专利名称：含有丙烯酸衍生物的药物组合物及其在医药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明所涉及的药物组合物，包括一种或多种药剂学适用惰性载体以及至少一个具有下列分子式(Ⅰ)的化合物为活性成分，其具有细胞保护作用以及选择性地胃酸分泌抑制活性，
其中n 等于0到2的整数，R 代表氢，碱金属原子，或碱土金属原子，或是C1-4烷基;以及R1代表氢或卤素原子、或C1-4烷基、或C1-4烷氧基或是硝基。
分子式(Ⅰ)的化合物，其制备、以及非治疗性应用已在一些专利及专利说明书中描述。
那些n等于0的分子式(Ⅰ)的化合物，以及仅R和R1有所不同的类似化合物，被称为苯基硫代丙烯酸衍生物。
那些n等于1的分子式(Ⅰ)的化合物，以及仅R和R1有所不同的类似化合物，被称为苯亚磺酰丙烯酸衍生物。
那些n等于2的分子式(Ⅰ)的化合物，以及仅R和R1有所不同的类似化合物，被称为苯磺酰丙烯酸衍生物。
美国专利说明书2，532，291描述了苯基硫代丙烯酸衍生物的制备，但未述及其应用。
日本公开特许专利说明书52-7919和52-7920描述了苯基硫代-、苯亚磺酰-、及苯磺酰丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。JP52-7919中所制备的化合物被声明用做表面活性剂。
日本公开特许专利说明书151，121描述了苯基硫代丙烯酸衍生物及其碱金属盐的制备。这些化合物被声明用做表面活性剂，抗菌剂，并且也被建议用作洗涤剂，杀菌剂或解毒剂，进而用做软膏基质。
日本公开特许专利说明书151，123描述了苯亚磺酰-及苯磺酰丙烯酸衍生物的制备，这些化合物的碱金属盐和碱土金属盐也在权利要求之列，但没有制备，这些化合物还被建议用做抗菌剂，解毒剂，抗霉剂，以及抗氧化剂。
欧洲专利说明书40359描述了在染料制备中用做中间体的几种苯亚磺酰丙烯酸衍生物。
我们惊奇地发现，分子式(Ⅰ)的化合物也可用做药物，尤其是用于溃疡病人或易于发生溃疡的病人的治疗前或治疗后。
消化道溃疡的人数稳步增加，溃疡在活跃期引起剧烈疼痛，还可发生出血，根据传统医学，首先要减轻疼痛，随后促进损伤组织的痊愈，传统药物(如Pyrenzepine，Gimetidine，Omeprazole)旨在通过分别降低胃酸水平及抑制胃酸分泌达到上述疗效，通过适当的药物和饮食，溃疡通常于4～6周后治愈，然而，其发生频繁，导致溃疡复发，因此建议予以治疗。
近来的研究日渐着重于所谓细胞保护性化合物，通过使用这些化合物，其可以提高胃的保护作用，溃疡复发的可能性被明显降低，或防止易患溃疡病人的溃疡发生。
除了具有细胞保护作用，还具有胃酸分泌抑制活性的化合物当然是特别令人感兴趣的，本发明的化合物中，一些化合物同时具有细胞保护作用和胃酸分泌抑制作用，同时，我们还发现本发明的化合物具有两种活性的长效作用，在下列描述生物学研究结果的表中，使用下列缩写，A 3-苯基硫代-2(Z)-丙烯酸B 3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸C 3-苯亚磺酰-2(Z)-丙烯酸D 3-苯亚磺酰-2(E)-丙烯酸E 3-苯磺酰-2(Z)-丙烯酸F 3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸G 双〔3-苯基硫基-2(E)-丙烯酸〕镁H 双〔3-苯基磺酰-2(E)-丙烯酸〕镁水合物I 3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸甲酯本发明的化合物按下列方法测试其生物学活性。
1)酸性醇引起的胃损伤的检测。
〔A.Robert，Gastroenterology(胃肠病学)，77，761-767(1979)〕禁食24小时的、重120g到150g的雌性大鼠用于本实验，用吐温80分散的实验化合物通过灌胃管给动物口服给药，一段时间后，(预处理时间)酸性醇以每100g体重0.5ml的剂量给药，一小时后，动物被处死，将胃剥离，沿胃大弯(great carve)切开，测定红棕色剥离条(出血性损害)的长度且计算每个胃的平均总长度，受试化合物的生物学活性通过与对照组的比较给出。结果列于下列表1和表2中。
2)乙酸引起的慢性溃疡的检测，〔Tagaki等Journal of Pharmacology 19.418-426(1969)〕。
检测按下列方法进行，在乙醚麻醉下，将禁食24小时的雌性大鼠的胃壁切开，将20%的乙酸溶液(25μl)注射到靠近幽门的胃腺部分的浆膜下层，随后，缝合胃壁，动物保持正常饮食，供以食物、水及其它。治疗于手术后五天时进行，每天给受试化合物一次，直到第10天，动物在手术后15天被处死。取出胃，测定坏死部分的直径，计算出其总面积，以确定溃疡的程度，受试化合物的治疗效果根据下式计算，以%表示。
(对照组溃疡面积-试验组溃疡面积)/(对照组溃疡面积) ×100结果见表3
3).利用幽门结扎法检测胃酸分泌的抑制。
〔Shay et al.Gastzoentezotogy，5，43-61(1945)〕结扎幽门以前，给预先禁食20小时的Wistar大鼠口服用吐温分散的受试化合物，每100mg体重0.5ml，手术后4小时处死动物，在酚酞指示剂存在下，用0.01N的Naoh溶液滴定，测定胃酸含量。胃内容物的PH值用PH计测定(Radelkis，TypeOP-211/1)。结果见表4和表5。
由于本发明的化合物对幽门弧形菌具有杀菌活性，进一步证实了其治疗意义，幽门弧形菌的存在是溃疡出现的一个危险的因素，或者说消化道溃疡的治愈受这种细菌存在的影响，〔Internist，29，745-754，(1988)〕。
分子式(Ⅰ)的化合物抗幽门弧形菌的活性通过琼脂稀释法测定。该实验利用从5名不同溃疡患者中分离出的幽门弧形菌培养基进行。化合物A和F的MIC(最低抑制浓度)值为500～1000μg/ml，而化合物Ⅰ的MIC值为250～270μg/ml。
本发明的化合物的毒理学数据也是非常有利的，当本发明的化合物以1000mg/kg体重的口服单剂量给药时，未观察到死亡现象。
根据本发明的第一项内容，给出一个药物组合物，其含有至少一个分子式(Ⅰ)的化合物为活性成分。
其中，n 等于0到2的整数R 代表氢、碱金属或碱土金属原子，或C1-4烷基;以及R1代表氢、或卤原子，或C1-4烷氧基或硝基，及有选择地含有一种或多种在该组合物中无协作效应的已知的活性成分，以及至少一种药用惰性载体和/或其它赋形剂。这些药组合物具有细胞保护作用，以及选择地具有胃酸分泌抑制作用。因此，其可用于哺乳类(包括人类)消化道溃疡的预防和治疗，这些药物组合物可以将活性成分与用于非肠道或肠道内给药的非毒性的，惰性固体或液体载体和/或其它药剂型中常用的赋形剂混合来制备。
适宜的载体是，例如水，明胶，乳糖，淀粉、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、植物油如花生油、橄榄油等。活性成分可制成常规剂型，例如制成固体剂型，如片剂、锭剂、糖衣丸、胶束象明胶胶束、丸剂等。
本发明的药物可有选择地含有一种或多种常规赋形剂，例如防腐剂，稳定剂，润湿剂，利泄剂等。
这些剂型可通过适当的方法制备，例如固体剂型可通过过筛、混合、制粒和压制进行，由此得到的剂型还可经过制剂技术中已知的常规后处理步骤，如灭菌，活性成分的量可以在很宽的范围内变化，例如制剂中可含有约0.01～95%W/W。
本发明的片剂除含有活性成分外，还可含有填充剂如微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮;崩解剂如淀粉和/或羧甲基淀粉，以及抗粘剂或润滑剂如硬脂酸镁和/或滑石。
本发明优选的胶束剂可含有上述惰性填充剂，崩解剂和/或润滑剂。
本发明优选的混悬剂可以将精细分散的活性成分均匀地分散于糖浆中进行制备，该糖浆含有矫味剂，如木莓或草莓香精，着色剂;食物染料;增粘剂如聚羧乙烯;润湿剂如吐温，以及防腐剂如苯甲酸钠。
根据本发明的第二项内容，给出了利用分子式(Ⅰ)的化合物治疗和预防哺乳类(包括人类)溃疡的方法，分子式(Ⅰ)中的R和R1如前述定义，还可利用含有足量上述化合物的药物制剂，以确保所需的治疗和预防效果。
本发明的第三项内容，给出了在制备预防和治疗哺乳类(包括人类)溃疡的药物制剂中分子式(Ⅰ)的化合物的应用，其中R和R1如前述定义，活性成分的剂量范围可根据各种因素在很宽的范围内变化，这些因素包括活性成分的性质，被治疗患者的种族、年龄、和体重，疾病的程度和症状等。因此确切的剂量必须由医生根据具体情况分别给出，通常胃肠道给药时，每个成人所需活性成分的剂量范围是约每天10～200mg为更好地理解本发明，下列非限制性实例用来描述本发明药剂处方的制备。
实例Ⅰ片剂将活性成分称重、过筛、与填充剂混匀，随后与微晶纤维素混合，将全部混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液制粒、并干燥、将颗粒首先与崩解剂混合，随后再与抗粘剂和润滑剂混匀，均匀的颗粒压制成片。
片剂组成活性成分量 F I活性成分 10.0m 20.0m胶体素水硅胶 0.7mg 1.5mg硬脂酸镁 1.5mg 3.0mg聚乙烯吡咯烷酮 3.0mg 6.0mg滑石 4.5mg 9.0mg羧甲基支链淀粉钠 6.0mg 12.0mg微晶纤维素 6.3mg 18.5mg玉米淀粉 40.0mg 80.0mg乳糖 78.0mg 150.0mg总重量 150.0mg 300.0mg实例Ⅱ混悬剂将糖与灭菌水熬制成糖桨，将聚羧乙烯于灭菌水中溶胀，并与糖桨混合，将精细分散的活性成分与表面活性剂完全混合，随后与粘稠的糖桨分散混合，将着色剂、矫味剂及防腐剂溶于灭菌水中，随后混入悬浮剂，将混悬剂混匀，随后填充到安瓿或塑料容器中，须确保混合物的均匀性，
混悬剂组成量 活性成分F I活性成分 1.00g 1.00g木莓香精 1.00g 0.40gFD+C红No40 0.03g 0.01g枸椽酸 0.97g 0.33g苯钾酸钠 0.90g 0.30g聚丙烯酸 1.20g 0.40gSorboxaethen Olienicum 0.10g 0.03g蔗糖 150.00g 50.00g蒸馏水 加到 300.00g 加到150.0g适宜的给药量 50mg/匙 50mg/荼匙下列非限制性实例，描述制备分子式(Ⅰ)的活性成分的优选制备方法。
实例Ⅰ3-苯基硫代-2(Z)-丙烯酸在冰水冷却下，将丙炔酸(28g，0.4mol)溶于2.5N的NaoH水溶液(160ml)中，随后将硫代苯酚(44g，0.4ml)滴加到溶液中，反应混合物搅拌2小时，随后用水200ml)稀释，用10%的盐酸溶液调PH＝1，搅拌1小时后，过滤得到固体沉淀，用水洗并干燥，粗产品用四氯化碳(300ml)重结晶，得到化合物(40.3g，56%)熔点102～104℃Rf0.60〔乙酸乙酯/冰醋酸(40∶1)〕实例23-苯基硫代-2(E)-丙烯酸在冰浴冷却下，将丙炔酸(28g，0.4mol)溶于2.5N的NaoH溶液(160m)中，随后将硫代苯酚(4.4g，0.4mol)滴加到溶液中，反应混合物于室温下搅拌2小时，随后加入二氯甲烷(400ml)，用10%盐酸溶液调PH＝1，分离出有机层，用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，残渣溶于二甲苯(200ml)中，沸腾10小时，随后在冰水冷却下重结晶，冷却3小时后，滤出固体，用二甲苯于0℃洗涤，干燥得到所需化合物(52.5g，73%)。
熔点127～129℃Rf0.57〔乙酸乙酯/冰醋酸(40∶1)〕。
将四氯化碳母液的溶剂蒸发，所得残渣于二甲苯(50me)中沸腾10小时，冷却后得到所需的化合物，该产品的物理特性与第一次结晶所得产品一致。
实例3，3-苯亚磺酰-2(Z)-丙烯酸，将实例1中所得到的3-苯基硫代-2(Z)-丙烯酸(5.4g 30mmol)溶于冰醋酸(30ml)中，将35%的过氧化氢溶液(3.5ml)滴加到溶液中，随后将混合物于室温下放置3小时，待溶剂蒸发后，固体残渣用苯重结晶两次，得到所需化合物(2.5g，42.5%)
熔点121～124℃实例43-苯亚磺酰-2(E)-丙烯酸将35%的过氧化氢溶液(4ml)加到含有3-苯基硫代-2(Z)-丙烯酸(5.4g，30mmol)的冰醋酸(30ml)溶液中，在90～100℃搅拌混合物1.5小时，蒸发溶剂后，将固体残渣用四氯化碳研制，过滤，并用四氯化碳洗涤，得到所需化合物(5.4g，91%)熔点134～136℃实例53-苯磺酰-2(Z)-丙烯酸将35%的过氧化氢溶液(4ml)加到含有3-苯基硫代-2(Z)-丙烯酸(3.6g，20mmol)的冰醋酸(30ml)溶液中，于90～100℃搅拌混合物1.5小时，待溶剂蒸发后，残渣用四氯化碳混悬，过滤，得到所需化合物(3.6g，85%)熔点163～166℃实例63-苯磺酰-2(E)-丙烯酸将35%的过氧化氢溶液(21ml)加到含有3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸(18.0g，0.1mol)的冰醋酸(125m)溶液中，混合物于100℃搅拌2小时，待溶剂蒸发后，固体残渣用甲苯(150ml)重结晶，得到所需化合物(18.7g，91%)。
熔点133～135℃实例7双〔3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸〕镁盐。
将三乙基胺(7ml，0.05mol)加到含有实例2中的3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸(9g，0.05mol)的50ml水混悬液中，将含有Mgcl26H20(5.1g，0.025mol)的20ml水溶液加到溶液中，搅拌1小时后，3/4的溶剂被蒸发，所得盐用乙腈(200ml)沉淀，过滤沉淀，用乙腈洗，干燥得到所需的化合物(7.5g，78.5%)，熔点231～238℃(分解)元素分析%Mg 计算值 6.35实测值 6.28实例8双〔3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸〕镁盐四水合物，将三乙基胺(2.1ml，15mmol)加到含有3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸的水混悬液(15ml)中，得到澄清溶液，往溶液中加Mgcl2·6H2O(1.52g，7.5mmol)的水溶液(5ml)，混合物搅拌30分钟，3/4的水被蒸发，往残留物中加乙腈(50ml)得到白色沉淀过滤，用乙腈洗涤，得到所需化合物(3.4g，87.4%)熔点190～192℃(分解)元素分析%Mg 计算值 4.68实测值 4.68实例93-苯磺酰-2(E)-丙烯酸甲酯。
在6N的盐酸甲醇溶液(2.5ml)存在下，使含有3-苯磺酰-2(E)丙烯酸(4.24g，20mmol)的甲醇溶液(50ml)沸腾2.5小时，待甲醇蒸发后，残留物溶于二氯甲烷(25ml)中，用5%碳酸氢钠溶液提取三次，每次5ml有机相用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂，固体残余物用异丙醚混悬，过滤，用异丙醚洗涤，得到所需化合物(3.7g，81%)。
熔点995～100.5℃实例103-(4-氯苯基硫代)-2(E)-丙烯酸于0℃将丙炔酸溶于10%的NaoH溶液(80ml)中，随后往溶液中滴加4-氯硫代苯酚(28.9g，0.2mol)反应混合物于室温下搅拌10小时，随后用二氯乙烷(200ml)稀释，用10%的盐酸调节PH＝1，有机相用无水硫酸镁干燥，随后蒸发，残余物溶于二甲苯(150ml))中，沸腾6小时后，混合物冷至室温过滤出沉淀，用石油醚(b.P.70℃)洗涤，干燥，得到所需化合物(28g，65%)。
熔点118～120℃实例113-(4-氯代苯磺酰)-2(E)-丙烯酸。
将33%的过氧化氢溶液(25.4g，0.2mol)加到含有3-(4-氯苯基硫代)-2(E)-丙烯酸(21.5g，0.1mol)的冰醋酸(150ml)溶液中，反应溶液于90～100℃搅拌2小时，随后蒸发溶剂，固体残余物用冰醋酸重结晶，得到所需化合物(21g，85%)。
熔点189～190℃。
权利要求
1.药物组合物，其包括至少为一个具有分子式(Ⅰ)的活性成分
其中n 等于0～2的整数，R 代表氢，碱金属或碱碱土金属原子，或是C1-4烷基，以及 R1代表氢，卤原子，或C1-4烷基，C1-4烷氧基或是硝基，和至少一个药物载体和/或其它赋形剂。
2.权利要求1的药物组合物还包括至少一个在所配方中无协同作用已知活性成分。
3.药物组合物的制备方法，其包括将分子式(Ⅰ)的化合物
其中n 等于0～2的整数，R 代表氢，碱金属或碱土金属原子，或C1-4烷基，以及R1代表氢或卤原子或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基，与至少一种药物载体和/或赋形剂，以及有选择地与一种或多种在所给配方中无协同作用的已知活性成分混合，并将混合物制成药物制剂。
4.治疗和预防哺乳类(包括人类)消化道溃疡的方法，其包括分子式(Ⅰ)的化合物
其中n 等于0到2的整数，R 代表氢，碱金属和碱土金属原子，或C1-4烷基，以及R1代表氢或卤原子，或C1-4烷氧基或硝基，或含有该化合物的药物组合物以保证所需治疗或预防效果的足够量使用。
5.将药物组合物制剂中的分子式(Ⅰ)的化合物
其中n等于0～2的整数R 代表氢，碱金属或碱土金属原子或C1-4烷基，以及R1代表氢，或卤原子或C1-4烷基，C1-4烷氧基或硝基用于预防和治疗哺乳类(包括人类)消化道溃疡。
全文摘要
本文所述之分子式(I)的丙烯酸衍生物其中n 等于0～2的整数R 代表氢，碱金属或碱土金属原子，或CR
文档编号A61K31/22GK1048704SQ9010470
公开日1991年1月23日 申请日期1990年7月13日 优先权日1989年7月14日
发明者托马斯·福德, 詹尼斯·飞斯彻, 拉兹罗·多贝, 费伦兹·萃驰乐, 爱拉玛·爱泽, 诸迪特·马突斯, 卡特林·萨格, 拉兹罗·索玻尼, 格姬·哈宙斯 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司