专利名称:苯并嗪利福霉素衍生物的制备方法
本发明涉及一种新型利福霉素衍生物或它的盐的制备方法。更重要地本发明涉及一个具有通式(Ⅰ)的新型利福霉素衍生物的制备方法
(Ⅰ)式中R1是氢原子或乙酰基;R2是氢原子或羟基;A是用化学式
代表的基团，式中R3是一种具有1-5个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的烷氧烷基和R4是具有1-5个碳原子的烷基，用化学式-(CH)aX1代表的基团，式中a是1-4和X1是乙块基、氰基，具有化学式
基团，式中R5和R6可以相同的或互相不同、R5和R6是氢原子或者是具有1-3个碳原子的烷基，用化学式OR7代表的基团，式中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，用化学式
表示的基团，式中R8、R9和R10可以相同或互相不同、它们是氢原子或是具有1-3个碳原子的烷氧基，上述结构式中的A或可是用化学式
表的基团，式中R11和R12是相同的或者互相不同，它们是具有1-3个碳原子的烷基;一个含3-8个碳原子的环烷基、是用化学式
来表示的基团，式中R13是氢原子或者是具有1-3个碳原子的烷基，或用化学式-CH2(CHOH)4CH2OH来代表的基团;一个用化学式
来代表的基团，式中
是一个具有2-9个碳原子的3-10元环氨基，X2是氢原子或者是具有1-4个碳原子的烷基，X3是氢原子、具有1-3个碳原子的烷基、羟基，一个用化学式
代表的基团，式中R14和R15是相同的或者互相不同、它们是氢原子或是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的羟基烷基或具有2-6个碳原子的环的或非环的氨基，当X2与X3合并在一起的时候，则表示＝0基团，或用化学式-O(CH2)bO-来代表这个基团，式中b是2-4碳原子，或用化学式
来代表的基团，式中c和d是相同的或互相不同，其数值为1-4，用化学式
来代表的基团，式中e和f是相同的或者互相不同，其数值为1-4，用化学式
来代表的基团，式中g和h是相同的或互相不同，其数值为1-4，式中R16和R17是相同的或相互不同的基团，它们是氢原子或是具有1-3个碳原子的烷基，X4是氧原子、硫原子或用化学式NR18来代表的基团，式中R18是氢原子、具有1-3个碳原子的烷基，用化学式
代表的苯基，式中R19是氢原子或三氟甲基，或用化学式
来代表的基团，式中R20和R21是氢原子，当将R20，R21合并起来时代表化学式为-OCH2O-的基团或它的盐。
本发明的利福霉素衍生物是一种新的化合物，这种化合物在文献中尚未报道过。
按照本发明，是提供一个有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物的制备方法
式中R1是氢原子或乙酰基;R2是氢原子或羟基;A是用化学式
代表的基团，式中R3是具有1-5个碳原子的烷基或具有2-6个碳原子的烷氧基烷基，R4是具有1-5个碳原子的烷基或用化学式-(CH2)aX1来代表的基团，式中a是1-4，X1是乙块基、氰基，具有化学式
基团，式中R5和R6是相同的或相互不同的，它们是氢原子或具有1-3个碳原子的烷基，用化学式OR7代表的基团，式中R7是氢原子或具有1-4个碳原子的烷基或用化学式
代表的基团，式中R8、R9和R10是相同的或相互不同的、它们是氢原子或具有1-3个碳原子的烷氧基，或用化学式
示的基团，式中R11和R12是相同的或者相互不同的，它们是具有1-3个碳原子的烷基;具有3-8个碳原子的环烷基，一个用化学式
代表的基团，式中R13是氢原子或者是具有1-3个碳原子的烷基，或是用化学式-CH2(CHOH)4CH2OH代表的基团;用化学式
，代表的基团，式中
是一个具有2-9个碳原子的3-10元环氨基，X2是氢原子或者是具有1-4个碳原子的烷基，X3是氢原子、具有1-3个碳原子的烷基、羟基，用化学式
代表的基团，式中R14和R15是相同的或者互相不同、它们是氢原子或是具有1-4个碳原子的烷基、具有1-3个碳原子的羟基烷基或具有2-6个碳原子的环状的或非环的氨基，或者当X2和X3合并在一起时，则表示＝0基团，或用化学式-O(CH2)bO-来代表的基团，式中b是2-4，用化学式
代表的基团，式中c和d是相同的或互相不同，它们的数值是1-4，用化学式
代表的基团，式中e和f是相同的或者互相不同，它们的数值是1-4，或用化学式
表示的基团，式中g和h是相同的或者相互不同，它们是数值1-4，R16和R17是相同的或相互不同的，它们是氢原子或者具有1-3个碳原子的烷基;X4是氧原子、硫原子或用化学式NR18表示的基团，式中R18是氢原子、具有1-3个碳原子的烷基，用化学式
代表的苯基，式中R19是氢原子或三氟甲基，或用化学式-CH2
表示的基团，式中R20和R21是氢原子或者当R20与R21合并在一起时，表示具有化学式-OCH2O-的基团或它的盐。
由于本发明的研究结果，发现了具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物。
式中R1，R2和A是按上面规定的，通过具有通式(Ⅱ)的利福霉素衍生物之间的反应来制备的。
式中R1和R2是按上面规定的，B是氢原子、囟素原子、低级烷氧基或低级硫代烷基、具有通式AH的胺。式中A是按以上规定的、具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物，它对大量微生物具有较高的活度。具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物可溶于不同种类的有机溶剂，如囟代烃类，例如囟仿、醇类例如乙醇、酯类例如乙酸乙酯、芳香烃例如苯和醚类例如四氢呋喃。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物，既能和碱生成盐又能和酸生成盐，与具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物能形成盐的任何碱或酸都可以被采用，与碱成盐的例子是金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐、铵盐和胺盐，尤其是与甲基胺、乙基胺、二乙胺、三乙胺、吡咯烷、吗啉、六亚甲基亚胺等所形成的盐。与酸成盐的例子是与无机酸例如硫酸或盐酸所成的盐，与有机酸例如对甲苯磺酸、三氟乙酸或醋酸所成的盐。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物可通过下列方法制备将具有通式(Ⅱ)的利福霉素衍生物溶解在有机溶剂例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、N，N-二甲替甲酰胺或二甲亚砜中，与具有通式AH的胺反应，式中A是按以上规定的，在酸(例如盐酸)存在和不存在条件下，温度在-20℃～溶剂的沸点这一范围内，反应时间为1小时到1个月，或可有氧化剂存在。
在通式(Ⅱ)中B代表氢原子;囟素原子例如氯原子、溴原子或碘原子;低级烷氧基例如甲氧基或乙氧基;或低级硫代烷基例如硫代甲基或硫代乙基。
在本发明中采用的反应溶剂的例子有如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、吡啶、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲替甲酰胺、二甲基亚砜等等。在它们当中，吡啶、N，N-二甲替甲酰胺或二甲基亚砜可产生极好的结果，故为本发明所优先采用。
反应进行中其温度在-20℃到溶剂的沸点的范围内，最好在-5℃到50℃的范围内。虽然完成这个反应可花费一个小时到大约一个月的时间，但是最佳反应时间将用薄层色谱等等下列反应步骤来测定，因为它的变化取决于本发明中所采用的胺的种类和数量，氧化剂的存在与否、氧化剂的种类和数量以及反应温度等等。
当在氧化剂存在条件下，完成这个反应时，空气、氧、二氧化锰、二氧化铅、氧化银、铁氰酸钾、过氧化氢等等，被用来作为氧化剂。在它们当中，二氧化锰、氧化银或铁氰酸钾是本发明中应用最好的氧化剂亚产生极好的结果。
具有通过(Ⅰ)的利福霉素衍生物，式中R1是氢原子，R2和A是按上面规定的，也能通过用酸或碱水解具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物来制备，式中R1是乙酰基而R2和A是按上面规定的，例如用作水解的酸的例子有如矿物酸如硫酸或盐酸，有机酸例如对甲苯磺酸或三氟醋酸。用于水解的碱的例子有如碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钙或氢氧化钡以及有机碱如1，5-二氮二环[4.3.0]酮-5-烯或1，8-二氮二环[5.4.0]十一烷基-7-烯。
在室温下，完成水解反应最好采用碱金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧划钾和溶剂如含水的甲醇或含水的吡啶。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物是一种暗紫色固体，能以较为容易的方法从反应产物中分离和纯化，即将化学式为AH的过量胺以及反应溶剂从反应系统中除去得到粗产品，然后将此粗产品经重结晶，柱层析等方法纯化。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物也能转化成具有通式(Ⅲ)的利福霉素衍生物。
式中R1，R2和A均按上面的规定，是用还原剂例如抗坏血酸，亚硫酸氢钠等来还原具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物而制得的。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物的典型例子表示在表1中。
具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物对格兰阳性细菌和抗酸细菌显示了一个强的抗菌活性，具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物的抗菌活性是根据日本化学疗法学会的标准方法来进行实验的[化学疗法(东京)，29，p76，(1981)]。从典型的化合物中得到的结果作为最小的抑制浓度被表示在表2中。正如表2中所表示的，很明显本发明的利福霉素衍生物对格兰阳性细菌和抗酸细菌显示了较强的抗菌活性。表2中的实验化合物序号相应于表1中的衍生物的序号。
根据发现，具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物的毒性低，将具有通式(Ⅰ)的本发明的利福霉素衍生物1000mg/kg喂入小鼠口内，其毒性从未显示出来。
具有通式(Ⅱ)的利福霉素衍生物是用来制备本发明的具有通式(Ⅰ)的利福酶素衍生物的一种初始物质。这种衍生物(Ⅱ)在口服给药以后难以被吸收，而本发明的具有通式(Ⅰ)的利福酶素衍生物则被吸收，从而在其血液中的浓度较高。用体重270-300g的威斯特种雄性鼠进行典型化合物实验，得到的结果示于3。
表3衍生物序号 剂量(mg/kg) 在血清中浓度(μg/ml)1小时 3小时 5小时2 20 3.0 5.4 3.03 20 1.8 3.3 1.34 20 2.0 8.5 2.19 20 2.1 5.4 1.811 20 2.9 3.4 1.017 20 4.1 3.7 2.518 20 2.3 4.9 3.419 20 4.9 12.4 16.620 20 3.2 5.4 4.923 20 2.1 6.1 5.225 20 2.4 6.6 3.527 20 1.8 6.4 1.740 20 2.7 3.5 2.850 20 0.7 2.4 2.8
苯并噁嗪利福酶素 100 n.d. n.d. n.d.
已知化合物n.d.未检测本发明的含利福酶素衍生物的抗菌剂作为一种有效成份能以口服、直肠、局部的或非肠道的任何形式给药。给药方式的例子有如片剂、胶囊、粒剂、糖浆剂、栓剂、软膏剂等等。使用本发明的抗菌剂所用的载体通常是无活性的药物，该药物的有机的或无机的固体或液体适合于口服的、直肠的、局部的环状非肠道的给药的载体，例如晶状的纤维素、动物胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、植物或动物脂肪或油、树胶或者聚烷撑二醇。本发明的抗菌剂与给药载体的比例在0.2～100%(重量)的范围内变化。本发明的抗菌剂含有另一种药物成份，例如另一种与本发明的抗菌剂相适合的抗菌剂。但是在这种情况下，本发明的抗菌剂不一定是形成给药剂量的主要成份。
本发明的抗菌剂是用这样的剂量来使用的，即希望给药时，可产生所需要的活性而没有任何付作用。虽然实际剂量应当根据医生的判断来确定，但是大约在10mg到10g之间，对于成年人来说，本发明的抗菌剂的给药剂量以每天大约20mg到5g为佳。本发明抗菌剂是以含1mg到5g药物剂量单位给药，有效成份最好是3mg到1g。
尤须注意的是本发明可由以下实施例加以叙述和解释。但是，应该理解，本发明并非限于这些实施例，各种变化和改进均属于本发明的范围和实质。
在以下实施例中，根据溴化钾压片法测量其红外吸收光谱。薄层色谱是用硅胶60F254(E.Merch Co.)和薄层色谱板(20cm×20cm)来完成的。用四甲基硅烷作内标和氘化氯仿溶液测量换磁共振光谱。可见吸收光谱的测量是在甲醇溶剂中进行的。
实施例1[衍生物1的合成]7.0ml的甲醇中的0.2g苯并嗪利福霉素的溶液(根据在Helv.Chim.Acta，56，P2369(1973)中叙述的方法来制备)与0.2g二甲胺盐酸盐和0.28ml三乙胺的溶液混合，这种混合物在室温下搅拌18小时，把乙酸乙酯加入到反应混合物中，反应产物用饱和的氯化钠溶液洗涤二次，接着在减压下蒸馏出溶剂。残渣进行硅胶柱层析[吸附剂Wakogel
C-200，洗脱剂氯仿/丙酮(90∶10)]产生了含有所要求的衍生物的分馏物，馏份的溶剂在减压下被蒸馏出去，残渣如上所述进行硅胶柱层析，接着由反应产物产生了53mg的纯衍生物。
红外吸收光谱(γcm-1)3450，2960，2930，1720，1660，1600，1560，1490，1460，1410，1360，1310，1260，1200，1170，1120，1060，1040，980，950，910，820，770和700，Rf＝0.26，蓝色班点[氯仿/丙酮(80∶20)]核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.55，0.80，0.95(CHCH3)，2.05，2.10，2.15，2.20，3.05，3.16(CH3)，大约在4.80到5.20(氢核在25位和28位)，大约5.90到6.20，6.55，6.75，6.85，7.80(氢核在17位，19位和29位和苯并噁嗪环的氢核)，7.75(氨基的氢核)和15.1(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]361(154)，481(51)和633(436)对C45H53N3O12的元素分析
计算值(%)C 65.28，H 6.45，N 5.08实验值(%)C 65.35，H 6.51，N 5.01实施例2[衍生物2的合成]1g苯并噁嗪利福霉素与5ml二甲基亚砜(在下文被称为“DMSO”)所形成的溶液与0.22ml乙基甲基胺和1g的二氧化锰混合，将此混合物在室温下搅拌5小时，在反应完成之后，反应混合物通过加入50ml乙酸乙酯来稀释，然后滤除二氧化锰，滤液接连用水洗二次，稀盐酸稀释二次再用水洗二次，溶剂在减压下被蒸馏掉，残渣进行硅胶柱层析(填充剂Wakogel
C-20，展开剂;乙酸乙酯)产生含有所要求的衍生物的分馏物。在减压下蒸馏掉分馏物的溶剂，得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，往其中加正己烷使重结晶得出0.73g所要求的衍生物。
红外吸收光谱(γcm-1)3460，2960，2930，1715，1655，1600，1560，1490，1460，1415，1390，1375，1350，1305，1255，1170，1125，1080，1060，1035，970，940，910，895，815，762，695和440，核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.55，0.78，0.93(CHCH3)，1.27(-NCH2CH3)，1.80，2.01，2.11，2.14，3.04(CH3)，3.13(N-CH3)，3.56(-NCH2CH3)，大约4.85到5.20之间(氢核在25位和28位)，大约在5.85到6.15，6.53，6.76，6.86，7.78之间(氢核在17位，19位和29位和苯并噁嗪环的氢核)，7.68(氨基氢核)和15.07(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]363(176)，480(53)和637(504)对C46H53N3O12的元素分析计算值(%)C 65.62，H 6.59，N 4.99
实验值(%)C 65.42，H 6.71，N 5.15实施例3[衍生物3的合成]把2g的苯并噁嗪利福霉素与1ml二甲基亚砜中，该溶液与0.53ml的二乙胺和2g的二氧化锰进行混合，混合物在室温下搅拌2天，在反应完成以后，重复实施例2的方法，产生0.79g所需要的衍生物3。
红外吸收光谱(γcm-1)3450，2970，2940，1715，1663，1650，1600，1560，1520，1490，1470，1403，1380，1355，1308，1260，1185，1175，1122，1078，1040，975，945，920，900，820 765，695和445。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.55，0.76，0.91(CHCH3)，1.28(N-CH2-CH3)，1.79，2.00，2.10，2.14，3.03(CH3)，3.54(N-CH2-CH3)，大约在4.80到5.15之间(氢核在25位和28位)，大约在5.85到6.15，6.48，6.75，6.85，7.71，7.81之间(氢核在17位，19位和29位和苯并噁嗪环的氢核)，7.71(氨基氢核)和15.13(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]363(183)，480(49)和642(546)对C47H57N3O12的元素分析计算值(%)C 65.95，H 6.71，N 4.91实验值(%)C 65.74，H 6.87，N 4.76实施例4[衍生物4的合成]把2g的苯并噁嗪利福霉素放在10ml二甲基亚砜中，该溶液与0.7ml二丙胺和2g的二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，在反应完成以后，重复实施例2的步骤，便产生0.72g所希望的衍生物4。
红外吸收光谱(γcm-1)3460，2960，2930，2870，1718，1645，1601，1562，1520，1488，1465，1405，1365，1310，1280，1240，1170，1125，1100，1060，1035，975，945，925，910，845 820，770和450。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.56，0.75，0.92(CHCH3)，1.00(NCH2CH3)，大约在1.45到2.25(N-CH2CH2CH3)，1.79，2.00，2.09，2.17，3.03(CH3)，3.37(N-CH2CH2CH3)，大约在4.75到5.15之间(氢核在25位和28位)，大约在5.75到6.15，6.44，6.72，6.83，7.35，7.44之间(氢核在17位，19位，29位和苯并噁嗪环的氢核)，7.30(氨基氢核)和15.06(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]364(170)，482(49)和644(519)对C49H61N3O12的元素分析计算值(%)C 66.57，H 6.96，N 4.75实验值(%)C 66.73，H 6.79，N 4.93实施例5[衍生物5的合成]把1g的苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中，该溶液与0.22mlN-甲基炔丙基胺和1g的二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌6小时，在反应完成以后，重复实施例2的步骤，产生0.09g所希望的衍生物5。
实施例6[衍生物6的合成]把1g的苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中，该溶液与0.24ml3-甲基氨基丙腈和1g的二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌3天，反应完成以后，重复实施例2的步骤，产生0.61g所希望的衍生物6。
实施例7[衍生物7的合成]把1g苯并噁嗪利福霉素放在10ml甲醇中的溶液，该溶液与1.65mlN，N，N′-三甲基乙烯基二胺和2.2ml的1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌17小时，向反应混合物中加入0.5g二氧化锰，然后将此混合物在室温下搅拌5分钟。过滤反应产物，将氯仿加入到滤液中，滤液用饱和的氯化钠溶液洗二次，溶剂在减压下蒸馏出去，残渣经重复采用硅胶柱层析方法而得到纯化。洗脱剂氯仿/甲醇(90∶10)，产生0.32g纯的衍生物7。
红外吸收光谱(γcm-1)3450，2980，2950，1720，1600，1660，1560，1500，1460，1420，1390，1370，1310，1250，1200，1170，1130，1110，1060，1040，980，950，920，820，780和700。
Rf＝0.34，蓝色班点[氯仿/甲醇(90∶10)]核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.50，0.75，0.90(CHCH3)，1.83，1.86，2.01，2.15，2.20，2.33，2.60，3.02(CH3或乙烯基二氨基的氢核)，大约在4.85到5.20之间(氢核在25位和28位)，大约5.90到6.90之间(氢核在17位，19位和29位和苯并噁嗪环的氢核)，7.75(苯并噁嗪环的氢核)，8.06(氨基的氢核)和15.20(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]361(150)，481(56)和630(437)对C48H60N4O12的元素分析计算值(%)C 65.14，H 6.83，N 6.33实验值(%)C 65.07，H 6.71，N 6.42实施例8
把1g的苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.21ml2-(甲基氨基)-乙醇混合，混合物在室温下搅拌8小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.62g所要求的衍生的化合物8。
实施例9[衍生物9的合成]把1g的苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.41g双(乙氧基乙基)-胺混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.13g所要求的衍生物9。
红外吸收光谱(γcm-1)3470，2980，2940，2880，1718，1662，1601，1560，1520，1485，1460，1400，1380，1355，1320，1260，1230，1170，1120，1060，1040，980，950，915，900，810，765，695和445。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.57，0.75，0.92(CHCH3)，1.20(-OCH2CH3)，1.78，2.00，2.10，2.16，3.05(CH3)，大约在3.30到3.85之间(-NCH2CH2OCH2CH3)，大约在4.80到5.15之间(氢核在25位和28位)，大约5.85到6.15，6.57，6.85，6.96，7.71，7.81之间(氢核在17位，19位和29位和苯并嗪环的氢核)，7.55(氨基的氢核)和15.00(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱[λmax，nm(E1%1cm)]362(156)，482(54)和635(460)对C51H65N3O14的元素分析计算值(%)C 64.88，H 6.94，N 4.45实验值(%)C 64.70，H 6.84，N 4.68实施例10[衍生物10的合成]
把1g苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.64mlN-(3-甲氧基丙基)-3，4，5-三甲氧基苯胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.11g希望的衍生物10。
实施例11[衍生物11的合成]把1g苯并噁嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.33ml甲基氨基乙醛二甲基乙缩醛和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌24小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.55g所要求的衍生物11。
红外吸收光谱(γcm-1)3450，2970，2930，2830，1715，1645，1600，1560，1520，1490，1465，1410，1380，1370，1305，1255，1200，1170，1130，1110，1060，1035，975，910，855，820，765，710和455。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.53，0.77，0.93(CHCH3)，1.82，2.01，2.13，2.14，3.06(CH3)，3.20(N-CH3)，3.43(OCH3)，3.60(-CH-(OCH3)2)，4.56(-NCH2-)，大约在4.85到5.20之间(氢核在25位和28位)，大约在5.95到6.10，6.60，6.85，6.96，7.75，7.85(氢核在17位，19位，27位和苯并嗪环的氢核)，7.85(氨基的氢核)和14.9(苯酚的氢核)。
可见吸收光谱〔λmax，nm(E1%)〕1cm361(154)，480(58)和630(431)对C48H59N3O14的元素分析计算值(%)C63.92，H6.59，N4.66实验值(%)C64.10，H6.73，N4.54实施例12
〔衍生物12的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.33mlN-甲基环己胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.27g要求的衍生物12。
实施例13〔衍生物13的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中的溶液，该溶液与0.37ml 1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶和1.0g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.17g所要求的衍生物13。
实施例14〔衍生物14的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.5gN-甲基-D-葡萄糖胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.63g所要求的衍生物14。
实施例15〔衍生物15的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.13ml乙撑亚胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌一天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.28g所要求的衍生物15。
实施例16〔衍生物16的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.18ml丙烯亚胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌过夜，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.1g要求的衍生物16。
实施例17
〔衍生物17的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素加入5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.17ml三甲撑亚胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌6小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.35g所要求的衍生物17。
红外吸收光谱(νcm-1)3450，2970，2940，2870，1720，1650，1610，1565，1498，1470，1400，1380，1312，1260，1175，1135，1115，1065，1040，975，950，920，825，818，765，670和435核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.52，0.77，0.94(CHCH3)，1.25(氮杂环丁烷环的氢核)，1.80，2.02，2.08，2.84，3.05(CH3)，4.20(-CH2NCH2-)大约在4.75到5.15(氢核在25位和28位)，大约在5.85到6.15，6.20，6.38，6.48，7.68，7.77之间(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.72(氨基的氢核)和15.07(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax，nm(E 1cm)〕362(178)，476(58)和640(522)对C46H53N3O12的元素分析计算值(%)C65.78 H6.36，N5.00实验值(%)C65.89，H6.50，N4.86实施例18〔衍生物18的合成〕把0.8g苯并恶嗪利福霉素放在10ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.83ml吡咯烷和1.7ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，此混合物在室温下搅拌17小时，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.07g所要求的衍生物18。
红外吸收光谱(νcm-1)
3450，2970，2920，2850，1720，1660，1600，1550，1480，1460，1390，1370，1340，1320，1260，1220，1160，1130，1060，1040，980，940，920，910，860，820，770和600Rf＝0.38蓝色斑点(氯仿/丙酮(70∶30)〕核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.52，0.80，0.90(CHCH3)，1.80，2.00，2.10，2.18，3.02，3.55(CH3和吡咯烷环的氢核)，大约在4.80到5.10之间(氢核在25位和28位)，5.95，6.06，6.50，6.66，6.75，7.70，(氢核在17位，19位，29位和苯异恶嗪环的氢核)，8.25(氢基的氢核)，15.2(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax，nm(E 1cm)〕363(138)，480(43)和642(409)，对C47H55N3O12的元素分析计算值(%)C66.11 H6.49，N4.92实验值(%)C66.03，H6.56，N4.84实施例19〔衍生物19的合成〕把5.5g苯并恶嗪利福霉素放在70ml甲醇中所形成的溶液与6g哌啶和11.7ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌7小时，反应完成以后，加入2.8g二氧化锰到反应混合物中，混合物在室温下搅拌5分钟，过滤反应产物，氯仿加入到过滤液中，过滤液用饱和氯化钠溶液洗二次，溶剂在减压下被蒸馏除去，残渣按实施例2的方法处理产生0.5g所要求的衍生物19。
红外吸收光谱(νcm-1)3450，2950，2930，2870，1720，1650，1600，1560，1485，1460，1395，1370，1305，1240，1210，1170，1115，1060，1020，980，
950，920，900，850，820，770，690，640和580Rf＝0.45蓝色斑点(氯仿/丙酮(70∶30)〕核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.53，0.86，0.93(CHCH3)，1.73，1.80，2.00，2.10，2.48，3.03，3.53(CH3和哌啶环的氢核)，大约在4.85到5.06之间(氢核在25位和28位)，5.90，6.03，6.67，6.69，6.90，7.00，7.76(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.70(氨基的氢核)和15.02(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax，nm(E 1cm)〕363(160)，481(55)和643(488)，〔衍生物19的合成〕对C48H57N3O12的元素分析计算值(%)C66.42 H6.62，N4.84实验值(%)C66.30，H6.73，N4.95实施例20〔衍生物20的合成〕把5.5g苯并恶嗪利福霉素放入70ml甲醇所形成的溶液与7g六亚甲基亚胺和11.7ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6小时，反应完成以后，重复实施例19的方法产生0.4g所要求的衍生物20。
红外吸收光谱(νcm-1)3460，2960，2930，1720，1660，1650，1600，1560，1520，1490，1460，1400，1360，1305，1250，1205，1160，1125，1100，1060，1040，1000，975，945，900，860，820，770，690，640和580Rf＝0.45蓝色斑点(氯仿/丙酮(70∶30)〕
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.53，0.75，0.92(CHCH3)，1.65，1.83，2.02，2.13，3.06，3.53(CH3和六亚甲基亚胺环的氢核)，大约在4.85和5.10之间(氢核在25位和28位)，5.90，6.05，6.56，6.59，6.85，6.92，7.73，7.85(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.67(氨基的氢核)和15.13(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax，nm(E 1cm)〕363(178)，484(55)和644(539)对C49H59N3O12的元素分析计算值(%)C66.73 H6.74，N4.76实验值(%)C66.86，H6.67，N4.84实施例21〔衍生物21的合成〕把5.5g苯并恶嗪利福霉素放入70ml甲醇所形成的溶液与7.9ml七亚甲基亚胺和11.7ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例19的方法产生0.96g所要求的衍生物21。
实施例22〔衍生物22的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放入5ml二甲基亚砜所形成的溶液与0.3ml 2-甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.34g所要求的衍生物22。
实施例23〔衍生物23的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放入5ml二甲基亚砜所形成的溶液与0.3ml 3-甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.46g所要求的衍生物23。
红外吸收光谱(νcm-1)3450，2970，2940，2880，1720，1650，1602，1560，1490，1460，1400，1380，1310，1245，1220，1175，1125，1090，1065，1040，970，905，860，820，770，645和590核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.47，0.77，0.92(CHCH3)，1.00(哌啶的CH3)，大约在1.45到2.25之间，大约在2.55到3.25之间，大约在3.75到4.10之间(哌啶环的氢核)，1.80，2.00，2.10，2.14，3.03(CH3)，大约4.85到5.15之间(氢核在25位和28位)，大约在5.85到6.15，6.67，6.90，7.01，7.72，7.82之间(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.82(氨基的氢核)，和15.01(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax，nm(E 1cm)〕363(163)，481(52)和646(498)对C49H59N3O12的元素分析计算值(%)C66.73 H6.74，N4.76实验值(%)C66.61，H6.96，N4.87实施例24〔衍生物24的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜所形成的溶液与0.3ml 4-甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.74g所要求的衍生物24。
实施例25〔衍生物25的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜所形成的溶液与0.34ml 2-乙基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌5天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.22g所要求的衍生物25。
实施例26〔衍生物26的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.34ml3，5-二甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.77g要求的衍生物26。
实施例27〔衍生物27的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.32ml3，3-二甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.73g要求的衍生物27。
红外吸收光谱(νcm-1)3460，2940，2870，1720，1660，1600，1560，1485，1460，1398，1375，1305，1245，1205，1160，1130，1080，1055，1025，980，945，898，860，815，765，710，640和590核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.52，0.77，0.93(CHCH3)，1.00(CH-(CH3)2)，大约在1.40到1.80之间(哌啶环的氢核)，1.79，2.00，2.10，2.15，4.03(CH3)，大约在4.15到4.60之间(哌啶环的氢核)，大约在4.80到5.15之间(氢核在25位和28位)，大约在5.85到6.15，6.63，6.86，6.97，7.78之间(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.68(氨基的氢核)和15.08(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax.nm(E 1cm)〕365(164)，482(50)和648(515)
对C50H61N3O12做元素分析计算值(%)C67.02，H6.86，N4.69实验值(%)C67.12，H6.74，N4.55实施例28〔衍生物28的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.26ml3-羟基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.65g要求的衍生物28。
实施例29〔衍生物29的合成〕把2g苯并恶嗪利福霉素放在25ml甲醇中所形成的溶液与2.58g 4-羟基哌啶和4.25ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.92g希望的衍生物29。
实施例30〔衍生物30的合成〕把2g苯并恶嗪利福霉素放在25ml甲醇中所形成的溶液与3.27g哌啶酰胺和4.25ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.86g希望的衍生物30。
实施例31〔衍生物31的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与4.7gN，N′-二乙基哌啶酰胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌7小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.33g所希望的衍生物31。
实施例32〔衍生物32的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.45ml4-苯基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.72g希望的衍生物32。
实施例33〔衍生物33的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.29g 2-哌啶甲醇和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌11天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.25g希望的衍生物33。
实施例34〔衍生物34的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.43g 4-哌啶子基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.48g希望的衍生物34。
实施例35〔衍生物35的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.33ml1，4-二恶-8-氮杂螺(4，5)癸烷和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2个半小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.17g希望的衍生物35。
实施例36〔衍生物36的合成〕把5.11g苯并恶嗪利福霉素放在65ml甲醇中所形成的溶液与10g哌啶酮-水合物盐酸盐和7.26ml三乙基胺混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.33g希望的衍生物36。
实施例37〔衍生物36的合成〕把2g苯并恶嗪利福霉素放在25ml甲醇中所形成的溶液与2.33ml 1，2，3，6-四氢吡啶和4.25ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.38g希望的衍生物37。
实施例38〔衍生物38的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.32ml1，2，3，4-四氢异喹啉和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌过夜，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.59g希望的衍生物38。
实施例39〔衍生物39的合成〕把2g苯并恶嗪利福霉素放在20ml甲醇中所形成的溶液与2.5gN-甲基哌嗪和4.2ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌17小时，反应完成以后，重复实施例19的方法产生0.98g希望的衍生物39。
红外吸收光谱(νcm-1)3450，2970，2940，1720，1660，1600，1560，1480，1460，1420，1400，1370，1300，1250，1220，1170，1130，1080，1040，1020，1000，980，950，920，900，820，770，740，700，640，610和510Rf＝0.32深蓝色斑点，〔氯仿/甲醇(90∶10)〕核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.50，0.72，0.91(CHCH3)，1.80，203，2.11 2.20，2.23，2.34，2.63和3.03(CH3或哌嗪环的氢核)，大约在4.8到5.1之间(氢核在25位和28位)，大约在5.9到7.0之间(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.8(苯并恶嗪环的氢核)和14.95(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax.nm(E 1cm)〕
357(140)，482(76)和620(378)对C H N O做元素分析计算值(%)C65.29，H6.62，N6.35实验值(%)C65.19，H6.49，N6.48实施例40〔衍生物40的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.29g2，6-二甲基哌啶和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.55g希望的衍生物40。
实施例41〔衍生物41的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.48ml1-〔3-(三氟甲基)苯基〕哌嗪和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.49g希望的衍生物41。
实施例42〔衍生物42的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.56g1-胡椒基哌嗪和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4个半小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.74g希望的衍生物42。
实施例43〔衍生物43的合成〕把1.57g苯并恶嗪利福霉素放在20ml甲醇中所形成的溶液与1.74ml吗啉和3.3ml 1.2N盐酸甲醇溶液混合，混合物在室温下搅拌6个半小时，反应完成以后，重复实施例1的方法产生0.39g希望的衍生物43。
实施例44〔衍生物44的合成〕
把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.32ml2，6-二甲基吗啉和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌4个半小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.20g希望的衍生物44。
实施例45〔衍生物45的合成〕把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.26ml硫代吗啉和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌5小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.88g希望的衍生物45。
实施例46〔化学结构式(Ⅳ)表示苯并恶嗪利福霉素衍生物的合成。
由2.42g 2-氨基间苯二酚盐酸盐、2.24ml三乙胺和5ml氯仿所形成的混合物在30～40分钟的时间间隔内分11次边搅拌边加入到含有34.79g利福霉素的200ml氯仿溶液中，在第八次和最后一次加入2-氨基间苯二酚后的30分钟，将30g的二氧化锰加入到混合物中，反应完成以后，重复实施例2的方法产生3.17g具有通式(Ⅳ)苯并恶嗪利福霉素衍生物。
红外吸收光谱(νcm-1)3450，3260，2970，2930，2880，1700，1660，1615，1598，1565，1525，1495，1455，1420，1370，1340，1310，1285，1250，1210，1180，1143，1063，1050，1008，975，945，908，895，810，790，770，755，660，630和440核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.40，0.77，0.93(CHCH3)，1.83，2.02，212，2.27，3.05(CH3)，大约在4.80到5.10之间(氢核在25位和28位)，大约在5.5到6.5最好(氢核在17位，19位和29位)，6.77，6.90，7.43(苯并恶嗪环的氢核)，7.93(氨基的氢核)，9.92和14.33(苯酚的氢核)。
实施例47〔衍生物46的合成〕将实施例46中制备的具有通式(Ⅳ)的0.8g衍生物放在10ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.15g吡咯烷和0.8g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌过夜，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.10g希望的衍生物46。
实施例48〔衍生物47的合成〕将实施例46中制备的具有通式(Ⅳ)的0.8g衍生物放在10ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.17g哌啶和0.8g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌过夜，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.37g希望的衍生物47。
实施例49
〔衍生物48的合成〕将实施例46中制备的具有通式(Ⅳ)的0.8g衍生物放在10ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.2gN-甲基哌嗪和0.8g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌2天，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.44g希望的衍生物48。
实施例50〔衍生物49的合成〕将实施例18制备的衍生物1g加入到含0.96g氢氧化钠的水和乙醇(1∶1)的混合物中，并在室温下搅拌1个半小时，反应完成以后，反应混合物用冷水稀释，然后用1N盐酸溶液中和，并用氯仿提取，提取液在减压下蒸干，重复实施2的方法产生0.63g希望的衍生物49。
红外吸收光谱(νcm-1)3430，2960，2930，2880，1710，1672，1601，1485，1465，1398，1378，1350，1320，1285，1265，1235，1175，1150，1135，1120，1060，1040，980，950，910，860，825，775，660，600和435核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.82，0.88，0.93(CHCH3)，1.83，2.04，2.18，3.02(CH3)，2.85到3.85(吡咯烷环的氢核)大约在4.90到5.30之间(氢核在25位和28位)，5.64，5.77，大约在6.00到6.50，6.85之间(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.15(氨基的氢核)，15.62(苯酚的氢核)。
1%可见吸收光谱〔λmax.nm(E 1cm)〕363(167)，478(46)和642(516)对C45H53N3O11做元素分析计算值(%)C66.57，H6.58，N5.17
实验值(%)C66.70，H6.78，N4.99实施例51〔衍生物50的合成〕除使用1g衍生物19代替衍生物18以外，其余重复例50的方法，产生0.59g希望的衍生物50。
实施例52〔衍生物51的合成〕除使用0.22g衍生物39代替衍生物18以外，其余重复例50的方法，产生0.13g希望的衍生物51。
实施例53把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.29g3-羟基甲基哌啶和1g二氧化锰混合物在室温下搅拌3小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.64g化合物(Ⅰ)，式中R是乙酰基，R是氢原子和A是3-羟基哌啶子基。
红外吸收光谱(νcm-1)3420，2935，2870，1718，1646，1600，1560，1484，1460，1391，1370，1303，1210，1165，1135，1112，1063，1040，1004，960，902，860，818，766，720，688，640和590Rf＝0.13，蓝色斑点(乙酸乙酯)。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.47，0.76，0.92(CHCH3)，1.60，1.78，2.00，207，2.21，3.02，3.20(CH3和哌啶环的氢核)，4.80到5.10左右(氢核在25位和28位)，5.90，6.03，6.93，7.70(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.99(氨基的氢核)和15.00(苯酚的氢核)。
实施例54把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.19ml3-吡咯啉和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌18小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.16g化合物(Ⅰ)，式中R是乙酰基，R是氢原子和A是3-吡咯啉基。
红外吸收光谱(νcm-1)3430，2970，2930，2880，2840，1715，1644，1600，1560，1520，1488，1460，1415，1385，1365，1312，1260，1163，1124，1060，1036，975，950，920，906，818，790，762，720，670，640和604Rf＝0.33，蓝色斑点(乙酸乙酯)。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.53，0.78，0.95(CHCH3)，1.80，2.00，2.10，2.20(CH3)，4.27，6.01(吡咯啉环的氢核)，4.80到5.15左右(氢核在25位和28位)，6.42，6.67，7.80(苯并恶嗪环的氢核)，7.59(氨基的氢核)，和15.01(苯酚的氢核)。
实施例55把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.31ml乙基-正丙胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌78小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.25g化合物(Ⅰ)，式中R是乙酰基，R是氢原子和A是乙基-正丙基氨基。
红外吸收光谱(νcm-1)3440，2965，2925，2875，1720，1646，1600，1560，1490，1468，1400，1350，1308，1248，1172，1122，1100，1066，1038，978，948，920，820，768和445Rf＝0.40，蓝色斑点(乙酸乙酯)。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.56，0.76，0.95(CHCH3)，1.01，1.28，3.46(乙基-正丙基氨基的氢核)，1.80，2.01，2.11，3.05(CH3)，4.85到5.20左右(氢核在25位和28位)，5.90，6.03，6.48，6.80，7.78(氢核在17位，19位，29位和苯并恶苯环的氢核)，7.57(氨基的氢核)，15.08(苯酚的氢核)。
实施例56把1g苯并恶嗪利福霉素放在5ml二甲基亚砜中所形成的溶液与0.30ml甲基-正丁基胺和1g二氧化锰混合，混合物在室温下搅拌23小时，反应完成以后，重复实施例2的方法产生0.73g化合物(Ⅰ)，式中R是乙酰基，R是氢原子和A是甲基-正丁基氨基。
红外吸收光谱(νcm-1)3460，2970，2930，2880，1720，1650，1602，1561，1493，1462，1416，1390，1372，1310，1258，1232，1170，1126，1090，1066，1040，977，948，911，820，770和444Rf＝0.36，蓝色斑点(乙酸乙酯)。
核磁共振光谱δ(ppm)(CDCl3)0.53，0.77，0.92(CHCH3)，1.00，1.57，3.13，3.43(甲基-正丁基胺的氢核)，1.80，2.01，2.14，2.20，3.05(CH3)，4.80到5.15左右(氢核在25位和28位)，5.92，6.05，6.50，6.82，7.80(氢核在17位，19位，29位和苯并恶嗪环的氢核)，7.56(氨基的氢核)和15.02(苯酚的氢核)。
权利要求
1.具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物的制备方法，该方法包括使具有通式(Ⅱ)的利福酶素衍生物，与具有通式AH(其中A如上所限定)的胺发生反应，通式(Ⅰ)的利福酶素衍生物如下
式中R1是氢原子或乙酰基；R2是氢原子或羟基；A是用化学式
的基团，式中R3是具有1～5个碳原子的烷基或有2～6个碳原子的烷氧基烷基，R4是有1～5个碳原子的烷基，用化学式-(CH2)aX1来表示的基团，式中a是1～4，X1是乙烃基、氰基，其化学式为
基团，式中R5和R6是相同的或相互不同，是氢原子或是具有1～3个碳原子的烷基，用化学式OR7表示的基团，式中R7是氢原子，具有1～4个碳原子的烷基，用化学式
来表示的基团，式中R8，R9和R10是相同的或相互不同的，是氢原子或具有1～3个碳原子的烷氧基，或用化学式
表示的基团，式中R11和R12是相同的或相互不同的有1～3个碳原子的烷基；有3～8个碳原子的环烷基，用化学式
来表示的基团，式中R13是氢原子或具有1～3个碳原子的烷基，或用化学式-CH2(CHOH)4CH2OH表示的基团，用化学式
表示的基团，式中
是一个具有2～9个碳原子的3～10元环的氨基，X2是氢原子或是具有1～4个碳原子的烷基，X3是氢原子，具有1～3个碳原子的烷基，羟基，用化学式
示的基团，式中R14和R15是相同的或者相互不同的是氢原子或具有1～4个碳原子的烷基，有1～3个碳原子的羟基烷基或有2～6个碳原子的环氨基或非环氨基，或者是当将X2和X3合并在一起时，则表示基团O=，或用化学式-O(CH2)bO-来表示的基团，式中b是2～4，用化学式
表示的基团，式中c和d是相同或相互不同的，它们的数值为1～4。用化学式
表示的基团，式中e和f是相同的或相互不同的，它们的数值为1～4，或用化学式
表示的基团，式中g和h是相同的或相互不同的，是1～4，R16和R17是相同的或者互相不同的，它们是氢原子或有1～3个碳原子的烷基，X4是氧原子，硫原子或用化学NR18表示的基团，式中R18是氢原子，具有1～3个碳原子的烷基，用化学式
表示的苯基，式中R19是氢原子或三氟甲基，或用化学式
表示的基团，式中R20和R21是氢原子或当将R20和R21合并在一起时，则表示具有化学式-OCH2O-的基团，或它的盐，
式中R1和R2是按上面规定的，B是氢原子、一个囟素原子、一个较低级的烷氧基或低级的硫代烷基、具有通式AH的一个胺。式中A是按上面规定的。
2.按权利要求
1所述的方法，其中具有通式(Ⅱ)的利福酶素衍生物是在氧化剂存在条件下与具有通式AH的胺反应。
3.按权利要求
1或2所述的方法，其中氧化剂是二氧化锰，
4.制备具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物的方法，式中R1是氢原子，R2和A是按上面规定的，它包括具有通式(Ⅰ)的利福霉素衍生物的水解。式中R1是乙酰基，R2和A是按上面规定的。
5.按权利要求
4所述的方法，其中水解采用的试剂是碱金属氢氧化物。
专利摘要
制备一个新型的具有通式(I)的利福霉素衍生物或它的盐的方法，具有通式(I)的利福霉素衍生物对萃兰阳性细菌和抗酸细菌显示出较强的抗菌活性。
文档编号C07D498/18GK86103776SQ86103776
公开日1987年8月5日 申请日期1986年5月31日
发明者山根毅彦, 桥爪卓士, 山下胜治, 渡边清 申请人:渊化学工业株式会社导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan