂的贮库，所述生物活性齐糊齐啲r:库适合与所述产品 转筒配合，以当所述传送条带缠绕所述产品转筒时，将至少一次涂布的所述生物活性剂传送至所述微凸起上；其中所述传送条带上固定有多个所述微凸起构件。
12. 如权禾腰求ll的系统，其中传送至少两次涂布的所述生物活性剂至所 述微凸起上。
13. 如权利要求
ll的系统，其进一步包括千燥室，在将所述生物活性齐唰 齐U传送至所述微凸起后，所述干燥室适合接收携带所述微凸起构件的所述传送 条带。
14. 如权利要求
ll的系统，其进一步包括用于层压所述微凸起构件的粘合 背鄉。
15. 如权利要求
ll的系统，其进一步包括切割器，以/AM述传送条带上切 割单独的微凸起构件。
16. 如权利要求
15的系统，其进一步包括用于将所述賴虫的微凸起构件固 定在固定环上的栓塞。
17. —种用于将生物活性齐糊齐赊布于带有多个可刺破角质层的微凸起的 微凸起构件的方法，所述方法包括以下步骤提供上面固定有所述微凸起构件的柔性传送条带； 将所述传送条带螺旋式缠绕在产品转筒上；禾口传送所述微凸起构件通过所述生物活性齐糊剂的IG库，以当所述传送条带 缠绕所述产品转筒时，将至少一次涂布的所述生物活性齐U传送至所述微凸起上。
18. 如权利要求
17的方法，其中传送至少两次涂布的所述生物活性剂至所 述微凸起上。
19. 如权利要求
17的方法，其中所述产品转筒进一步包括螺鉱斜轨，该螺 方歸斗轨限制所述传送条带呈螺旋缠绕模式。
20. 如权利要求
19的方法，其中所述产品转筒进一步包括在所述产品转筒 表面上位于所述螺旋斜轨之间的多个气孔，进一步包括经由所述气 L传送压縮 空气以减小所述传送条带与所述产品转筒之间的摩擦的步骤。
21. 如权利要求
17的方法，其中所述贮库进一步含有生物活性剂制剂存留 表面，所述存留表面相对于所述产品转筒放置，使得所述微凸起构件在传鄉过所述JJC库时，所述微凸起以预设7jC平浸入到在所述存留表面上的所述制剂中。
22. 如权利要求
21的方法，其中所述生物活性齐脾挤U存留表面含有圆柱形 涂布转筒，进一步包括将所述生物活性剂制剂的薄膜涂布于所述存留表面并且 旋转所述涂布转筒的步骤。
23. 如权利要求
22的方法，其中所述将所述生物活性剂制剂的薄膜涂布于 所述存留表面的步骤包括旋转所述涂布转筒，同时所述涂布转筒部分地浸入到 所述生物活性剂制剂的容器中。
24. 如权利要求
17的方法，其进一步包括舰提供所耻面固定有多个所 述微凸起构件的所述传送条带耐各涂布的生物活性齐脾'则涂布于多个微凸起构 件的步骤。
25. —种用于将生物活性剂制剂涂布于带有多个可刺破角质层的微凸起的微凸起构件的系统，所述系统包括柔性传送条带，其带有安置于其上面的粘着层和基本是连续的可去除的保 护层，所述微凸起构件粘接在所述粘着层上，位于所述保护层与所述粘着层之 间；产品转筒，其中所述传送条带螺旋式缠绕在所述产品转筒上；禾口 所述生物活性剂制剂的贮库，所述生物活性剂制剂的j)t库适合与所述产品 转筒配合，以在从所述传送条带上去除所述保护层后并且当所述传送条带缠绕 所述产品转筒时，将至少一次涂布的所述生物活性剂传送至所述微凸起上。
26. 如权利要求
25的系统，其中所述传送条带上固定有多个所述微凸起构件。
27. 如权利要求
25的系统，其中传超少两次涂布的所述生物活性剂至所 述微凸起上。
28. 如权利要求
26的系统，其进一步包括千燥室，在将所述生物活性齐棉ij 剂传送至所述微凸起后，所述干燥室适合接收携带所述微凸起构件的所述传送 条带。
29. 如权利要求
26的系统，其中进一步包括切割器，以从所述传送条带上 切割单独的微凸起构件。
30. —种用于将生物活性齐糊剂涂布于带有多个可刺破角质层的微凸起的 微凸起构件的方法，所述方法包括以下步骤提供柔性传送条带，其带有安置于其上面的粘着层和基本是连续的可去除 的保护层，所述微凸起构件安置在所述粘着层上，位于所述保护层与所述粘着层之间；AA^f述传送条带上去除所述保护层-，将所述传送条带螺旋式缠绕在产品转筒上；禾口传送所述微凸起构件通过所述生物活性剂制齐啲贮库，以当所述传送条带 缠绕所述产品转筒时，将至少一次涂布的所述生物活性剂传送至所述微凸起上。
31. 如权利要求
30的方法，其中传送至少两次涂布的所述生物活性剂至所 述微凸起上。
32. 如丰又利要求30的方法，其中所述所述产品转筒进一步包括螺旋斜轨， 该螺鉱斜轨限制所述传送条带呈螺旋缠绕模式。
33. 如权利要求
32的方法，其中所述产品转筒进一步包括^ff述产品转筒 表面上位于所述螺旋斜轨之间的多h孔，进一步包括经由所述气 L传送压縮 空气以减小所述传送条带与所述产品转筒之间的摩擦的步骤。
34. 如权利要求
30的方法，其中所述C:库进一步含有生物活性剂制剂存留 表面，所述存留表面相对于所述产品转筒放置，使得所述微凸起构件在传鄉 过所述贮库时，所述微凸起以预设水平^A到在所述存留表面上的所述制剂中。
35. 如权利要求
34的方法，其中所述生物活性剂制剂存留表面含有圆柱形 涂布转筒，进一步包括将所述生物活性剂制剂的薄膜涂布于所述存留表面并且 旋转所述涂布转筒的步骤。
36. 如权利要求
35的方法，其中所述将所述生物活性剂制剂的薄膜涂布于 所述存留表面的步骤包括旋转所述涂布转筒，同时所述涂布转筒部分地浸入到 所述生物活性齐棉跻啲容器中。
37. 如权利要求
30的方法，其进一步包括M提供所述上面固定有多个所 述微凸起构件的所述传送条带而将涂布的生物活性齐脾跻條布于多个微凸起构 件的步骤。
专利摘要
本发明提供了一种用于选择性地提供制剂多次涂布于微凸起构件的皮肤刺破部分，以在微凸起上形成含有制剂的涂层的装置和方法。将制剂干燥以形成含有药剂的固体涂层。携带多个微凸起构件的连续传送条带螺旋式缠绕在产品转筒上，以使得每个微凸起构件在多个时间传送通过贮库。贮库用以在每次通过贮库时传送制剂至微凸起构件上。
文档编号A61M37/00GKCN101252967SQ200680022075
公开日2008年8月27日 申请日期2006年6月20日
发明者J·多纳, P·达多纳 申请人:阿尔扎公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan