专利名称：新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及特定的新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物，它们的酸式盐和碱式盐以及它们的制备方法。更为具体的是，本发明涉及用这些化合物作为抗风湿病药物和抗自身免疫病药物以及作为在代谢性骨骼疾病中具有治疗和预防作用的药物。
与免疫应答相关的慢性疾病包括类风湿性关节炎和其他自身免疫疾病(全身性红斑狼疮、牛皮癣关节炎、特应性皮炎、关节强硬性脊椎炎)。据认为这些疾病是由细菌、病毒或自身抗原所引起的或是由T细胞的细胞激动素(Cytokine)调节作用失误而引起的。特别是，患有类风湿性关节炎的病人表现出种种免疫异常，包括抑制因子T细胞的功能减少以及B细胞的功能亢进。
在由于免疫失调引起的类风湿性关节炎和其他疾病的治疗中，非甾族抗炎药物被广泛地用作为首选药物。虽然这些药物可缓解患这些疾病的病人的症状，但是它们不能改变根本的免疫机能障碍或者病情的全过程。此外，文件也证明过长时间使用这些药物可产生严重的副作用。
另一方面，第二次选抗风湿药物诸如金盐和D-青霉胺几乎无很大的抗炎作用，而且它们表现上显示或停止组织损伤，特别是关节损伤的加深。它们也有免疫调节作用。但是，因为用这些药物治疗的40-50%病人中观察到较大的副作用，故必须改进这些药物的安全性和其他方面。
代谢骨骼病是骨质疏松、骨软化和骨纤维化的通名，在患病的病人中，由于全身骨骼形成和吸收过程不能进行，结果骨的重量、构成和结构发生病理性的改变。这可能是由于种种激素或维生素引起的人体躯体调节系统异常以及通过骨细胞功能的先天性或获得性异常而引起的。它同时也与异常的钙和磷代谢相关。采用维生素D、钙、钙离子和磷可作为治疗药物，但是它们的效力尚不清楚地加以证明，我们认为猜想应有一种优良的药物。
作为开发抗风湿病药剂的研究结果，我们发现式(Ⅰ)表示的新颖的环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物以及它们的酸式盐和碱式盐对辅助关节炎(adjuvantarthritis)具有强大的治疗作用而不抑制环氧合酶活性。我们已证实了这些化合物的优越性。我们也发现本发明的这些化合物在辅助性关节炎中对骨损伤有抑制作用。
其中R1和R2各自表示氢原子，有1-3个碳原子和低级烷基。
在日本专利第58-116466号(NipponZokiPharmaceuticalCo.Ltd.)、美国专利第3，778，511号(Ciba-GeigyCorporation)中已公开了与式(Ⅰ)表示化合物相似结构的化合物。虽然它们有抗炎作用，这些专利文献也描述了这些化合物具有抗炎作用，但是这类化合物的效力不能令人满意。此外，这些专利的任何权利要求决没包括本发明的化合物。
我们在EP-A-0310096中已公开了由下式表示的化合物，
其中R1、R2和R3各自表示氢原子、卤原子、有1-3个碳原子的低级烷基、有1-3个碳原子的低级烷氧基、氨基、硝基、羟基、氨磺酰基、三氟甲基、氰基、羧基、羰基、氨基甲酰基、乙酰基、可被取代的苯甲酰基甲基、甲基硫代基、可被取代的苯乙炔基(phenylethynylgioup)、可被取代的乙炔基(ethyngl group)、有1-3个碳原子的链烷基氨基、可被取代的苯甲酰基氨基、有1-3个碳原子的烷基磺酰氨基或是可被取代的苯磺酰氨基;R4和R5各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基、氰基、羧基、羟甲基、可被取代的苯基或苄基;R6表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基或苄基;X表示亚甲基、氧。
下面，我们将阐述本发明化合物的制备方法。
采用下述方法，即，在碱水介质中，用过氧化氢氧化1，7-三亚甲基靛红(E.Ziegleretal.，Monalsh，Chem.，94698(1963)，ibid95，59(1964)，并还原喹啉-8-羧酸(C.Satyendranathetal.，J.AnnamalaiUniv.，2，227(1933))来合成氨基被环入苯环的环状邻氨基苯甲酸。但是，所有的文献仅包括极有限的化合物且也没有提及药学活性。
根据本发明，通过使式(Ⅱ)表示的化合物水解，然后进行脱羰作用来制备式(Ⅰ)表示的化合物。此外，用稍过量摩尔的诸如氢氧化钠或氢氧化钾的合适碱性水溶液在合适的溶剂中，例如在水或醇水溶液中，使式(Ⅱ)表示的化合物水解，然后用大于等摩尔的诸如过氧化氢水溶液或过乙酸的温和氧化剂氧化可以制得式(Ⅰ)表示的化合物。反应温度最好为0-50℃，反应时间为0.5-3小时。
其中R、R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基。
式(Ⅱ)的化合物是该制备方法的中间产物，它是新颖的，根据已知方法(日本专利第60-243088号)从式(Ⅲ)表示的化合物中制得。
其中R、R1和R2的定义同上。
此外，通过用酸或碱处理式(Ⅰ)表示的化合物可转化成相应的盐。酸可以是诸如盐酸、硫酸或磷酸的无机酸或者是诸如甲磺酸、乳酸、乙酸、枸橼酸或酒石酸的有机酸。碱可以是诸如钠或钾的碱金属。
在下面，本发明将基于具体实施例进行阐述，但本发明不被这些实施例所限定。
实施例15，6-一氢-1，2-二氧-4H-吡咯并[3，2，1-1j]喹啉-8-基乙酸乙酯使草酰氯(0.3毫升)在无水四氢呋喃(THF;15毫升)中的混合物回流，将1，2，3，4-四氢喹啉-6-基乙酸乙酯(500毫克)在无水THF(5毫升)中的溶液滴加进去。完全加入后，使混合物回流4小时，然后冷至室温，并减压浓缩。将残留物溶于二硫化碳(20毫升)中，并分批加入氯化铝(610毫克)。将混合物回流4小时，并在室温下静置过夜。倾析溶剂后，向残留物中加入冰水(20毫升)。用氯仿萃取混合物，并用无水硫酸钠干燥。蒸去氯仿得到标题化合物。化合物用乙腈重结晶得到490克(75%)暗红色针状针晶，熔点124-125℃。对C15H15NO4的分析(%)，计算值(测定值)C，65.92(65.83);H，5.53(5.52);N，5.13(5.12)实施例28-羧基-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基乙酸将35%过氧化氢溶液(10毫升)加入5，6-二氢-1，2-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-1j]喹啉8-基乙酸乙酸(21.5克)和氢氧化钠(18.5克)在水(1升)中的溶液内，并在室温下搅拌3小时。
混合物用浓盐酸酸化至pH2，通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤并干燥得到17.6克(95.1%)标题化合物。化合物用乙醇重结晶给出淡黄色针状结晶，熔点210-211℃。
对C12H13NO4的分析，计算值(测定值)C，61.27(61.21);H，5.57(5.62);N，5.95(5.90)进一步地说，下列实验将阐述本发明化合物的效力。
实验1在SpragueDowley大鼠中对辅助性关节炎的治疗作用。
给雌性小鼠(8同龄)的右后足垫处真皮内注射悬浮在液体石蜡中加热杀死的乳酪分支杆菌(0.6毫克/小鼠)来诱发辅助性关节炎。辅剂注射后的14-20天期间，每天口服一次悬浮在0.3%羧甲基纤维素溶液中的本发明化合物持续7天。用水浸没法来测量在后爪的体积。
如表1所示，使用实施例2化合物可减少左后爪(未注射)的肿胀。
表1化合物剂量N左后爪的增大(mg/kg)第17天第21天对照-81.54±0.211.35±0.16(辅剂)实施例21080.96±0.291.03±0.31
实施例25081.22±0.251.15±0.321)体积(ml)，平均±S.E实验2在辅助性关节炎中对骨损伤的抑制用实验1相同的方法来诱发辅助性关节炎。也用实验1相同的方式使用。在第27天杀死所有的小鼠，用软性X-射线仪拍后爪的照射照片。基于围绕在末端肢关节处“棉毛外观”粗略估计骨损伤的程度(级别1-4)。
如表2所示，实施例2化合物足以抑制在辅助性关节炎中诱发骨损伤的发展。
表2化合物剂量N第27天的骨损伤(平均±S.E)(mg/kg)非注射后爪注射爪对照-81.63±0.383.38±0.26(辅剂)实施例2561.33±0.493.33±0.33实施例21081.00±0.332.25±0.37＊与辅助对照完全不同，P＜0.05。
权利要求
1.一种环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物，其特征在于它是下式(Ⅰ)的化合物，它们的酸式盐或碱式盐。
其中R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基。
2.一种制备下式(Ⅰ)化合物或其酸式盐或碱式盐的方法，
其中R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基;其特征在于它包括将下式(Ⅱ)的化合物进行水解，
其中R表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基，R1和R2的定义同上;然后在氧化剂的存在下进行脱羰作用。
3.一种治疗自身免疫疾病的药物，其特征在于它含有下式(Ⅰ)化合物
其中R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基;它们的酸式盐或碱式盐;以及惰性的药学上可接受的载体。
4.一种抗风湿性剂，其特征在于它含有下式(Ⅰ)的化合物，
其中R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基;它们的酸式盐或碱式盐，以及惰性的药学上可接受的载体。
5.一种代谢骨骼疾病的冶疗剂或预防剂，其特征在于它含有下式(Ⅰ)的化合物，
其中R1和R2各自表示氢原子、有1-3个碳原子的低级烷基，它们的酸式盐或碱式盐，以及惰性的药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种环状邻氨基苯甲酸乙酸衍生物(见式I)，其中R
文档编号A61K31/47GK1048034SQ9010444
公开日1990年12月26日 申请日期1990年6月13日 优先权日1989年6月13日
发明者宫下三朝, 河野靖志, 儿岛英介, 斉藤康治 申请人:杏林制药株式会社