专利名称:喹啉衍生物的制备方法
本发明涉及新的喹啉衍生物、其制备方法以及含有该衍生物的药物制剂。
本发明的一个方面是提供了通式(Ⅰ)
(式中，X代表氢、囟素或低级烷氧基;
n是整数1、2或3;
R1代表氢、R2代表羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基或通式(Ⅳ)的基团，
式中，Z代表-O-，-S-，-NH-或-N(低级烷基);虚线代表任意键;m是0或;或R1和R2同与它们连接的毗邻氮原子一起形成一个5员或6员杂环基，该环可任意含有另外的氧、氮或硫杂原子，并且可以是任意取代的。)新的喹啉衍生物和其药物学上可接受的酸加成盐。
本发明新的化合物显示出放射增敏作用，即使得低氧细胞对放射高度敏感。
先有技术已描述了具有上述活性领域的某些化合物，可分别参照下列化合物和出版物式(Ⅴ)的3-甲氧基-1-(2-硝基-1-咪唑-1-基)-2-丙醇
;式(Ⅵ)的1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑
和式(Ⅶ)的四甲基-二氮烯-二甲酰胺
。
从本说明书中比较试验的结果可以看出，通式(Ⅰ)新的化合物大大优于上面已知的衍生物。
“低级”一词是指具有1至7个，最好是1至4个碳原子的基团。“低级烷氧基”一词是指具有1至7个，最好是1至4个碳原子的直链或支链的烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，异丙氧基等)。“低级烷基”一词是指具有1至7个，最好是1至4个碳原子的直链或支链的烷基(例如甲基，乙基，正丙基，异丁基等)。“囟素”一词包括氟、氯、溴和碘原子。
Z最好代表氧。
如果R1和R2同与它们连接的毗邻氮原子一起形成一个5员或6员的杂环基，该杂环任意带有另外的氧、硫或氮杂原子，并且可以是任意取代的，则该杂环基团最好能是取代的吗啉代基、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino group)。杂环可任意带有一个或更多的相同的或不同的羟基，低级烷氧基，低级烷基，羟基-(低级烷基)，低级烷氧基羰基和/或硝基取代基。
R1和R2同与它们连接的毗邻氮原子一起最好形成吗啉代基、哌嗪子基(piperazino)、哌啶子基、4-(2-羟基-乙基)-哌嗪子基、4-羟基-哌啶子基或吡咯烷子基(pyrrolidino group)。
X最好代表氢。
通式(Ⅰ)化合物特别好的典型例子是N-(3-硝基-4-喹啉基)-吗啉代基-甲脒以及其药物学上可接受的酸加成盐。
通式(Ⅰ)化合物的药物学上可接受的酸加成盐可以是用药物学上可接受的无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等)或有机酸(例如水合乙醛酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸等)生成的盐。
本发明的另一方面是提供了通式(Ⅰ)化合物(式中X，n，R和R如上所述)的制备方法，该方法包括用通式(Ⅱ)的喹啉衍生物。
(式中，X和n如上所述;Y代表离去基团)或其酸加成盐与通式(Ⅲ)的胍衍生物
(式中R1和R2如上所述)或其酸加成盐反应，如果需要，可将由此所得通式(Ⅰ)的化合物转化成其药物学上可接受的酸加成盐或使其盐转化成通式(Ⅰ)化合物的游离态。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的原料可以其酸加成盐的形式加以应用(例如以盐酸盐或半硫酸盐的形式)。如果该原料以酸加成盐的形式加以使用，可在反应混合液中用碱(例如，碱金属的醇化物，如钠或钾的甲醇化物或乙醇化物)使通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物从该盐中转化成游离态。
通式(Ⅲ)化合物的反应最好能在惰性溶剂中进行。反应介质最好是醇(例如乙醇或甲醇);也可使用氯代烃(例如氯苯)、极性非质子传递溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺)或其混合物。
反应可在0℃至150℃的温度范围内完成，在70℃至100℃范围内更有利。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物的反应可在任意的酸结合剂存在下进行。为此，最好是有机胺(例如三乙胺或吡啶)，也可使用过量的通式(Ⅲ)原料。
最好选择通式(Ⅱ)作为原料，式中Y代表囟素，最好是氯。可是，当与通式(Ⅲ)的化合物反应时，通式(Ⅱ)的原料中Y可以代表任何合适的被分裂的离去基团。
反应在数小时内发生，通式(Ⅰ)的化合物可用通常的方法从反应混合液中分离出来，可通过冷却反应混合物，用过滤或离心分离法分离出通式(Ⅰ)的化合物、并加以洗涤和干燥。
通式(Ⅰ)的化合物可用众所周知的方法，在适合的溶剂中，与相应的酸反应转化成其酸加成盐。
通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的原料是已知的化合物或可用众所周知的制备类似化合物所使用的方法制备。[A.R.Surrey，R.A.CutierJ.Am.Chem.Soc.73，2415(1951);R.D.Fearing，S.W.FoxJ.Am.Chem.Soc.76，4382-5(1955);Org.Synth.Coll.Vol.III.440 John Wiley and Sons，Inc.(1955)]。
通式(Ⅰ)化合物存在互变异构的形式(见通式(Ⅰ)和(ⅠA)。
本发明涉及通式(Ⅰ)化合物的所存互变异构体和制备该互变异构体以及含有该互变异构体的药物制剂的方法。
通式(Ⅰ)的化合物具有放射增敏作用，并能使低氧细胞对放射高度敏感。
人类恶性肿瘤的有效治疗是基于外科切除、给予化疗药物以及用电离辐射使细胞失活。这些方式单独或结合应用已导致肿瘤治疗的重大改进，可是，在某些情况下，局部治疗部位的肿瘤仍控制不住。可用几个因素解释失败的原因，其中之一就是有低氧细胞的肿瘤比周围正常组织更具有抗放射性。要克服放射治疗中的这一问题，就必须有放射生物学上更加有效的新型放射线。通常认为不能指望在不久的将来常规放射流的有效功率会进一步增加，高线性能量转移射线(中子、质子、介子、离子等)的使用则因技术上的困难和财政的原因而受到限制。因此，要产生较大的治疗利益，一种可能的方法是能使恶性细胞的放射反应朝有利的方向(增敏)变化，同时防止正常组织受到放射损害(放射防护)。遵循这一思路，在全世界范围内开始了深入的研究工作，并在称为电子亲合放射增敏剂这一大类中招到了硝基-咪唑衍生物。硝基-咪唑类的最佳代表是1-(2-羟基-乙基)-2-甲基-5-硝基-咪唑(metronidazole)和3-甲氧基-1-(2-硝基-咪唑-1-基)-2-丙醇(misonidazole)。
业已得知[T.W.Wong，G.F.Whitmore and S.GulyasRadiat.Res.75 541-555(1978)]，从放射生存曲线导出的参数可用作改变效果的特征，例如，生存曲线指数部分的斜率和计算的平均致死剂量(D。)以及总外推数(N)。
剂量-倍增 放射增敏作用(DMR)是指所给化合物增大生存曲线的斜率以及随之减少平均致死剂量(D。)的能力。
而剂量-加和放射增敏作用(DAR)，则减少放射生存曲线的肩形区域，就最好的情形而言，哺乳类细胞的S形生存曲线特征变为指数曲线特征。这表明在不给药的培养物中，仅在给予一定阈剂量放射后才能看到电离辐射细胞灭杀作用，而经用具有上述能力药物预处理过的细胞在接受较小放射剂量后即可致死。
对于放射改变的程度而言，还可以使用准阈剂量(quasi threshold dose)(Dq)。该剂量代表放射生存曲线(Dq＝Doln N)肩形区域的宽度。从放射生物学的观点来看，这种测量的含义是产生明显的细胞灭杀作用所必需的最低剂量。
众所周知的硝基-咪唑能增大低氧细胞的放射敏感性，但几乎完全是靠剂量-倍增放射增敏作用。
硝基-咪唑衍生物的更大的缺点是在给予必需的有效药物剂量后，在临床试验中观察到严重的周围神经毒性，这种情况大大限制了它们在人类治疗方面的应用。
本发明通式(Ⅰ)新的化合物令人出乎意料不显示出上述所有缺点。除了相对的低毒性外，它们具有剂量-倍增和剂量加和两种放射增敏作用，所以，它们有助于人类肿瘤的联合治疗。
本发明化合物的作用可通过下列实验给以证实，1)通式(Ⅰ)化合物的毒性和放射改变能力与最有价值的硝基-咪唑衍生物之一的3-甲氧基-1-(2-硝基-咪唑-1-基)-2-丙醇相比较。根据文献数据，在相同的实验系统中进行研究[在试管中培养的中国地鼠卵巢细胞(CHO)和在类似的条件下(氧化和低氧条件，用10%胎牛水清进行α-巨噬细胞电泳(α-MEM)]。通式(Ⅰ)化合物最有前途的代表之一N-(3-硝基-4-喹啉基)-吗啉代-甲脒比3-甲氧基-1-(2-硝基-咪唑-1-基-2-丙醇显示出更低的毒性。该化合物在试验动物(CFLP小鼠)身上也显示出很低的毒性，见表Ⅰ。
表Ⅰ试验化合物 口服半数致命量
N-(3-硝基-4-喹啉基)- (LD Per os)吗啉代-甲脒 ＞2000mg/kg)2)如上述，众所周知的硝基-咪唑衍生物仅显示剂量-倍增放射增敏作用(放射生存曲线的斜率增大，因而平均致死剂量(Do)减少)。相比之下，通式(Ⅰ)新的化合物显示出剂量-倍增和剂量加和两种放射增敏作用;因而哺乳类细胞的S型(肩形)生存曲线特征变化成为指数曲线(总外推数值)(N)变为1]。
虽然上述作用从放射生物学角度上来说似乎是很重要的，但在用misonidazole治疗后，发现仅有较小程度的作用[T.W.Wong，G.F.Whitmore and S.Gulpas.Radiat.Res.75，541-555(1978)]。在低氧条件下，数小时孵化后，总外推数(N)不下降到5以下。
如遇另一众所周知的化合物，diamide，剂量倍增-或者剂量-加种-放射增敏作用根据使用药剂的浓度在较低温度下(0℃)能够观察到，但是，这两种作用不同时出现(J.W.Harris，J.A.Power and C.J.KochRadiat.Res.64，270-280(1975)。可是，在较高温度(37℃)，证明diamide毒性极强，因而它在动物或人类机体的试验不成为议题。
3)通式(Ⅰ)新的化合物的剂量-倍增-放射增敏作用与所有众所周知的化学增敏剂相比，还有一个显著的优点，就是可用平均致命剂量定量地表示特征。
用低氧中国地鼠卵巢细胞进行实验，获得的结果概括在表Ⅱ中。
从表Ⅱ的数据看出，通式(Ⅰ)化合物比已知的参照药物显示出更强的剂量-倍增-放射增敏作用。
表Ⅱ试验化合物 DoN-(3-硝基-4-喹啉基)-吗啉代-甲脒 1.7戈瑞(Gy)
Misonidazole 2.5戈瑞Diamide 3.3戈瑞不给药的对照 3.75-3.8戈瑞4)准阈剂量(Dq)的测定。这些数值指出了到出现生物学观点上所研究的终点(细胞灭杀)所需的最小剂量。这些结果在表Ⅲ中表明。
表Ⅲ试验化合物 DqN-(3-硝基-4-喹啉基)- 0戈瑞吗啉代-甲脒Misonidazole 5戈瑞从表Ⅲ中清楚看出，对misonidazole来说，仅在5戈瑞以上才出现细胞灭杀作用，而用通式(Ⅰ)化合物预处理后仅用非常低的剂量照射就已导致细胞死亡。
戈瑞(grap)是国际标准制中被吸收的放射剂量的单位。当1公斤的物质放在恒定强度的电离辐射中吸收1焦耳能量时即相应于放射剂量的1戈瑞。
通式(Ⅰ)新的化合物在体内试验也具有较好的放射增敏能力，这在啮齿动物(小鼠)身上进行的实验中得到证实。当新的化合物用静脉和口服给药时，所观察到的长期持续的增敏作用间接地证明分子的慢代谢变化，这些化合物以不变的形式发挥作用。某些在细菌和哺乳动物细胞体系中显示出有利的增敏作用的药物(主要是硝基和硝基呋喃)由于在动物机体内迅速降解并排泄出去，在体内试验中几乎是无效的，因而注意这些是重要的。
在移植的小鼠肿瘤试验中获得了令人鼓舞的结果[路易斯肺癌实体瘤，Sugiwara and Stock，Cancer Res.15，28(1955)]，用相当低浓度(0.2毫摩尔的通式(Ⅰ)新的化合物给动物治疗后，接着给10戈瑞的局部照射，得到1.5-2.1增敏化率。
通式(Ⅰ)化合物的剂量取决于几个因素(例如有效组份的活性，病人的状态和年龄等)，并且总是由医生的处方所决定的。作为参考性意见，我们提出，平均每日口服剂量从大约0.25克/每平方米身体表面至大约5.0克/每平方米身体表面，约相当于6-120毫克/公斤的剂量。可是，上述值仅是一种近似的性质，实际应用的剂量可以比上述范围低些或高些。
本发明还提供了包含至少一种通式(Ⅰ)化合物与适宜的药剂载体相混合的药物制剂。
该制剂可以是适合口服或非肠道应用的形式。制剂可制成固体(例如片剂、糖衣丸、丸剂、包衣丸剂、胶囊剂)或液体(例如溶液、悬浮液或乳状液)的形式。药物制剂可包含常规的惰性载体(例如滑石、碳酸钙、碳酸镁、淀粉等)和常用的赋形剂以及添加剂(例如乳化剂、分散剂、崩解剂、缓冲剂、改变渗透压的盐等)。
可用制药工业众所周知的方法制备药物制剂。
通过以下实施例本发明可得到进一步详述，对这些实施例不限制其保护范围。
实施例1N-(3-硝基-4-喹啉基-)吗啉代甲脒3.56克(0.02摩尔)的吗啉代胍的半硫酸盐与0.02摩尔乙醇钠和25毫升乙醇的溶液一起加热至沸1小时，滤出形成的硫酸钠，向所得的吗啉代胍的乙醇溶液中加入2.09克(0.01摩尔)4-氯-3-硝基-喹啉，形成的橙色悬浮液回流5小时，滤出沉淀物并依次用水、氯仿和乙醇洗涤，干燥后，获得期望的化合物2.62克，产率86%，熔点228～230℃(从乙醇中析出)。
分析计算值C%＝55.81;H%＝5.04;N%＝23.23;
实测值C%＝55.73;H%＝5.08;N%＝23.19;
N-(3-硝基-4-喹啉基)-吗啉代-甲脒与等当量的水合乙醇酸形成的盐在144～146℃熔化，氢氯化物的熔点等于252～254℃。
实施例2N-(3-硝基-4-喹啉基)-N′-四氢糠基-胍3.86克(0.02摩尔)四氢糠基-胍的半硫酸盐，0.02摩尔乙醇钠和25毫升乙醇形成的溶液回流1小时，在含有四氢糠基-胍和硫酸钠的悬浮液中加入4.16克(0.02摩尔)4-氯-3-硝基-喹啉，将反应混合液再回流1小时，冷却反应混合物，滤出沉析的结晶，依次用饱和的碳酸氢钠溶液，水，乙醇和氯仿洗涤并干燥，由此获得期望的化合物4.44克，产率70.5%，熔点210～212℃。
分析计算值C%＝57.13;H%＝5.43;N%＝22.21;
实测值C%＝57.28;H%＝5.59;N%＝22.30;
实施例3-11除了使用相应的原料外，用类似于前面实施例的方法制备下列化合物。
3)N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-(2-羟乙基)-哌嗪基-1-甲脒熔点232～234℃，产率91%。
分析计算值C%＝55.80;H%＝5.85;N%＝24.41;
实测值C%＝55.68;H%＝5.99;N%＝24.31;
4)N-(3-硝基-4-喹啉基)-N′-糠基-胍熔点210～212℃，产率85%。
分析计算值C%＝57.87;H%＝4.21;N%＝22.50;
实测值C%＝57.97;H%＝4.47;N%＝22.31;
5)N-(2-羟乙基)-N′-(3-硝基-4-喹啉基)-胍熔点228～230℃，产率80%。
分析计算值C%＝52.36;H%＝4.76;N%＝25.44;
实测值C%＝52.51;H%＝4.98;N%＝25.12;
6)N-(2-甲氧乙基)-N′-(3-硝基-4-喹啉基)-胍熔点166～168℃，产率85%。
分析计算值C%＝53.97;H%＝5.23;N%＝24.21;
实测值C%＝53.79;H%＝5.45;N%＝24.30;
7)N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-甲基-喹啉基-1-甲脒熔点249～250℃，产率85%。
分析计算值C%＝57.31;H%＝5.77;N%＝26.74;
实测值C%＝57.28;H%＝5.91;N%＝26.50;
8)N-(3-硝基-4-喹啉基)-哌啶子基-甲脒熔点248～251℃，产率70%。
分析计算值C%＝60.19;H%＝5.73;N%＝23.40;
实测值C%＝60.32;H%＝5.96;N%＝23.26;
9)N-(3-硝基-4-喹啉基)-3-羟基-哌啶子基-甲脒熔点240～242℃，产率87%。
分析计算值C%＝57.13;H%＝5.43;N%＝22.21;
实测值C%＝57.30;H%＝5.68;N%＝22.15;
10)N-(3-硝基-4-喹啉基)-3-羟基-哌啶子基-甲脒熔点232～234℃，产率88%。
分析计算值C%＝57.13;H%＝5.43;N%＝22.21;
实测值C%＝57.31;H%＝5.51;N%＝22.31;
11)N-(7-氯3-硝基-4-喹啉基)-吗啉代-甲脒熔点286～288℃。
分析计算值C%＝50.08;H%＝4.20;N%＝20.86;Cl%＝10.56实测值C%＝49.92;H%＝4.27;N%＝21.06;
Cl%＝10.22。
权利要求
1.制备通式(I)喹啉衍生物以及其酸加成盐的方法，
(式中X代表氢、囟素或低级烷氧基；n是整数1、2或3；R1代表氢，R2代表羟基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷基或通式(Ⅳ)的基团，
式中Z代表-O-，-S-，-NH-或-N(低级烷基)-；虚线代表任意键；m是0或1；或R1和R2同与它们连接的毗邻氮原子一起形成一个5员或6员杂环基，该环可任意含有另外的氧、氮或硫杂原子，并且可以是任意取代的。)该方法包括用通式(Ⅱ)的喹啉衍生物
(式中，X和n如上所述；Y代表离去基团)或其酸加成盐与通式(Ⅲ)的胍衍生物
(式中R1和R2如上所述)或其酸加成盐反应，如果需要，将由此获得的通式(I)化合物转化成其药学上可接受的酸加成盐或使其盐转化成通式(I)化合物的游离态。
2.根据权利要求
1所述的方法，该方法包括在惰性有机溶剂中进行反应。
3.根据权利要求
2所述的方法，该方法包括使用醇、氯化烃或极性非质子传递溶剂作为反应介质。
4.根据权利要求
3所述的方法，该方法包括使用甲醇、乙醇、氯苯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二甲基乙酰胺或上述两种或更多的溶剂形成的混合液作为反应介质。
5.根据权利要求
1-4任一项所述的方法，该方法包括在温度为0-150℃范围内进行反应。
6.根据权利要求
2所述的方法，该方法包括在酸结合剂存在下进行反应。
7.根据权利要求
6所述的方法，该方法包括使用有机胺，最好是三乙胺或吡啶作为酸结合剂。
8.根据权利要求
1所述的方法，该方法包括使用通式(Ⅲ)原料的酸加成盐并用碱用通式(Ⅲ)的化合物在反应混合液中转化成游离态。
9.根据权利要求
1-9任一项所述的方法，该方法包括使用通式(Ⅲ)的化合物作为原料，式中，R1和R2同与它们连接的毗邻氮原子一起形成吗啉代基、哌嗪子基、哌啶子基、4-(2-羟乙基)-哌嗪子基、4-羟基-哌啶子基或吡咯烷子基。
10.制备药物制剂的方法，该方法包括用作为活性组份的至少一种通式(Ⅰ)化合物(式中X、n、R1和R2如权利要求
1所述)或其药物学上可接受的酸加成盐与适宜的惰性药物载体相混合并且制成适宜药物使用的形式。
专利摘要
本发明涉及通式I具有放射增敏作用的新的喹啉衍生物(式中X为氢、卤素或低级烷氧基；n是整数1、2或3；R
文档编号C07D215/42GK86103688SQ86103688
公开日1987年2月11日 申请日期1986年6月3日
发明者埃迪特·伯伦伊·尼·波尔德曼, 拉茨洛·瓦加, 拉茨洛·帕洛斯, 鲁萨彼托茨, 拉茨洛·拉达尼, 彼得·托姆普, 埃瓦·哈塔·尼·索尔斯, 阿格尼·科瓦斯·尼·帕洛塔 申请人:埃吉斯药物工厂导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan