专利名称:“四氢咪唑并喹唑啉酮类心脏兴奋剂”的制备方法
本发明涉及取代的1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-6〕喹唑啉-2-(1H)-酮类心脏兴奋剂，它们一般选择性地增进心肌收缩力而不产生显著的心率增快。该类化合物在治疗或预防心脏疾病，特别治疗心力衰竭是有用的。
由此按照本发明提供式为
的取代1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮类和它们的药物学上可接受的盐类，其中“Het”是一个连接于该1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮的6-，7-，8-，9-位上的任意取代的5-或6-元芳香杂环基;R，它连接于6-，7-，8-或9-位，是H，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羟甲基，卤素或CF3;和R1，R2，R3，R4及R5各为H或C1-C4烷基。
最好“Het”为含有1，2，3或4个氮原子的芳环，它以杂环中的碳或氮原子连接于1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-〕喹唑啉-2-(1H)酮。
在式(Ⅰ)中所述基团“Het”的例子包括，例如，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，以及当含氮时，它们的N-氧化物，全部都是被多至3个取代基团，最好是被1或2个取代基团任意取代的，这些取代基各自独立地选自例如，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素，CF3，氰基，羟甲基，(C1-C4烷氧基)羟基，-NO2，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)m(C1-C4烷基)，其中R6和R7各自独立地为H或C1-C4烷基和m为0，1或2。
“卤素”意指F，Cl，Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直链或支链。优先的烷基是甲基。
虽然式(Ⅰ)类化合物写作1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹啉-2-(1H)-酮，应该认识到当R5为H时将发生下列互变异构现象(结构式见下页)然而，因为考虑到酮式(Ⅰa)为最稳定的互变异构体，最终产物在这里将命名和说明为1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮类，虽然那些技术熟练者将会理解即所有三种互变异构体都可以存在，或者按此命名的任一特定化合物可在以(Ib)或(Ic)占优势的情况下存在，而且后面的公开应理解为全部互变异构形式都合为一体。相似地，在“Het”具有羟基取代基的化合物可以与它们的氧类似物互变异构，再次这样的互变异构体也合为一体。
R较好为H或C1-C4烷基，更好为H或CH3。
当R为一取代基时最好在9-位。
R最好为9-CH3。
R1较好为H或C1-C4烷基，更好为H或CH3。
R1最好为H。
R2较好为H。
R3较好为H或CH。最好，R3为H。
R4较好为H或CH3。最好，R4为H。
R5较好为H。
“Het”较好为连于7-位。
“Het”较好为如上规定任意取代的一个咪唑基，三唑基或吡啶基基团。“Het”更好为一咪唑基(尤其是咪唑-1-基)，三唑基(尤其是1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，或1，2，4三唑-5-基)或吡啶基(尤其是吡啶-3-基或吡啶-5-基)基团，该咪唑基和三唑基基团被1或2个C1-C4烷基(尤其是甲基)基团任意取代，该吡啶基基团被1或2个C1-C4烷基(尤其是甲基)基团或被一个单独的羟基基团任意取代。
最好的是，“Het”为一个2，4-二甲基咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，2，6-二甲基吡啶-3-基或2-羟基吡啶-5-基的基团。
最优先的独特化合物具有下式
式中(a)“Het”为2，4-二甲基咪唑-1-基及R3和R4为H;
(b)“Het”为2，4-二甲基咪唑-1-基，R3为CH3和R4为H;
或(c)“Het”为1，2，4-三唑-4-基及R3和R4为H。
上述(a)化合物是尤为好的。
式(Ⅰ)类化合物的药物学上可接受的盐类较好的是由一些酸形成的酸加成盐类，它们形式含有药物学上可接受的阴离子的无毒性的酸加成盐类，诸如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，乙酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，葡萄糖酸盐，对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐盐类。也包括金属盐类，尤其是碱金属和碱土金属盐类，最好是钠和钾盐。
式(Ⅰ)类化合物的心脏兴奋剂活性是用在一个或多个下列试验中它们的效力来表明的(a)在“斯塔林”狗心-肺标本中增加收缩力通过-左心室导管测量;(b)在麻醉狗中增加心肌收缩力(左心室dp/dt max)通过-左心室导管测量;(c)在带有一个插入的左心室换能器(dp/dt max)或一个外置的颈动脉环(收缩期间隔)的清醒狗中增加心肌收缩力。
在试验(a)中，该试验化合物在大剂量给药后正的影响收缩力的效应在“斯塔林”(starling)狗心-肺标本中测量。得到试验化合物的收缩力对收缩频率增加的选择性。
在试验(b)中，在麻醉狗靜脉内给药后测量该试验化合物的正的影响收缩力的作用。得到该作用的大小和持续时间，该试验化合物的收缩力对收缩频率增加的选择性，及外周的影响，例如对血压的影响。
在试验(c)中，带有一个插入的左心室换能器(dp/dt max)或一个外置的颈动脉环(收缩期间隔)的清醒狗经靜脉内或口服给药后测量该试验化合物的正的影响收缩力的作用。可得到试验化合物影响收缩力作用的大小，收缩力对收缩频率增加的选择性，以及该试验化合物影响收缩力效应的作用持续时间。
式(Ⅰ)类化合物及其盐类可以单独给药但一般是与-药物载体混合给药，此载体是按照想用的给药途径和标准的药物学上的惯例选定的。例如可以口服，含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或可单独使用或与赋形剂相混和的胶囊，或配剂或含有调味剂或着色剂的悬浮剂。可以不经过肠道地注射，例如，靜脉内肌肉或皮下。对于非肠道给药，最好用无菌的水溶液，溶液内可含有其它溶质，例如，足够的盐或葡萄糖使成为等渗性溶液。
给人用药在治疗或预防心脏疾病如充血性心力衰竭中，式(Ⅰ)类化合物对一个普通成人(70公斤)来说，预期口服剂量的范围为每日从10毫克到1克，每天分1到4次服用。靜脉给药剂量例如用于治疗急性心力衰竭将预期为每个单剂量按需要在0.5到100毫克范围内。因此对于一个典型的成人，单个的片剂或胶囊应含有活性化合物2.5到250毫克，混合在一个合适的药物学上可接受的赋形剂或载体中。依治疗医师对接受治疗的患者的体重与状况的了解可有所变动。
这样本发明提供了一个药用的组合物它包含一个如上规定的式(Ⅰ)的化合物或其药物学上可接受的盐，和一个药物学上可接受的稀释剂或载体。
本发明也提供了一种动物，包括人类，兴奋心脏的方法，它包括给予动物足够兴奋动物心脏量的一个式(Ⅰ)的化合物或其药物学上可接受的盐，或者一个如上规定的药物组合物。
本发明还进一步提供一个式(Ⅰ)的化合物或其药物学上可接受的盐，作为一个药物，特别是用于兴奋充血性心力衰竭患者的心脏。
本发明也包括这里描述的任何新中间体，如式(Ⅱ)，(Ⅲ)和(Ⅳ)的那些。
式(Ⅰ)类化合物可由一些路线制备，包括下列的路线A该路线能用一般的词语说明如下
Q为一合适的离去基团，例如Br或I。Q较好为I。这样可以看出该反应包含着用四(三苯膦)钯(O)催化离去基团Q被杂环芳基锌氯化物取代。该反应典型地在25-80℃，较好是回流，在一合适的有机溶剂，例如四氢呋喃(THF)中进行。
典型的反应说明如下(反应式见下页)用其它合适的过渡金属催化剂(例如镍-基底的)杂环芳基镁氯化物也可用来替代锌氯化物。
用于该方法的起始原料或者是已知化合物或者是用常规法能获得的。
杂环芳基锌氯化物最方便的是就地得到的，以适当的卤代杂环在-70到-100℃在四氢呋喃中与两个当量的叔-丁基锂或一个当量的正-丁基锂反应得到锂衍生物，接着与无水氯化锌在四氢呋喃溶液中反应。在某些例子中，杂环芳基锂试剂可以母体杂环和正-丁基锂在四氢呋喃中，-70到-100℃直接锂化制备。杂环芳基锌氯化物也可由相应的格利雅试剂制备，即用格利雅试剂与氯化锌四氢呋喃溶液反应。
然后所需的式(Ⅰ)最终产物可典型地得到加入适当的1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮(Ⅱ)和四(三苯膦)钯(O)至四氢呋喃溶液中，加热回流直至反应完成，典型地为加热1到48小时。该产物然后用常规法收得并纯化。
式(Ⅱ)的起始原料也能用常规方法制备。这些原料，其中许多在后面的制备中会详细说明的典型路线如下
路线B关于R5为H的那些化合物的这一路线包含着将起始原料(Ⅲ)与溴化氰或氯化氰反应接着将生成的N-氰基中间体环化。优先的方法用一般的词语说明如下
X为Cl或Br，和Het，R，R1，R2，R3和R4定义如式(Ⅰ)因而优先的方法包含将苄胺衍生物(Ⅲ)与卤化氰，较好是溴化氰，在一合适的溶剂中，例如乙醇中，典型地在25-80℃较好是回流下反应，接着用碱液例如碱金属碱如碳酸钠或氢氧化钠的水溶液处理。这通常产生一个N-氰基中间体(见实例10)虽然在某些例子中发生部分环化成下一个中间体2-氨基喹唑啉。该N-氰基中间体具有下式
其中Het，R，R1，R2，R3和R4定义如前。
环化，一般将中间体加热来完成，典型地是在乙醇或正-丁醇中，加热直至回流温度1-72小时，虽然在某些例子中(例如在实例7-9中)环化成最终产物(ⅠA)可以不加热而自然发生。化合物(Ⅲ)较好是用其甲基或乙基酯。
该产物能用常规法分离和纯化。
典型的反应说明如下
这一路线的起始原料能用常规方法制备。这些原料，其中许多在下列制备中会详细说明的典型路线如下
式(Ⅰ)类化合物的盐类是用常规方法制备的，例如用该母体化合物在一有机溶剂中的溶液和一适当的酸在一有机溶剂中的溶液反应形成酸加成盐，或与一适当的碱反应，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物，较好是氢氧化钠或钾的水溶液，形成药物学上可接受的金属盐。
如果本发明的化合物内含有一个或多个不对称中心，那末本发明包括分离的对映体和非对映异构体或它们的混合物。这些分离的形式能用常规法获得。
下列实例说明式(Ⅰ)类化合物的制备。所有温度是在℃
实例17-(2，6-二甲基吡啶基-3)-1，2，3，5-四氢咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，0.5H2O
在氮气流下，将在四氢呋喃(THF)(3毫升)中的3-溴-2-，6-二甲基吡啶(1.31克)溶液滴加到搅拌着的含镁(0.187克)四氢呋喃(4毫升)溶液中，回流。大约20%加入物加下后，投入一粒碘晶体，然后将剩余的3-溴-2，6-二甲基吡啶加入。再回流0.5小时后，随即冷却，将无水氯化锌(0.95克)的四氢呋喃(5毫升)溶液加下。将7-碘-1，2，3，5-四氢咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮(0.94克)及四(三苯磷)钯(O)(0.03克)混合物如下，混合物加热回流2.5小时。在真空中蒸发冷却的溶液，将残留物在氯仿∶甲醇，9∶1(100毫升)及含有乙二胺四乙酸二钠盐(5.2克)的水(100毫升)溶液中分配，弃去有机相，再用氯仿∶甲醇9∶1(2×50毫升)提取水相部分。再弃去有机相部分，用饱和碳酸钠溶液碱化水相部分至pH9，用氯仿∶甲醇，9∶1(4×60毫升)提取。合并最后几次提取的有机液，干燥(MgSO4)在真空中蒸发，得到固体，在硅胶(Me-rck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析用氯仿∶甲醇，19∶1洗脱。合并适宜部分，蒸发，产生固体(0.65克)。用氯仿-异丙醇重结晶得到标题化合物，熔点330-332°(0.25克)。
分析%-实验值C，67.9;H，5.5;N，18.9计算值C17H16N4O·0.5H2O C，67.8;H，5.7;N，18.6实例2和3下列化合物的制备类似实例1。从适当取代的7-碘-1，2，3，5-四氢咪唑(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，2，6-二甲基吡啶基-3-氯化锌及四-(三苯膦)钯(O)开始。
实例 R R1R2分离形式分析%编号 及熔点(℃) (理论值在括号内)C H N2 -CH3-H -H 游离碱， 70.5 5.9 18.4253-6° (70.6 5.9 18.3)3 -H -CH3-H 游离碱 69.3 6.0 17.70.3H2O，314-6° (69.2 6.0 17.9)
实例47-(1-甲基-1，2，4-三氮唑基-5)-1，2，3，5-四氢咪唑并(2，1-b)-喹唑啉-2-(1H)-酮，H2O
在氮气下-70°将正-丁基锂(6.6毫升1.6M的正-己烷溶液)加到含有1-甲基-1，2，4-三唑(0.83克)的四氢呋喃(20毫升)搅拌着的溶液中。在-70°下搅拌一小时后，用无水氯化锌(4.1克)的四氢呋喃(20毫升)处理白色悬浮液，混合物加热到室温。将7-碘-1，2，3，5-四氢咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮(1.33克)及四(三苯膦)钯(O)(0.05克)加下，在回流下混合物加热6小时。在真空中蒸发冷却的溶液，分配残余物在二氯甲烷∶甲醇，9∶1(200毫升)，及乙二胺四乙酸二钠盐(10克)的水(200毫升)溶液中。再用二氯甲烷∶甲醇，9∶1(2×150毫升)提取水相层，在真空中蒸发合并了的及干燥(MgSO4)的有机相层，得到固体，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)柱上用色谱法层析，用氯仿∶甲醇∶氨水(比重0.880)，90∶10∶1洗脱。适宜部分合并及蒸发，得到固体(0.36克)，用氯仿-甲醇重结晶得到标题化合物，熔点340-343°(0.16克)分析%-实验值C，54.7;H，4.3;N，28.9;
计算值 C13H12N6O·H2O C，54.5;H，4.9;N，29.4。
实例5及6制备下列化合物类似以前的实例，从适当取代的7-碘-1，2，3，5-四氢咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮，1-甲基-1，2，4-三唑基-5-氯化锌及四(三苯膦)钯(O)开始。
实例 R R1R2分离形式分析%编号 及熔点(℃) (理论值在括号内)C H N5 -CH3-H -H 游离碱， 57.4 4.7 28.80.5H2O，215° (57.7 5.2 28.8)6 -H -CH3-H 游离碱， 56.0 5.0 28.0-水合物， (56.0 4.7 28.0)285°实例77-(2，4-二甲基咪唑基-1)-1，2，3，5-四氢咪唑并-(2，1-b)-喹唑啉-2-(1H)-酮，1.75H2O
N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸甲酯(0.41克)及溴化氰(0.159克)混合物在乙醇(5毫升)中加热回流72小时。冷却至室温有沉淀生成，用氢氧化钠(0.06克)水(3毫升)溶液处理得到的悬浮液。固体物溶解，在室温放置2小时后，有固体沉淀出来，滤集，用乙醇(5毫升)洗，产生标题化合物，熔点324-328°(0.19克)。
分析%-实验值C，57.6;H，5.0;N，22.4;
计算值 C15H15N5O，1.75H2O C，57.6;H，6.0;N，22.4。
实例8及9制备下列化合物类似以前实例，从适当取代的N-苄基甘氨酸甲酯衍生物(实例8)或者N-苄基甘氨酸乙酯衍生物(实例9)开始，同溴化氰一起在乙醇中回流，随即在室温下用氢氧化钠水溶液处理
实例 Het R 分离形式 分析 %编号 及熔点(℃) (理论值在括号内)C H N8
-H 游离碱 54.6 3.9 31.90.5H2O， (54.7 4.2 31.9)＞340°。
9
-CH3游离碱 54.8 4.7 29.6318-319.5° (54.5 4.9 29.4)实例107-(2，4-二甲基咪唑基-1)-9-甲基-1，2，3，5-四氢咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮
N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基-咪唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯(0.75克)及溴化氰(0.265克)在乙醇(5毫升)中搅拌1小时。混合物分配在二氯甲烷(25毫升)及10%碳酸钠水溶液(10毫升)中，用二氯甲烷(2×10毫升)提取水相层。在真空中蒸发合并了的及干燥(MgSO4)的有机提取液，残留物在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)柱上用色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脱。合并及蒸发适宜部分，产生一固体(0.6克)，一小部分从乙酸乙酯-甲醇溶液中重结晶，析出N-氰基-N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯，熔点135-140°，剩余物在乙醇(5毫升)中加热回流24小时，在真空中除去溶剂，残余物在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)柱上用色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脱。合并及蒸发适宜部分得到一固体，用乙酸乙酯-甲醇重结晶，产生标题化合物，熔点310-312℃(0.28克)分析%实验值C，64.8;H，5.8;N，23.6;
计算值 C16H17N5O C，65.1;H，5.8;N，23.7。
实例11-14制备下列化合物类似前面的实例，从适当取代的N-苄基甘氨酸乙酯衍生物(实例11，13及14)或N-苄基甘氨酸甲酯衍生物(实例12)和溴化氰一起在乙醇中开始。〔在所有情况中，中间体N-氰基衍生物分离得的粗品，可直接环合不需要纯化及定性。〕
(表见下页)下述的制备方法阐明了在前面实例中所应用的新原料的合成。所有温度是用℃制备1N-(2-氨基-5-碘苄基)甘氨酸乙酯
在室温下将氯化碘(3.24克)加到N-(2-氨基苄基)甘氨酸乙酯(4.16克)(参看美国专利3983120)和乙酸钠(1.804克)在乙酸(100毫升)中搅拌着的溶液中。1小时后在真空中移去挥发物，分配残余物在氯仿(200毫升)及饱和碳酸钠水溶液(50毫升)中，用氯仿(2×50毫升)再提取水相层，用10%硫代硫酸钠水溶液(50毫升)洗涤合并了的有机提取液。在真空中蒸发干燥(MgSO4)有机提取液，油状残余物在硅胶(Merck
“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用氯仿洗脱。合并及蒸发适宜部分，给一固体(4.9克)，一小部固体用己烷-乙酸乙酯重结晶得到标题化合物，熔点58-61°。
分析%实验值C，39.5;H，4.5;N，8.4计算值 C11H15IN2O2的 C，39.5;H，4.5;N，8.4。
制备2和3制备下列化合物类似制备1，从适宜地取代的N-(2-氨基苄基)甘氨酸乙酯，乙酸钠，乙酸及氯化碘开始-
在制备3中用的酯原料是一个已知化合物(参看美国专利3932407)。
制备在制备2中用的原料是按类似制备11的方法，用2-氨基-3-甲基苯甲醛及甘氨酸乙酯，随即在pd-c上氢化。
制备47-碘-1，2，3，5-四氢咪唑并(2，1-b)喹唑啉-2-(1H)-酮
N-(2-氨基-5-碘苄基)甘氨酸乙酯(3.34克)及溴化氰(1.11克)在乙醇(20毫升)中加热回流18小时。将氢氧化钠(0.42克)在水(5毫升)中的溶液加入到冷(室温)溶液中，混合物搅拌另加2小时。过滤混合物，用水(10毫升)洗涤固体，在真空中干燥。小部分物质在硅胶(Merck MK“60.9385”〔商标〕)柱上用色谱法层析，用氯仿∶甲醇，19∶1洗脱。合并及蒸发适宜部分给出固体，用异丙醇研磨得到标题化合物，熔点323-324°。
分析%实验值C，38.3;H，2.7;N，13.2;
计算值 C10H8IN3O C，38.4;H，2.6;N，13.4。
制备5和6制备下列化合物类似前面的制备法，用适当取代的N-(2-氨基-5-碘苄基)甘氨酸乙酯及溴化氰作原料。
制备 R R1R2分离形式及分析%编号 熔点(℃) (理论值在括号内)C H N5 -CH3-H -H 游离碱， 40.8 3.2 12.5280° (40.4 3.1 12.8)6 -H -CH3-H 游离碱， 40.7 3.2 12.7289-90° (40.4 3.1 12.8)制备72-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸
将氯化碘(28.9克)在半小时间加入到含有2-氨基-3-甲基苯甲酸(24.5克)(Aldrich化学有限公司)的乙酸(250毫升)搅拌着的溶液中。24小时后将乙醚(250毫升)加入，过滤混合物。在真空中干燥固体，给出标题化合物，熔点214°(38.6克)分析%实验值C，35.1;H，2.9;N，5.2;
计算值 C8H8INO2C，34.7;H，2.9;N，5.1。
制备82-氨基-5-碘-3-甲基苄醇
在0°，0.5小时内将甲硼烷的四氢呋喃(270毫升，1M溶液)溶液加入到搅拌着的含有2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲酸(18.48克)的四氢呋喃(400毫升)的悬浮液中。在0°搅拌0.5小时后，再加温反应混合物到50°3小时、在冰浴中冷却后，将水(25毫升)小心地搅拌滴加，用10%氢氧化钠水溶液(100毫升)处理产生的混合物，再继续搅拌24小时。在真空中移去挥发物，分配残余物在水(100毫升)及氯仿(200毫升)中，用氯仿(2×200毫升)再提水相层，在真空中蒸发合并的及干燥的(MgSO4)有机提取物，给出油状物，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕上用色谱法层析，用氯仿洗脱。合并及蒸发适宜部分，得到标题化合物，熔点101-103°(14.22克)分析实验值C，36.7;H，4.0;N，5.4计算值 C8H10NOI C，36.5;H，3.8;N，5.3。
制备92-氨基-5-碘-3-甲基苯甲醛
在氮气流下将新鲜干燥的二氧化锰(3.3克)加到含有2-氨基-5-碘-3-甲基苄醇(2.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，在室温搅拌混合物3天。过滤混合物，蒸发滤液至干，固体残余物在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用氯仿洗脱。合并及蒸发适宜部分，得到标题化合物，熔点134°(1.6克)。
分析%实验值C，37.2;H，3.2;N，5.4计算值 C8H8INOC，36.8;H，3.1;N，5.4。
制备10(和制备2不同的另一条路线)N-(2-氨基-5-碘-3-甲基苄基)甘氨酸乙酯
将新鲜制备的甘氨酸乙酯(2.58克)，2-氨基-5-碘-3-甲基苯甲醛(4.03克)的混合物及3A°分子筛(2克“Fluke A.G.”〔商标〕制品NO.69828)放在氯仿(50毫升)中，回流加热搅拌4小时。过滤冷却的溶液，真空蒸发，将残余物放入乙醇中(30毫升)，用氰基硼氢钠(1.43克)处理。搅拌72小时后，在真空中蒸去乙醇及将残余物分配在氯仿(50毫升)及氨水(50毫升，比重0.88)中。再用氯仿(2×100毫升)提取水相层，合并有机提取液用Mgso4干燥，蒸干后得到标题化合物为粗油(2.5克)制备11N-(2-氨基-3-甲基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯(结构式见下页)
将甘氨酸乙酯(0.38克)，1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(0.5克)的混合物及3A°分子筛(1.0克“Fluka”〔商标〕制品NO.69828)放入氯仿(10毫升)中，回流加热搅拌4小时。过滤冷却的混合物，真空蒸发，残余物放入乙醇(30毫升)中。溶液加10%钯碳，在室温(20°)氢化，压力为60磅/平方英寸(4.13×105帕)共16小时。通过“Solkafloc”(商标)滤去催化剂，真空下蒸发溶液得到油状物，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用氯仿洗脱。合并适宜部分及蒸发得到油状的标题化合物(0.37克)。
制备12N-(5-氟-2-硝基苄基)甘氨酸乙酯
将甘氨酸乙酯单盐酸盐(4.18克)及三乙胺(5.6毫升)的混合物放入乙醇(40毫升)中加热直至固体全部消去。将3-氟-6-硝基溴苄(2.34克)的乙醇(20毫升)溶液在回流下，0.5小时内滴加入上述溶液中随后再加热1小时。在真空中蒸发冷却的混合液，分配残余物在二氯甲烷(100毫升)及饱和碳酸钠水溶液(50毫升)中。用二氯甲烷(2×50毫升)再提水相部分，合并有机提取液，干燥(MgSO4)，真空蒸发得到油状物，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上色谱层析，用氯仿洗脱。合并适宜部分并蒸发，得到标题化合物为油状(1.15克)，可直接用。
3-氟-6-硝基溴苄是一个已知化合物。
制备13N-三氟乙酰-N-(5-氟-2-硝基苄基)-甘氨酸乙酯
在-70°氮气中将三氟乙酸酐(3.0毫升)滴加到搅拌着的N-(3-氟-6-硝基苄基)甘氨酸乙酯(5.10克)及三乙胺(3.0毫升)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。混合物温热到室温，分配到二氯甲烷(60毫升)及10%碳酸钠水溶液(50毫升)中。用MgSO4干燥有机相，在真空中蒸发，油状残余物在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕上色谱层析，用乙酸乙酯∶己烷1∶9洗脱。合并适当部分及蒸发得到油(6.27克)，该油在放置几天后析出结晶为标题化合物，熔点60-63°。
分析%实验值C，44.2;H，3.4;N，8.1计算值 C13H12F4N2O5C，44.3;H，3.4;N，8.0制备14N-三氟乙酰基-N-(2-硝基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1)苄基)甘氨酸乙酯
将2，4-二甲基咪唑(6.25克)，N-三氟乙酰-N-(5-氟-2-硝基苄基)甘氨酸乙酯(22.0克)混合物和碳酸钠(6.62克)一起搅拌，在130°加热2小时。在真空中蒸去冷却了的混合物中的挥发物，分配残余物到乙酸乙酯(200毫升)及水(100毫升)中。用水(2×25毫升)洗涤有机相部分，用MgSO4干燥，在真空中蒸发，得到油，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用乙酸乙酯∶甲醇，19∶1。合并及蒸发适宜部分，得到油，经乙醚研磨后析出结晶，为标题化合物，熔点172.5-176°(3.1克)分析%实验值C，50.7;H，4.8;N，12.7;
计算值 C18H19F3N4O5C，50.5;H，4.5;N，13.1。
制备15N-三氟乙酰基-N-(2-硝基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯，熔点99-102°，类似前述的制备方法来制备，用N-三氟乙酰基-N-(5-氟-2-硝基苄)甘氨酸乙酯及1，2，4-三唑作原料。
分析%实验值C，44.7;H，3.5;N，17.4;
计算值 C15H14F3N5O5C，44.9;H，3.5;N，17.4。
制备16N-三氟乙酰基-N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯，0.25H2O(结构式见下页)将N-三氟乙酰基-N-(2-硝基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯(1.5克)的乙醇(60毫升)溶液用阮内镍(0.15克)，在室温进行氢化3小时，氢压为20磅/平方英寸(1.38×105帕)，通过“Solkafloc”(商标)过滤混合物，在真空中蒸发，得到油状物(1.4克)，用乙醚研磨油状物后，结晶，为标题化合物，熔点163-166°。
分析%
实验值C，53.4;H，5.1;N，13.7计算值C18H21F3N4O3·0.25H2OC，53.7;H，5.4;N，13.9制备17N-三氟乙酰-N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯，为粗油，类似前述的制备方法来制备，用N-三氟乙酰-N-(2-硝基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯作原料。
制备18N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸甲酯
将N-三氟乙酰基-N-(2-氨基-5-〔2，4-二甲基咪唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯(1.4克)及无水碳酸钠(0.74克)混合物放入甲醇(20毫升)中，回流加热3小时。在真空中蒸发冷却的溶液至干，将残余物分配在氯仿(50毫升)和水(10毫升)中。用氯仿(2×25毫升)重提水相，蒸发合并的干燥(MgSO4)有机提取液，得到油状物，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用乙酸乙酯∶甲醇9∶1洗脱。合并适宜部分及蒸发，得到标题化合物为一油状物(0.41克)，可直接应用。
制备19N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸甲酯为粗油，用类似前述制备方法来制备，用N-三氟乙酰基-N-(2-氨基-5-〔1，2，4-三唑基-1〕苄基)甘氨酸乙酯及碳酸钠的甲醇溶液作原料。
制备201-(4-氨基-3-甲酰基-5-甲苯基)-1，2，4-三唑
在0°将二异丁基铝氢(11.1毫升在甲苯中1.5M溶液)滴加到搅拌着的悬浮在THF(20毫升)中的1-(4-氨基-3-氰基-5-甲苯基)-1，2，4-三唑(1.5克)中，在室温搅拌溶液0.5小时，回流加热2小时，冷却，用甲醇(1毫升)和水(100毫升)处理。固体滤出，用甲醇(50毫升)洗涤，真空蒸发滤液。残留物加到2M盐酸(20毫升)中，100°加热10分钟，冷却。溶液用碳酸钠饱和溶液中和，用氯仿(4×50毫升)提取。合并有机提取液和干燥(MgSO4)，蒸发得油，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上色谱法层析，用乙酸乙酯洗脱。合并和蒸发适用部分，从乙酸乙酯/己烷结晶得标题化合物，熔点209-211°(1.27克)，用核磁共振谱及红外谱的鉴定。
制备211-(4-氨基-3-氰基-5-甲苯基)-1，2，4-三唑
1-(4-氨基-3-碘代-5-甲基-苯基)-1，2，4-三唑(14.23克)和氰化亚铜(5.94g)的混合物在N-甲基吡咯烷酮(32毫升)中120℃加热2.5小时。混合物冷却后倒入氨液(100毫升;比重0.880)中，得到的溶液用氯仿∶甲醇，19∶1(3×150毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)有机提取液，过滤，真空(0.5毫米)蒸发得油，在硅胶(MercK“MK60，9385”)〔商标〕)上色谱层析，用乙酸乙酯∶甲醇，19∶1洗脱。合并适宜的部分，蒸发得油，用乙醚研磨成结晶，得到标题化合物，熔点231-3°(2.8克)。
分析%实验值C，59.8;H，4.6;N，35.6;
计算值C13H14N4·1/3H2OC，60.3;H，4.6;N，35.2。
制备221-(4-氨基-3-碘代-5-甲苯基)-1，2，4-三唑
一氯化碘(5.103克)滴加到搅拌中的含1-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑(5.22克)和醋酸钠(2.583克)的醋酸(100毫升)溶液中去。16小时后真空除去挥发物，残留物在二氯甲烷(100毫升)和碳酸钠溶液(50毫升)间分配。有机相用硫代硫酸钠溶液(10克于50毫升水中)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发得固体，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上色谱法层析，用乙酸乙酯洗脱。适宜的部分合并和蒸发得固体，用乙酸乙酯-乙醚重结晶得标题化合物，熔点，151-154°(3.1克)分析%实验值C，36.6;H，3.1;N，19.0;
计算值C9H9IN4C，36.0;H，3.0;N，18.7;
制备231-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑
氯化亚锡二水合物(225克)分批加到搅拌中的1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑(42克)在无水乙醇(500毫升)的悬浮液中。加热迴流4小时后，冷却后混合物用2.5M(克分子)氢氧化钠碱化到pH8，然后过滤。滤液在真空下蒸发，在氯仿(220毫升)和水(50毫升)间分配，水相再用氯仿(2×100毫升)提取。有机相合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩得固体(30克)，用乙酸乙酯重结晶得1-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔点，122-5°。
分析%实验值C，61.9;H，5.9;N，32.1;
计算值C9H10N4C，62.1;H，5.8;N，32.2。
制备241-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4，-三唑
3-氟-6-硝基甲苯(50.0克)，1，2，4-三唑(22.2克)和碳酸钠(34.0克)的混合物在二甲基甲酰胺(300毫升)中搅拌在130°加热16小时，混合物冷却后真空浓缩，残留物用4M盐酸酸化到pH1，得到的溶液用氯仿(2×25毫升)提取，除去任何中性物质。合并的水相用2.5M氢氧化钠溶液碱化到pH10，混合物用氯仿(3×250毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)的有机提取液真空浓缩得固体，用甲苯重结晶得1-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑，熔点116-7°。
分析%实验值C，52.9;H，3.9;N，27.6;
计算值C9H8N4O2C，52.9;H，3.9;N，27.5;
制备25N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2，4-二甲基咪唑-1-基〕苄基)-甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯(2.2克)和1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(0.647克)的混合物在甲苯(30毫升)中加热迴流3小时，用Dean和Stark装置不断除去水。真空除去挥发物后得亚胺中间体的粗品油(0.84克)。这物料不经纯化就直接在无水乙醇(25毫升)中，25°和60磅/平方英吋压力下加10%钯碳(0.1克)氢化2.5小时。混合物经“Solkafloc”(商标)过滤，真空除去乙醇，得到标题化合物，为油状物(0.75克)。
制备26和27制备下列化合物相似于制备25，应用外消旋的丙氨酸乙酯(制备26)或2-氨基异丁酸甲酯(制备27)，1-(4-氨基-3-甲酰-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，和Pd/C氢气作为起始原料
装备序号 R3R4Ra分离的形式26 -CH3-H -CH2CH3游离碱，粗品油27＊ -CH3-CH3-CH3游离碱，粗品油＊在这次条件下，中间体亚胺的形成需在甲苯中迴流16小时，随后的氢化一步需48小时。
制备28
N-(2-氨基-3-甲基-5-〔1，2，4-三唑-4-基〕苄基)甘氨酸乙酯
甘氨酸乙酯(5.7克)和4-(4-氨基-3-甲酰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(1.62克)的混合物在甲苯(120毫升)中迴流2.5小时，用迪安-斯达克装置不断地除去水份。真空下除去挥发物得到中间体亚胺粗品固体(2.35克)。这物料不经纯制而直接置于无水乙醇(200毫升)中，用氰基硼氢钠(5.0克)处理。加热迴流10小时后，冷却的溶液真空蒸发到约50毫升体积，倒入2%碳酸钠溶液(100毫升)中。这混合物用二氯甲烷(3×200毫升)提取，合并并干燥(MgSO4)的有机提取液，真空蒸发得油，在硅胶(Meck“MK60.9385〔商标〕)上进行色谱法层析，用二氯甲烷∶乙醇，19∶1洗脱。适宜部分合并和蒸发得标题化合物，是油状物(1.14g)。
制备291-(4-氨基-3-甲酰基-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑0.5H2O
在冷却到0°边搅拌的悬浮有1-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(2.26克)的四氢呋喃(THF)(30毫升)溶液中，滴加二异丁基铝氢(17毫升1.5M的甲苯溶液)。混合物加热到55°一小时，冷却到0°，用甲醇(5毫升)小心处理。用水(20毫升)稀释后，过滤除去析出的铝盐，滤液用2M盐酸(20毫升)处理。水溶液用饱和碳酸钠水溶液碱化(pH9)，混合物用二氯甲烷(4×20毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)过的有机提取液在真空下蒸发得油，在硅胶(Merck“MK，60.9385”〔商标〕)上进行色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脱。合并和蒸发适宜部分，得固体，用乙酸乙酯重结晶得标题化合物，熔点203-207°(1.2克)。
分析%实验值C，65.3;H，6.4;N，18.2;
计算值C13H15N3O·0.5H2OC，65.2;H，6.8;N，17.6。
制备304-(4-氨基-3-甲酰基-5-甲基苯基)-1，2，4三唑，熔点为250-252°，的制备与上述制备相似，用4-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑和二异丁基铝氢作为起始原料。
分析%实验值C，59.3;H，5.1;N，28.0;
计算值C10H10N4OC，59.4;H，5.0;N，27.7。
制备31(制备30的替换法)4-(4-氨基-3-甲酰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑
4-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑(3.0克)和四(三苯膦)钯(O)(1.0克)在THF(300毫升)的混合物中，搅拌在氮气流下去氧半小时。然后将这混合物置于一氧化碳(约2大气压)中，加热到50°，在四小时内滴加三正丁基锡氢(3.2克)的THF(200毫升)溶液。再过0.5小时后，将混合物倒入氟化钾(10克)的水(200毫升)溶液中，混合物用二氯甲烷(5×200毫升)提取。合并和干燥(MgSO4)过的提取液在真空下蒸发，其残留物在硅胶(Merck“HK 60.9385”)〔商标〕)上进行色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，9∶1洗脱。合并和蒸发适宜部分得固体，用乙酸乙酯-甲醇重结晶得标题化合物，熔点，250-252°(1.87克)，光谱特征与制备30产物的相同。
制备321-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
将1-(4-氨基-3-溴代-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(17.3克)和氰化亚铜(17.9克)混合物在N-甲基吡咯烷酮(50毫升)中于150°加热搅拌6小时。冷却的混合物在氨溶液(200毫升;比重0.880)和氯仿(200毫升)间分配。其水相再用氯仿(2×100毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)过的有机相在真空下蒸发得油，在硅胶(Merk“MK60.9385”〔商标〕)上色谱层析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脱。合并和蒸发适宜部分，得油，用乙醚研磨出固体(10.05克)。其中小部分用乙酸乙酯-甲醇重结晶，得标题化合物，熔点214-217°。
分析%实验值C，69.0;H，6.5;N，24.7;
计算值C13H14N4;C，69.0;H，6.2;N，24.8。
制备334-(4-氨基-3-氰基-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑，0.25H2O，熔点。283-286°，的制备和前制备相似，用4-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑和氰化亚铜做起始原料。
分析%实验值C，58.9;H，4.5;N，34.4;
计算值C10H9N5·0.25H2OC，59.0;H，4.7;N，34.4。
制备341-(4-氨基-3-溴代-5-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑，0.5H2O
将溴(5.6毫升)的冰醋酸(50毫升)溶液在超过半小时内滴加到搅拌的1-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑(20.3克)和醋酸钠(9.02克)的冰醋酸(200毫升)溶液中。在另外半小时后，真空除去挥发物，残留物在氯仿(200毫升)和10%氢氧化钠水溶液(到pH10)中分配。水相进一步用氯仿(2×100毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)的有机提取液，在真空下浓缩得固体，在硅矽(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上经色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，19∶1洗脱。合并适宜部分并蒸发得油，用乙醚研磨得标题化合物，熔点176-180.5°。蒸发母液用硅胶层离其残留物如前，又得另部分产物(总产量17.3克)。
分析%实验值C，49.5;H，5.0;N，14.4;
计算值C12H14N3Br·0.5H2OC，49.8;H，5.2;N，14.5。
制备354-(4-氨基-3-碘代-5-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔点211-214°的制备和前制备相似，用4-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，一氯化碘和醋酸钠的冰醋酸溶液做起始原料。
分析%实验值C，35.8;H，3.1;N，18.4;
计算值C9H9IN4C，36.0;H，3.0;N，18.7。
制备361-(4-氨基-3-甲基苯基)-2，4-二甲基咪唑
将氯化亚锡二水合物(40.7克)分批加到边搅拌的悬浮有1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑(8.3克)的无水乙醇(100毫升)液中。加热迴流四小时后，冷却混合物，用2.5M氢氧化钠水溶液碱化至pH8，过滤。真空下蒸发滤液，在氯仿(200毫升)和水(50毫升)间分配，进一步用氯仿(2×100毫升)提取。合并有机提取液，干燥(HgSO4)，真空浓缩得固体(6.8克)，用乙酸乙酯重结晶得1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔点92-96°。
制备374-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑
将4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑(1.0克)的冰醋酸(25毫升)溶液在25°和60磅/平方英吋(4.13×105帕)压力在阮内镍(0.2克)上氢化两小时。然后将混合物通过“Solkafloc”(一种以纤维素为基质的过滤剂的商标)过滤，真空蒸发溶剂，残留物在氯仿(100毫升)和碳酸钠水溶液(20毫升)间分配。水相进一步用氯仿(3×50毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)有机提取液，浓缩得油，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用甲醇∶乙酸乙酯，1∶9洗脱。合并和蒸发适宜部分得固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶得4-(4-氨基-3-甲基苯基)-1，2，4-三唑，熔点152-154°(0.67克)。
分析%实验值C，62.0;H，5.6;N，31.8;
计算值C9H10N4C，62.1;H，5.7;N，32.2。
制备381-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑
将3-氟-6-硝基甲苯(10.3克)，2，4-二甲基咪唑(6.36克)和碳酸钠(7.5克)的混合物在二甲基甲酰胺(40毫升)中搅拌130°加热40小时。混合物冷却后真空浓缩，用4M盐酸酸化残留物到pH1，得到的溶液用氯仿(2×25毫升)提取除去任何中性物质。合并的水相用2.5M氢氧化钠溶液碱化到pH10，这混合物用氯仿(3×250毫升)提取。合并有机提取液并干燥(MgSO4)，真空浓缩得固体，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用甲醇∶乙酸乙酯，1∶19洗脱。合并和蒸发适宜部分得固体(8.4克)，从乙酸乙酯重结晶得1-(3-甲基-4-硝基苯基)-2，4-二甲基咪唑，熔点135.5-138°。
分析%实验值C，62.0;H，5.7;N，17.9;
计算值C12H13N3O2C，62.3;H，5.7;N，18.2。
制备394-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑
将3-氨基-6-硝基甲苯(2.0克)和1，2-二甲酰肼(1.3克)混合物在氮气下200°加热1小时。残留物冷却后在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用甲醇∶二氯甲烷，1∶19洗脱。合并和蒸发适宜部分得固体(1.03克)，从乙醇重结晶得4-(3-甲基-4-硝基苯基)-1，2，4-三唑，熔点208-210°。
分析%实验值C，52.8;H，4.0;N，27.3;
计算值C9H8N4O2C，52.9;H，3.9;N，27.4。
制备402-(氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苄醇
在-70°氮气流下将正丁基锂(33毫升的1.6M正己烷溶液)加到搅拌中的2-甲氧基-5-溴代吡啶(9.4克)的四氢呋喃(THF)(70毫升)溶液中。在-70°将混合物搅拌一小时后，用无水氯化锌(14.2克)的THF(70毫升)溶液处理，混合物升到室温。
将2-氨基-5-碘代-3-甲基苄醇(3.9克-见制备8)和四(三苯膦)钯(O)(0.4克)加入。这混合物加热迴流3小时。将饱和的氯化铵溶液(50毫升)加到冷却溶液中，混合物在乙酸乙酯(300毫升)和乙二胺四乙酸二钠盐(20克)的水(300毫升)溶液中分配。水相进一步用乙酸乙酯(300毫升)提取，合并和干燥(MgSO4)有机相，真空蒸发后得棕色油，在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层析，用二氯甲烷∶甲醇，49∶1洗脱。合并蒸发适宜部分得标题化合物，是腊状固体，熔点80-82°(3.6克)。不用进一步精制可直接使用。
制备41
2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛
在氮气下将新干燥的二氧化锰(1.5克)加到2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苄醇(1.5克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，室温搅拌混合物二小时。过滤混合物，蒸发滤液到干，残留物在硅胶(Merck“MK60.9385”〔商标〕)上用色谱法层离，用二氯甲烷洗脱。合并和蒸发适宜部分得标题化合物，熔点81-84°(0.98克)。
分析%实验值C，69.3;H，5.6;N，11.6;
计算值C16H14N2O2C，69.4;H，5.8;N，11.6。
制备42
在氮气中将2-氨基-5-(2-甲氧基吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛(0.92克)加到搅拌下的溴氢酸(3毫升60%重量/重量水溶液)的无水乙醇(100毫升)溶液中，将混合物加热迴流2小时。溶液冷却后真空蒸发，残留物在10%碳酸钠溶液(30毫升)和二氯甲烷(50毫升)间分配。干燥(MgSO4)和真空蒸发有机相得固相残留物，它在硅胶(Merch“MK60.9385”〔商标〕)上进行色谱层析，用二氯甲烷∶甲醇，10∶1洗脱。合并和蒸发适宜部分，再用乙酸乙酯重结晶得标题化合物，熔点231-234°(0.26克)。
分析%实验值C，66.9;H，5.8;N，11.1;
计算值C13H12N2O2·0.25CH3CO2EtC，67.2;H，5.6;N，11.2。
制备43N-(2-氨基-3-甲基-5-〔2-羟基吡啶-5-基〕苄基)甘氨酸乙酯标题化合物的制备与制备25相似，用甘氨酸乙酯和2-氨基-5-(2-羟吡啶-5-基)-3-甲基苯甲醛，随后在Pd/C上氢化-
产物是作为粗品固体分出，不经过进一步纯化而直接使用。
勘误表CPCH866248
权利要求
1.一种制备式为
的化合物或其药物学上可接受的盐的方法，式中“Het”为一任意取代的5-或6-元芳香杂环基连接于该1，2，3，5-四氢咪唑并[2，1-b]喹唑啉-2-(1H)-酮的6-，7-，8-或9-位；R，它连接于6-，7-，8-或9-位，为氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，羟甲基，卤素或CF3；和R1，R2，R3，R4和R5各为H或C1-C4烷基，其特征是以式为
的化合物，其中Q为一离去基团及R，R1，R2，R3，R4和R5为定义如上，与式为Het-Zn-Cl的杂环芳基锌氯化物反应，其中“Het”定义如上，该反应是在四(三苯膦)钯(O)催化剂存在下进行的，该反应接着是，任意地，转变式(Ⅰ)产物为一药物学上可接受的盐。
2.按权利要求
1的方法，其特征在于Q为Br或I。
3.按权利要求
1或2的方法，其特征在于它是在25-80℃在一有机溶剂中进行的。
4.一种制备如在权利要求
1中规定的R5为H的式(Ⅰ)化合物，或其药物学上可接受的盐的方法，其特征是以式为
的化合物，其中“Het”，R，R1，R2，R3，R4如式(Ⅰ)所规定的与溴化氰或氯化氰反应，接着生成的中间体环化生成式(Ⅰ)的所述化合物;所述方法随后是，任意地，转变该产物为一药物学上可接受的盐。
5.按权利要求
4的方法，其中该方法是用化合物(Ⅲ)和溴化氰或氯化氰反应来进行的，接着用碱液处理产物并环化，必要时需要加热，成式(Ⅰ)化合物。
6.按权利要求
5的方法，其中与溴化氰或氯化氰的反应是在从25°到80℃进行的，碱为碳酸钠或氢氧化钠的水溶液，和环化是在一有机溶剂中进行，温度为由室温直至80℃。
7.一种按照前面权利要求
中的任何一种的方法，其特征在于它用于制备式(Ⅰ)的一个化合物，其中，“Het”选自吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，以及，当含氮时，它们的N-氧化物，全部都任意地被多至3个取代基团取代的，这些取代基各自独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，卤素，CF3，氰基，羟甲基，(C1-C4烷氧基)羰基，-NO2，-NR6R7，-CONR6R7，-SO2NR6R7和-S(O)m-(C1-C4烷基)其R6和R7各自独立地为H或C1-C4烷基和m为0，1或2。
8.一种按照权利要求
7的方法，其特征在于它用于制备式(Ⅰ)的一个化合物其中(a)“Het”连接于7-位并且或为(ⅰ)一个被1或2个甲基基团任意取代的咪唑基或三唑基基团，或为(ⅱ)一个被1或2个甲基基团或一个单独的羟基基团，任意取代的吡啶基基团;(b)R或为H或为9-甲基取代基;(c)R1，R3和R4各为H或CH3;和(d)R2和R5为H。
9.一种按照权利要求
8的方法，其特征在于它用于制备一个化合物其“Het”为一个2，4-二甲基咪唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1，2，4-三唑-4-基，1-甲基-1，2，4-三唑-5-基，2，6-二甲基吡啶-3-基，或2-羟基吡啶-5-基基团。
10.一种按照权利要求
6的方法，其特征在于它用于制备一个式为
的化合物或其药物学上可接受的盐，其中(a)“Het”为2，4-二甲基咪唑-1-基和R3和R4为H;(b)“Het”为2，4-二甲基咪唑-1-基，R3为CH3和R4为H;或(c)“Het”为1，2，4-三唑-4-基和R3和R4为H。
11.一种制备药用组合物的方法，其特征在于将一种如在权利要求
1中规定的式(Ⅰ)化合物，或其药物学上可接受的盐，与药物学上可接受的稀释剂或载体混合。
专利摘要
1，2，3，5-四氢咪唑并〔2，1-b〕喹唑啉-2-(1H)-酮类心脏兴奋剂，和它们的药物学上可接受的盐类，式为(1)或一种其药物学上可接受的盐，其中Het、R、R
文档编号C07D487/14GK86103833SQ86103833
公开日1986年12月31日 申请日期1986年6月5日
发明者西蒙·弗雷泽·坎贝尔, 小戴维·安东尼·罗伯茨 申请人:辉瑞公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan