专利名称：药用化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作多种抗药性(multi-drug resistance)(MDR)，特别是由P-糖蛋白(P-gp)的超量产生而引起的MDR的调节剂的化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用和兽用组合物。
肿瘤对某些细胞毒药物治疗的抗性是癌症患者成功化疗的障碍。肿瘤可对以前治疗所用的细胞毒药物产生抗性。肿瘤也可对以前未出现过的细胞毒药物显示出内在抗性或交叉抗性，这些细胞毒药物与以前肿瘤治疗所用的任何药物在结构或作用机制上没有任何关联。
类似地，某些病原体对以前治疗由这些病原体产生的疾病或紊乱的药物可获得抗性。病原体也可对以前未出现过的药物显示出内在抗性或交叉抗性。这种作用的实例包括疟疾、结核病、利什曼原虫病和痢疾阿米巴的多种抗药性形式。这些现象统称为多种抗药性(MDR)。
MDR最普遍的形式是细胞膜上的P-gp超量产生而引起的，P-gp是能够通过将药物泵出而降低药物在细胞内聚集的一种蛋白质。已表明该种蛋白质是肿瘤细胞中多种抗药性的主要原因(Beck，W.T.Biochem.Pharmacol，1987，36，2879-2887)。
除癌症细胞外，还在包括肝、小肠、肾和血-脑内皮的许多正常人组织中发现P-糖蛋白。在所有这些组织中P-gps定位于细胞分泌区域。这种定位表明P-gp在限制外源毒性物质通过生物屏障的吸收上起作用。
因此，除它们能够增加癌症细胞对细胞毒药物的敏感性的能力外，预期P-gp抑制剂能增加某些药物的口服净吸收及改善药物通过血-脑屏障的转运。确已表明给予环胞菌素，即一种P-gp抑制剂，分别能够增加大鼠对醋丁洛尔和长春花碱2.6和2.2-倍的肠的吸收(Tereo，T.等，J.Pharm.Pharmacol，1996，48，1083-1089)，而缺乏此种P-gp基因的小鼠对中枢神经毒杀虫剂伊维菌素显示出高达100倍增加的敏感性(Schinkel，A.H.等，Cell1994，77，491-502)。除增加脑中药物水平外，还表明P-gp缺乏的小鼠在许多组织中提高了药物浓度且降低了药物的消除。
迄今所用的调节MDR的药物(被称为抗性调节剂或RMA)的缺点是它们常常具有较差的药物动力学方面模式和/或在MDR调节所需的浓度时具有毒性。
现已发现一系列邻氨基苯甲酸衍生物具有P-gp抑制剂的活性，因此可用于克服肿瘤及病原体的多种抗药性。它们也可用于改善某些药物的吸收、分布、代谢及消除特性。
因此本发明提供为式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物的化合物或其药学上可接受的盐
其中R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自为H或C1-C6烷基，或R1和R2连接在环b的相邻位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R3是H或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者与(i)环b的2位相连形成一个与环b稠和的饱和的5-或6-元含氮环，或与(ii)环a上相邻位连有一单键X的位置相连形成一个与环a稠和的饱和的5-或6-元含氮环；R5是H、OH或C1-C6烷基；X是直接键、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整数；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；q是0或1；Ar是不饱和的碳环或杂环基团；R7和R8可以相同或不同，各自为H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、苯基、-NHOH、硝基、如上定义的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基，或当位于相邻碳原子上时，R7和R8与它们相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R9是苯基或不饱和的杂环基，任何一个都可是未取代的或由C1-C8烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、硝基、乙酰基、苯甲酰基或如上定义的N(R10R11)取代，或该苯基或杂环基的相邻环位置上的两取代基一起形成饱和或不饱和的6-元环，或形成亚甲二氧基；n是0或1；m是0或1-6的整数。
X连在环a上未被R6占据的2-6位的任何一位。优选它连在3或4位上。在优选的一系列化合物中，R6在环a的2位而X在3或4位。当X在环a的3或4位上时，R6可选择占据5位。由于环a的自由旋转，6位与2位等价。
m值优选为0或1-3的整数，更优选为1或2。q值优选为1。
C1-C6烷基可以是线性的或支链的。C1-C6烷基一般是C1-C4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。卤素是F、Cl、Br或I。优选卤素为F、Cl或Br。取代的C1-C6烷基一般由一或多个卤原子取代，如由1、2或3个卤原子取代。该烷基可以是全卤代烷基，如三氟甲基。
C1-C6烷氧基可以是线性的或支链的。它一般是C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。m是1-6的整数，一般是1、2或3。
不饱和的碳环基团一般是含有至少一个不饱和键的C5-C10的碳环基团，例如C6-C10芳基如苯基或萘基。不饱和杂环基团一般是含有至少一个不饱和键的5或6-元杂环，它含有一个或多个选自N、S及O的杂原子，且任选与苯环或第二个这样的5或6-元杂环稠和。
不饱和的杂环基团可以是如呋喃、噻吩、吡咯、吲哚、异吲哚、吡唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、吡啶、喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻吩并吡嗪、吡喃、嘧啶、哒嗪、吡嗪、嘌呤或三嗪基团。前所提及的杂环基团可以未取代或由一或多个取代基取代，例如由一或多个选自OH、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基，如由卤素取代如CF3，C1-C6烷氧基、硝基和如上定义的氨基N(R10R11)所取代。
优选R9代表的杂环基团包括至少一个氮原子，而由Ar代表的杂环基团优选包括至少一个氮原子或硫原子。
在优选的一系列化合物中，n是0，R4代表-CH2CH2-，它与环b的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异喹啉基团。或者，n是1，R4代表-CH2-，它与环b的2或6位相连、且同环b形成一个四氢异喹啉基团。
在另一优选的一系列化合物中，m是1，X是连接于环a的3或4位的单键，而R4代表-CH2-，它分别与环a邻近3或4位的环位置相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。或者，m是0，X是连接于环a的3或4位的单键，而R4代表-CH2CH2-，其分别与环a邻近3或4位的环位置相连、且同环a形成一个四氢异喹啉基团。
Ar部分优选为苯、萘、噻吩、噻吩并吡嗪、吡啶、吡嗪、吲哚或呋喃环。
R9优选为喹啉、异喹啉、喹喔啉、吡啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、噻唑或异噻唑基团。更优选R9是喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、吡嗪-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、噁唑-4-基或噻唑-4-基。
R、R1和R2独立优选选自H、OH、C1-C6烷氧基和硝基，或R是H而R1和R2与环b的2和3位、3和4位、4和5位或5和6位相连一起形成一个亚甲二氧基或亚乙二氧基。
在优选的方面中，本发明的邻氨基苯甲酸或其药学上可接受的
其中R11和R21可以相同或不同，分别是氢或甲氧基；R31和R41可以相同或不同，各自独立选自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羟基和苯基；或R31和R41位于邻近的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R51是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、2-吲哚基或2-苯并呋喃基或下式(II’)、(III’)或(IV’)中之一的环
其中R61和R71可以相同或不同，选自氢、线性或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、F、Cl、Br、OR12、NO2、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基和苯甲酰基，或R61和R71位于邻近的碳原子上时，它与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R81和R91可以相同或不同，各自为氢、甲基或甲氧基，或R81和R91位于邻近的碳原子上时，它们与相连的吡啶环一起形成喹啉或5，6，7，8-四氢喹啉环系；R101和R111可以相同或不同，各自为氢、甲基或丙酰基，或R101和R111位于邻近的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环；R121是H、C1-C6烷基、或C3-C6环烷基、苯基、苄基或乙酰基；r是0或1；和s是1、2或3。
s是1-3的整数，优选为1或2。在优选的一系列式(Ia)化合物中，r是1，s是2，R11和R21都是甲氧基，R51是2-喹喔啉基、3-喹啉基、2-吡嗪基或3-吡啶基，所有这些基团都可未取代或被取代。
另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(A)
其中(a) R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、OH、NO2、N(R10R11)、卤素或C2-C6烷氧基，或R是H而R1和R2与其相连的碳原子一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，条件是R、R1和R2不都是H；R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同上式(I)；或(b) R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H或OMe，R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同上。
另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(B)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar和n定义同上式(I)。
另一方面，本发明的邻氨基苯甲酸具有下列结构(C)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar、X和m定义同上式(I)。
另一方面，本发明的邻氧基苯甲酸具有下列结构(D)
其中R、R1-R9、Ar、m和n定义同上式(I)，X在环a的3或4位上，其定义同上式(I)。
在优选的一系列式(I)化合物中，R4是C1-C6烷基。优选R、R1和R2各自为H、OH或甲氧基。
在环a上，R6可与2-6位的任一位相连。一般R6与环a的2位相连。
本发明优选的化合物的实例如下。
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其中R、R1-R4和n定义同上；而且如果需要可移去任何任选存在的保护基，和/或如果需要，可将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物和/或，如果需要，可将一处式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐和/或，如果需要，可将盐转化成游离的式(I)化合物。
在方法变种(a)中，羧酸R9-COOH可商业获得或可按照以下参考实施例6A中的说明来制备。该酸可被活化成相应的酰氯R9-COCl。它可由商业获得或通过将游离羧酸R9-COOH用亚硫酰氯处理而制得。或者，羧酸R9-COOH可用环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐及1-羟基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活化。
通式VI的氨基苯甲酰胺可通过以下流程1中说明的三条路线其一来获得，其中Z、R7、R8和Ar定义同上。第一条路线包括使适当取代的商业上可获得的邻氨基苯甲酸IV与式IX的胺直接偶合(步骤iii)，其在以下的参考实施例4A中有更详尽的说明。式IX的原料胺按以下参考实施例1A中的说明来制备。
第二条路线包括使适当取代的商业上可获得的硝基苯甲酸III偶合、随后将硝基还原为氨基(步骤i和ii)。这些步骤在以下的参考实施例2A和3A中分别有更详尽的说明。第三条路线包括四步，由商业上可获得的氨基酯VII开始。该条路线在以下的参考实施例5中有更详尽的说明。流程1
在方法变种(b)中，式XX的胺是熟知的化合物或可用有机化学中常规的技术由已知的原料来制备，例如按实施例3中的说明制备。式XII的中间体溴化物通过相应的式XVII羟基化合物用溴化剂处理来制备。适当的溴化剂包括N-溴代琥珀酰亚胺。式XVII羟基化合物按流程2中的说明制备。流程2的反应在以下参考实施例7中有更详尽的说明。流程2
原料式XIII氨基衍生物(其中P是羟基保护基)通过将相应的被保护的硝基衍生物还原来制备，如在EtOH中、在PtO2存在下用H2处理而制备。被保护的硝基衍生物通过将未保护的硝基衍生物用提供基团P的保护基处理而得。
步骤(i)一般通过使式XIII和XIV化合物在碱如三乙胺存在下反应进行。将得到的化合物在步骤(ii)中还原，如在以上制备化合物XIII中所说明的条件下还原，得到式XV的中间体化合物。
步骤(iii)包括在有机溶剂中、在碱存在下，将式XV化合物用化合物R9-COCl处理，得到式XVI化合物。将后一化合物在步骤(iv)中脱保护，将得到的式XVII脱保护衍生物用步骤(v)中的溴化剂处理，得到所需的式XII化合物。
式(Ia)化合物可通过下法制备，该方法包括(a’)将式VIII’的氨基苯甲酰胺
其中R31和R41定义同上，如果需要，可任选被保护，Z’是以下部分
其中r、s、R11和R21定义同上，用式R51-COOH的羧酸或其活化衍生物处理，其中R51定义同上；或(b’)将式XII’化合物
其中R51定义同上，用式IX’的胺处理
其中r、s、R11和R21定义同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都是氢；或(c’)将式XIII’的氮杂内酯
其中R51定义同上，用式(IX’)的胺处理
其中r、s、R11和R21定义同上，生成式(Ia)化合物其中R31和R41都是氢；而且如果需要可脱去任何任选存在的保护基，和/或如果需要，可将一种式(Ia)化合物转化成另一种式(Ia)化合物和/或，如果需要，可将一种式(Ia)化合物转化成其药学上可接受的盐和/或，如果需要，可将盐转化成游离的式(Ia)化合物。
在方法变种(a’)中，羧酸R51-COOH可商业获得或可按照以下参考实施例6B中的说明来制备。该酸可被活化成相应的酰氯R51-COCl。它可由商业获得或通过将游离羧酸R51-COOH用亚硫酰氯处理而制得。或者，羧酸R51-COOH可用环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐及1-羟基苯并三唑，或用碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓活化。
通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺可通过二条路线其一来制备。第一条路线包括将相应的2-硝基苯甲酰胺还原，如在PtO2催化剂存在下用氢气处理。该2-硝基苯甲酰胺又可通过将相应的任选活化的2-硝基苯甲酸用同上定义的式IX’处理而制得。式IX’的胺的制备按以下参考实施例1B中的说明。合成VIII’中间体的步骤在下列流程3中说明。流程中的步骤(i)、(ii)和(iii)分别在以下的参考实施例2B、3B和4B中说明，步骤(iii)在参考实施例4B中说明。胺IX’的制备在参考实施例1B中说明。流程3
在方法变种(b’)中，式XII’中间体通过将相应的甲基酯的水解制备，后者通过在三乙胺存在下、在二氯甲烷中将商业上可获得的邻氨基苯甲酸甲酯用酰氯处理而制备。这些步骤在以下参考实施例6中说明。
在方法变种(c’)中，式XIII’的氮杂内酯通过将商业上可获得的邻氨基苯甲酸用通式R51-COCl酰氯在吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液中于0℃下处理3-8小时而制备。
通过常用的方法，可将式(I)化合物转化成药学上可接受的盐，盐也可转化成游离的化合物。盐可以是单-或双-盐。当式(1)化合物的结构中有两个碱性氮原子时可以形成双盐。适当的盐包括与药学上可接受的无机或有机酸形成的盐。无机酸的实例包括盐酸、硫酸和正磷酸。有机酸的实例包括对-甲苯磺酸、甲磺酸、粘酸和琥珀酸。双盐特别包括双-盐酸盐和双-甲磺酸盐。
通过常用的方法，可将式(I)化合物任选转化成另一种式(I)化合物。例如，可将含有酯化羟基如-OCOMe的式(I)化合物通过水解如碱解转化成含有游离羟基的式(I)化合物。含有游离羟基的式(I)化合物可通过酯化，如与适当羧酸、酰卤或酸酐反应，转化成含有酯化羟基的式(I)化合物。
含有卤素的化合物通过Suzuki偶合(Miyaura M，Yanagi T和Suzuki，A，Synth.Commun.1981，第11卷，第513页)可转化成含有芳基的化合物。含有硝基的式(I)化合物通过还原，如在PtO2催化剂存在下用氢气处理，可转化成含有氨基的式(I)化合物。类似地，含有硝基的式(I)化合物通过还原，如在适当控制的条件下、在PtO2催化剂存在下用氢气处理，可转化成含有羟氨基-NHOH的式(I)化合物。
显示多种抗药性的癌细胞被称为MDR细胞，其与相应的药物敏感细胞相比对细胞内药物蓄积显示出降低作用。如前所述，用衍生的MDR细胞系体外研究已表明MDR一般与具有药物结合性质的质膜糖蛋白(P-gp)表达的增加有关。P-gp被认为对许多疏水性药物起着外向通量泵的作用，用克隆的P-gp进行的转染研究已表明其超表达可给予细胞MDR表现型例如，见Ann.Rev.Biochem 58 137-171(1989)。
P-gp在正常组织中的主要作用是从细胞中输出细胞内毒素。有证据表明P-gp的超表达在多种抗药性上可起着临床作用。在许多种人类癌症-白血病、淋巴瘤、肉瘤和癌中已检测到P-gp mRNA或蛋白质水平增加。的确，在许多情况下已发现P-gp水平在化疗复发后获得的肿瘤活体组织中增加。
已表明对P-gp介导的MDR中P-gp作用的抑制可导致细胞中抗癌药物的净蓄积。例如，已表明异搏定，一种熟知的钙通道阻滞剂，可在体内及体外使MDR细胞对长春花生物碱敏感CancerRes.，41，1967-1972(1981)。所推测的作用机制为与抗癌药物竞争地与P-gp结合。已经说明了一大范围的结构不相关的抗性调节剂通过该机制起作用如三苯氧胺(他莫昔芬ICI)和有关的化合物，及环胞菌素A和衍生物。
在生物学试验中已发现式I的邻氨基苯甲酸衍生物及其药学上可接受的盐(以后称之为“本发明化合物”)具有P-gp抑制剂的活性。可用它们调节MDR，特别是P-gp介导的MDR。该结果在以下的实施例1中列出。作为P-gp抑制剂，本发明化合物可用作多种抗药性调节剂，也被称为抗性调节剂或RMAs。本发明化合物可调节，如减少或消除多种抗药性，特别是P-gp介导的多种抗药性。
因此，本发明化合物可用在增强对肿瘤细胞具有细胞毒性的药物的细胞毒性的方法中。这种方法包括，如当肿瘤细胞暴露于细胞毒药物成问题时给予该肿瘤细胞一个本发明的化合物。因此可增加化疗或抗肿瘤剂的治疗作用。在化疗期间肿瘤细胞对细胞毒药物的多种抗药性可被降低或消除。
本发明化合物也可用在其中致病病原体显示出多种抗药性，尤其是P-gp介导的多种抗药性如疟疾(疟原虫属恶性疟疾)、结核病、利什曼原虫病和痢疾阿米巴的多种抗药性形式的疾病的治疗的方法中。这种方法包括，如，给予一个本发明的化合物及病原体对其显示出多种抗药性的药物(分别给药、同时给药或顺序给药)。因此可以增强药物对多种抗药性病原体的治疗作用。
可用包括给予一种本发明化合物的方法来治疗患有肿瘤的人或动物患者对化疗药物的抗性。将本发明化合物以有效剂量给药以增强该化疗药物的细胞毒性。本发明文中提出的化疗或抗肿瘤药物的实例包括长春花生物碱如长春花新碱和长春花碱；anthracycline抗生素如道诺红霉素和阿霉素；米托蒽醌；放线菌素D；紫杉碱(taxanes)如紫杉醇；表鬼臼毒如表鬼臼毒吡喃葡萄糖苷和普卡霉素(plicamycin)。
本发明化合物也可用在增强治疗药物的吸收、分布、代谢和/或消除特性的方法中，该方法包括给患者分别、同时或按顺序服用一种本发明化合物和该治疗药物。该方法特别用于增强治疗药物进入中枢神经系统，或增强治疗药物的口服吸收。
例如，本发明化合物可用在使药物易于通过血脑屏障的转运的方法中，及用于治疗AIDS或AIDS相关的综合征。需此治疗的人或动物患者可通过包括给予一种本发明化合物的方法来治疗。
本发明化合物可通过各种剂量形式给药，例如口服如以片剂、胶囊剂、糖包衣或膜包衣的片剂、液体溶液或悬浮液的形式，或非肠道给药如肌内、静脉或皮下给药。因此本发明化合物可通过注射或输注给药。
给药剂量依据各种因素，包括患者的年龄、体重和病情以及给药途径。但是，一般地成人单独服用本发明化合物时，每种途径给药所采用的剂量为每公斤体重0.001-50mg，最常用为0.01-5mg。例如，可以每日1-5次通过大量输注、几小时间灌注和/或重复给药的方式给予该剂量。
可将式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐制成包括药学上或兽药上可接受的载体或稀释剂的药用或兽用组合物。该组合物一般按常用的方法制备，并且可以药学上或兽药上适当的方式给药。因此我们提供了包含一种本发明化合物用作多种抗药性调节剂的药物。
本发明化合物可以如下的任何常用方式给药A)口服，如，片剂、包衣片、糖锭剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、液体溶液、分散性粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。口服使用的组合物可根据本领域中制备药用组合物所熟知的任何方法来制备，此类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药用美观且可口的制剂。
片剂包含的活性组分与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可以是如，惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、葡聚糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂或崩解剂，例如玉米淀粉、藻酸、藻酸盐或甘醇酸淀粉钠；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如二氧化硅、硬脂酸镁或硬脂酸钙、硬脂酸或滑石粉；泡腾混合物；着色剂、甜味剂、湿润剂如卵磷脂、多乙氧基醚或硫酸月桂酯。片剂可不包衣或可通过已知的技术包衣以延缓在胃肠道的崩解和吸收，由此在较长时间内提供延缓作用。例如可以应用一种时间延缓物质如单硬脂酸甘油酯或二单硬脂酸甘油酯。这些制剂可用已知的方法制备，例如通过混合、制粒、压片、糖包衣或膜包衣过程。
口服制剂也可是硬胶囊，其中将所述活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或是软胶囊，其中所述活性成分单独存在或可与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合存在。
水性混悬液含有与适于制备液体混悬液的赋形剂混合的活性物质。这些赋形剂为混悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂可以是自然界存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯化氧与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物如十七烷基乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的部分酯的缩合产物如聚乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的部分酯的缩合产物如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
该水性混悬液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬液可通过将活性成分混悬于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或混悬于矿物油如液体石蜡中而制成。油性混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
为提供可口的制剂，可加入如以上所提的甜味剂或矫味剂。这些组合物可通过加入抗氧剂如抗坏血酸加以保存。适于通过加入水而制成水性混悬液的分散性粉末和颗粒提供与分散剂或湿润剂、混悬剂及一种或多种防腐剂相混合的活性成分。适当的分散剂或湿润剂和混悬剂已在上面提及说明。也存在其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可是水包油型乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或这些油的混合物。适当的乳化剂可以是天然存在的胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶、天然存在的磷脂，如大豆卵磷脂，及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或部分酯，如脱水山梨醇单油酸酯，及该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳液也可含有甜味剂和矫味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂，如甘油、山梨醇或蔗糖来配制。特别是糖尿病患者的糖浆剂可含有只用于载体的物质，如山梨醇，它不代谢成葡萄糖或仅代谢极少量为葡萄糖。
这些剂型也可含有润药、防腐剂、矫味剂和着色剂；B)非肠道给药(或是皮下、或是静脉内、或是肌内、或是胸骨内、或是通过输注技术)是以无菌注射水性或油性混悬液的形式进行。该混悬液可根据熟知的技术用那些有适当分散作用的前面提到的湿润剂和混悬剂制成。该无菌注射制剂可以是溶于非毒性的非肠道可接受的稀释剂或溶液中的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。
所用的可接受的介质和溶剂中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常用无菌的固定油类作为溶剂或混悬介质。为此可使用任何温和的固定油，包括合成的单或双甘油酯。另外脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备中。
C)吸入给药是以气雾剂或喷雾溶液的形式进行。
D)直肠给药是以栓剂的形式进行，该栓剂通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂混合而成，该赋形剂常温下是固体但在直肠温度是液体，因此可在直肠处融化而释放药物。这些物质是可可油及聚乙二醇；E)局部给药可以搽剂、软膏、凝胶、洗眼剂、溶液或混悬液的形式进行。
每日剂量可在较大范围内变化，将在每个个别情况下调整以符合单独需要。总之，对于成人给药，每日适当的剂量范围约5mg-约500mg，但若情况紧急可超过该上限。每日剂量可以单剂量或分剂量给予。
用以下实施例进一步说明本发明。
实施例1式(I)化合物和其盐用作MDR调节剂的实验材料和方法于37℃、5％CO2中，将EMT6小鼠乳腺细胞系和该MDR抗性的亚系AR 1.0在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中培养。胰蛋白酶消化后(0.25％胰蛋白酶，0.2g/l，EDTA)，将细胞对亲体细胞系在200分之1和2000分之1之间传代，对MDR抗性亚系在20分之1和200分之1之间传代。1.药物蓄积测定测定前48小时，将AR 1.0细胞接种到96孔不透明培养板上(Canberra Packard)。该测定培养基含有氚标记道诺红霉素(DNR)(0.3μCi/Ml)、细胞毒药物和未标记DNR(2μM)的混合液。将式(I)化合物用测定培养基连续稀释成0.508nM-10μM的浓度范围。将这些细胞在37℃下孵育1小时，然后洗涤，测定有放射性的细胞。用蓄积的IC50来表示结果，其中100％蓄积是指在已知100μM浓度的RMA异搏定存在下的观察结果。
结果在下表A中列出。
表A
2.阿霉素毒性的增强(a) 检测所选的式I化合物在AR 1.0细胞中增强阿霉素毒性的能力。在最初增殖测定中，将化合物对单独对AR 1.0细胞无毒的固定浓度的阿霉素(0.34μm)氚化。与阿霉素一起孵育四日后，用比色的硫氰胺B(sulphorhodamine)实验(Skehan等；J Natl.CancerInst.82第1107-1112页(1990))测定增殖。结果见表B。
(b) 将细胞与氚化的阿霉素(0.263nM-17.24μM)在一定浓度的各化合物存在下培养四日。按上述引文中Skehen等的说明对增殖进行定量。得到阿霉素本身及与各化合物的IC50(将未处理的对照物的增殖减少50％所需要的浓度)，并用于计算增强指数(PI
表C1
表C2
参考实施例1A通式IX胺的制备通式IX胺按下表1所示制备表1
方法IX.b
按方法2b(iv)所述进行3，4-二甲氧基苯甲醛的还原胺化反应，得到中间体仲胺。或者，该胺可通过使藜芦基胺与氯甲酸甲酯反应，再用氢化铝锂还原氨基甲酸酯来制备。将该胺(3.76g)、4-硝基苯乙基溴(4.78g)和碳酸钠(3.3g)的乙腈(25ml)混合液加热至回流3小时。冷却后，水溶液处理得到橙色油状物(1.75g)。在乙醇中、氢气下，将硝基经二氧化铂(IV)催化剂催化还原得到胺IX.b(1.3g)。方法IX.c
于室温下，将4-硝基苯硫酚(1.00g，6.44mmol)、1，2-二溴乙烷(1.39ml，2.5当量)和碳酸钾(2.22g，2.5当量)的乙腈(15ml)混合液搅拌30分钟。水溶液处理和分步结晶得溴化物中间体(0.8g，47％)。
将该溴化物(336mg，1.28mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(294mg，1.28mmol)和碳酸钾(372mg，2.1当量)的混合物在乙腈(10ml)中加热至回流3小时。水溶液处理和快速层析(乙酸乙酯/己烷)得到所需的叔胺(236mg，49％)。
将浓盐酸(0.3ml)加入到该叔胺(236mg，0.63mmol)的甲醇(2ml)混悬液中，加入铁(151mg)，将反应混合液加热至80℃2小时。水溶液处理得到为胶状物的胺IX.c(195mg，90％)。方法IX.d按与IX.c类似的方法，用对硝基苯酚作原料制备。
在乙醇中、氢气下，用二氧化铂(IV)催化剂进行硝基的还原反应。方法IX.e
将碳酸钠(611mg，5.76mmol)加入到搅拌的1-甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉氢溴酸盐(1.0g，3.84mmol)的丙酮-水(25ml，4∶1)溶液中。将混合液冷却至0℃，然后加入氯甲酸苄酯(0.63ml，4.19mmol)。使混合液升至室温，搅拌2天。将反应混合液过滤、分离，真空浓缩滤液。将得到的水溶液倒入EtOAc(80ml)中，将有机相用水(3×40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgSO4)，再真空浓缩，得棕色油状物。经快速层析(SiO2；己烷∶EtOAc，1∶1)纯化得白色泡沫状氨基甲酸苄酯(817mg)。
将氢化钠(60％分散液；2.10g，0.05mol)和碘甲烷(27.25ml，0.44mol)加入到该氨基甲酸苄酯(2.74g，8.75mmol)的THF(l00ml)溶液中。然后加入DMSO(50ml)，将反应混合液于回流下加热过夜。将反应混合液倒入EtOAc(200ml)和水(100ml)中。提取有机相，用水(3×100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)得棕色油状物。经快速层析(SiO2；己烷∶EtOAc，2∶1)纯化，得黄色结晶固体的二甲氧基中间体(2.7g)。
通过将该中间体(2.7g，8.63mmol)溶解于MeOH/CH2Cl2(1∶1，270ml)中，用Pd/活性炭(700mg)在大气压下还原4天，再在40p.s.i压力下继续还原12小时来裂解氨基甲酸苄酯基团。过滤，真空浓缩得到橙色油状物的粗品仲胺(1.89g)。
然后使该胺与4-硝基苯乙基溴反应，并按方法IX.b还原得到橙色固体的胺IX.e。方法IX.f
在乙腈(20ml)中，将4-硝基苯乙基胺盐酸盐(770mg，3.8mmol)、α，α’-二溴-邻二甲苯(1.00g，3.8mmol)和碳酸钾(1.83g，13.3mmol)加热回流2小时。水溶液处理，快速层析(5％甲醇的二氯甲烷液)得到所需的叔胺(297mg，29％)。
在甲醇/二氯甲烷混合液中，用二氧化铂(IV)催化剂常压氢化将硝基还原，再用快速层析(乙酸乙酯/己烷)纯化得到胺IX.f(187mg，71％)。方法IX.g
在0℃下，将3-硝基苯乙醇(2.11g)、甲磺酰氯(2.44ml，2.5当量)和三乙胺(1.76ml，2当量)的二氯甲烷混合液搅拌4.5小时。水溶液处理得所需的为黄色固体的甲磺酸酯(2.27g，73％)。
在该甲磺酸酯(2.27g)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.13g，1当量)和碳酸钾(3.2g，2.5当量)，将反应混合液加热至100℃4小时。水溶液处理得黄色油状物的叔胺(1.49g，47％)。
在乙醇和二氯甲烷中，用二氧化铂(IV)催化剂、于氢气下进行硝基的还原反应，得到IX.g(1.11g)。方法IX.h
在N，N-二甲基甲酰胺中、室温下，将4-硝基苯酚(10g，72mmol)、表氯醇(11.2ml，144mmol)和碳酸钾(10g，72mmol)的混合物搅拌18小时。水溶液处理得到灰白色结晶固体的环氧衍生物(10.8g，77％)。
于室温下，将该环氧衍生物(1.09g，5.6mmol)、6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(2.1g，9.3mmol)和碳酸钾(1.3g，9.3mmol)在四氢呋喃(20ml)和水(5ml)中的混合物搅拌72小时。水溶液处理，快速层析(乙酸乙酯)纯化，得到所需的为白色固体的醇(390mg，50％)。按方法IX.b的说明进行硝基的氢化，得到胺IX.h。方法IX.i
于回流下，将3-甲基-4-硝基苯甲酸(5.0g，0.03mol)和亚硫酰氯(10ml)的甲苯(100ml)溶液加热3小时，然后放冷过夜。将反应混合液浓缩，然后与甲苯和己烷共沸得到酰氯(定量)，为灰白色、低熔点的固体。在重氮甲烷(按Vogel’s Practical Organic Chemistry，第四版，第293页所述，用过量的N-甲基-N-亚硝基甲苯-对磺酰胺制备)中加入NEt3(4ml)。将反应混合液冷却(冰浴)，然后慢慢加入该酰氯的Et2O液。2小时后加入乙酸直至再无N2气放出。过滤混合液，真空浓缩，将残留物溶解于Et2O中，洗涤(饱和NH4Cl、K2CO3水溶液、盐水)，干燥(Na2SO4)，浓缩至出现结晶。放置冰箱中结晶，然后过滤得到重氮酮(2.03g)，为淡棕色固体。
于回流下，将该重氮酮(2.0g，10.0mmol)的EtOH(13mmol)溶液加热得到棕色溶液，慢慢加入苯甲酸银(125mg，0.54mmol)的NEt3(2ml)溶液。混合液变黑，N2气放出。再加数份苯甲酸银至无气体放出，继续回流55分钟。将反应混合液通过硅藻土过滤，再真空浓缩得到棕色固体。经快速层析(SiO2；5％己烷-乙酸乙酯)纯化得到所需的乙基酯(1.46g)，为黄色固体。将该乙基酯(1.35g，6.05mmol)溶解于1，4-二噁烷(50ml)中，加入水(20ml)至混浊。加入LiOH.H2O(762mg，0.017mol)，室温下将混合物搅拌过夜。用盐酸调节混合液至酸性，提取到CH2Cl2(3×80ml)中，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到所需的酸(633mg)，为橙色固体。
室温下，将该酸(630mg，8.23mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(546mg，4.04mmol)的DMF(30ml)混合液在搅拌10分钟。加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(780mg，4.04mmol)，再加入二环己基碳二亚胺(667mg，3.23mmol)，将混合液搅拌过夜。过滤反应混合液，将滤液真空浓缩，先用稀盐酸、再用稀氢氧化钠溶液处理，提取至CH2Cl2中。将有机相洗涤(先用水后用盐水)，干燥(Na2SO4)。真空蒸除溶剂得黄色残留物。经快速层析(SiO2；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化，得到所需的酰胺(760mg)，为灰白色结晶固体。用方法IX.b中所述的类似条件，用Pd/活性炭(50mg)将硝基还原。经快速层析(SiO2；己烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化得到中间体胺(695mg)，为白色泡沫状物。通过于室温下将该酰胺(730mg，2.15mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液加入到搅拌的氢化铝锂(244mg，6.43mmol)的THF(5ml)的混悬液中而将该酰胺还原。将反应混合液再回流2小时，冷却，然后小心加入水(0.5ml)的CH2Cl2(20ml)液。加入MgSO4，将反应混合液搅拌10分钟，过滤，真空蒸发滤液，得到所需的胺IX.i(661mg)，为灰白色结晶固体。方法IX.j以3-甲氧基-4-硝基苯甲酸作原料，用与IX.i类似的方法制备胺IX.j。方法IX.k
于室温下，将该胺(336mg，1.61mmol)、4-硝基苄基溴(289mg，1.34mmol)和碳酸钾(277mg，2.01mmol)的乙腈(50ml)混合液搅拌2.5小时。水溶液处理得到所需的中间体，再按方法IX.b将硝基还原得到IX.k，为黄色油状液(380mg)。方法IX.1
将2-(4-硝基苯基)丙酸(5.0g，26mmol)和亚硫酰氯(3.75g，52mmol)在甲苯(30ml)中的混合物加热至回流2小时，冷却，真空除去溶剂得到酰氯。于0℃下将该酰氯(5.47g，26mmol)溶解于二氯甲烷(50ml)中，在该溶液中加入6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(3.7g，24mmol)和三乙胺(5.4ml，39mmol)，搅拌反应混合液7小时。酸/碱处理，快速层析(1％甲醇的二氯甲烷液)得到所需的酰胺(4.98g，56％)。
将硝基用钯炭常压下氢化，在四氢呋喃中，用氢化铝锂将该酰胺还原成所需的胺IX.1。方法IX.m
用碘丁烷将异香草醛烷基化，然后按方法2b(iv)所述进行还原胺化得到中间体仲胺。使该胺与4-硝基苯乙基溴在乙腈中反应，然后用二氧化铂(IV)催化剂在常压下的氢气中将硝基氢化得到所需的胺IX.m。方法IX.n
按方法IX.g，用3-硝基苯乙基溴制备甲磺酸酯。于90℃下，将该甲磺酸酯(1.0g，4.1mmol)和氰化钠(400mg，8.2mmol)的混合物在二甲亚砜(25ml)中搅拌7天。水溶液处理得所需的腈(651mg，91％)。将该腈(651mg)在1.5M氢氧化钠溶液(25ml)中加热至回流5小时。水溶液处理得到中间体羧酸(548mg)。用亚硫酰氯的甲苯液将其转化成酰氯，再与6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉反应生成酰胺。然后用与方法IX.i类似的方法将酰胺和硝基还原得到胺IX.n。方法IX.o
将3，4-二甲氧基苯甲酰氯(3.9g，19.2mmol)与7-硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.81g，15.8mmol)的二氯甲烷(200ml)混合液搅拌2小时，然后过滤。收集滤液，水溶液处理和快速层析(1-10％甲醇的二氯甲烷液)后，得到所需的酰胺(3.25g，46％)，为黄色油状物。然后用与方法IX.i类似的方法，将酰胺和硝基还原。得到为黄色油状物的胺IX.o(1.37g)。
在甲醇中，将4-硝基苯乙胺盐酸盐和3，4-二甲氧基苯甲醛与三乙胺一起搅拌3小时。然后加入己烷，沉淀出所需的亚胺，过滤收集。将该亚胺用硼氢化钠的甲醇液还原成仲胺，然后将该胺与2-碘丙烷和碳酸钾的乙腈液加热回流16小时来烷基化。用钯炭在氢气中将硝基氢化，得到胺IX.p，为黄色胶状物。参考实施例1B通式IX’胺的制备通式IX’胺按下表3所示制备。
表3
3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙胺(IX’d)的制备
于100℃，将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5g，20mmol)、3-氯丙腈(1.96g，20mmol)和碳酸钾(9g，60mmol)的DMF(100ml)混合液加热4小时。真空浓缩，处理，浓缩得到中间体腈，为浅黄色固体(3.68g)。
于0℃、氮气下，在该中间体腈(600mg，2.44mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入氢化铝锂(280mg，7.32mmol)的四氢呋喃(25ml)混悬液。将反应物搅拌30分钟，再温至室温12小时。慢慢加入水(0.28ml)、NaOH(2N，0.28ml)和水(0.9ml)终止反应。将混合液用硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩有机层，得到标题化合物IX’.d，为黄色油状物(510mg)。参考实施例2A通式V的2-硝基苯甲酰胺的制备V.13
将4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(7.0g，0.031mol)和亚硫酰氯(4.5ml，2当量)的混合物在甲苯(140ml)中加热至回流2小时。冷却后，真空除去溶液，得到为黄色固体的酰氯(定量收率)，于室温下，将酰氯(851mg)、胺IX.m(1.09g)和三乙胺(1当量)的二氯甲烷(18ml)混合液搅拌18小时。水溶液处理，快速层析(乙酸乙酯)得到所需的2-硝基苯甲酰胺V.13(737mg)，为白色固体。
按照类似的合成路线，应用适当取代的硝基苯甲酸或硝基苯甲酰氯及胺IX，制备下表4中所列的式V硝基化合物。
表4
在以上各流程变化方法中，可通过用适当的亲核试剂如胺或硫醇、在适当的溶剂N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，进行卤化物交换将2-硝基-5-卤代苯甲酰胺如V.16或V.26转化成另一种式V化合物。V.18
向V.16(200mg，0.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入硫代甲醇钠(50mg，0.72mmol)，室温下将反应混合液搅拌72小时。然后将混合液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到V.18，为黄色固体(190mg，89％)。
通过将V.26的乙腈混合液与过量二甲胺(40％的水溶液)一起加热至回流8小时，可以制备硝基苯甲酰胺V.17。
参考实施例2B通式VI’的2-硝基苯甲酰胺的制备N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(VI’.24)
于回流下，将2-硝基-α，α，α-三氟甲基-对甲苯甲酸(0.25g，1.06mmol)、亚硫酰氯(0.5ml)和甲苯(5.0ml)的混合液加热4小时。真空浓缩溶液，与甲苯共沸得到粗品酰氯。将其加到胺IX’.b(0.28g，0.88mmol)和三乙胺(0.18ml，1.33mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中，室温搅拌24小时。处理后，用乙醚研磨得到化合物VI’24(0.44g)，为灰白色粉末。
按照类似的合成路线，应用适当的硝基苯甲酸V’及胺IX’，制备下表5中所列的式VI’硝基化合物。
表5
参考实施例3A由相应的硝基化合物制备通式VI的2-氨基苯甲酰胺VI.12
将V.12(140mg，0.30mmol)的乙醇(5ml)和CH2Cl2(5ml)溶液通入氮气，加入浆状的氧化铂(IV)(30mg)。常压氢气下搅拌混合液2小时，通过CeliteTM过滤，真空浓缩得到VI.12(126mg，96％)，为白色泡沫状物。
按类似的方法，制备表6中所列的氨基苯甲酰胺VI。表6
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另外可用下列方法合成含硫原子的化合物。
将浓盐酸(140μL)加入到硝基苯甲酰胺V.3(147mg，0.30mmol)的甲醇(2ml)溶液中。加入铁(72mg)，将反应混合液加热至80℃2小时，然后冷却。将反应混合液碱化(用饱和碳酸钠溶液)，乙酸乙酯提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得灰白色固体，经快速层析(乙酸乙酯)纯化得到所需的2-氨基苯甲酰胺，VI.3(47mg，34％)。
按类似方法，制备以下的2-氨基苯甲酰胺。
参考实施例3B由相应的硝基化合物制备通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(VIII’.23)
在VI’.23(12g，0.026mol)的乙醇(200ml)和CH2Cl2(160ml)的溶液中通入氮气，加入浆状氧化铂(IV)(240mg)。将混合液在常压的氢气下搅拌4小时，通过CeliteTM过滤，真空浓缩。用甲醇重结晶得到VIII’.23的白色结晶(9.6g)。
按类似的方法，制备表7中所列的氨基苯甲酰胺VIII’。表7
参考实施例4A由相应的邻氨基苯甲酸制备通式VI的2-氨基苯甲酰胺VI.19
于室温下，将3-氨基吡嗪-2-甲酸(500mg，3.60mmol)、胺IX.a(1.12g，3.60mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(1.68g，3.96mmol)、1-羟基苯并三唑(486mg，3.60mmol)和三乙胺(501μL，3.60mmol)的无水CH2Cl2(30ml)溶液搅拌5天。水溶液处理并用乙酸乙酯重结晶后，得到标题化合物VI.19(733mg)’为淡黄色固体。
按上述类似的方法，制备表8中所列的氨基苯甲酰胺。表8
参考实施例4B由相应的邻氨基苯甲酸制备通式VIII’的2-氨基苯甲酰胺2-氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺(VIII’.12)
于室温下，2-氨基-5-甲基苯甲酸(190mg，0.96mmol)、胺IX’.b(300mg，0.96mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(449mg，1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(143mg，1.06mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液搅拌48小时。水溶液处理和硅胶(用甲醇∶乙酸乙酯(2∶98)洗脱)快速层析后，得到标题化合物VIII’.12(58mg)，为淡黄色固体。2-氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺(VIII’.07)
在搅拌的N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(238mg，0.56mmol)和1-羟基苯并三唑(76mg，0.56mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中加入2-氨基-4-氟苯甲酸(80mg，0.52mmol)再加入三乙胺(0.08ml，0.57mmol)和胺IX’.a(200mg，0.51mmol)。于室温下，将混合液搅拌48小时。处理后，经硅胶(用甲醇∶二氯乙烷(5∶95)洗脱)快速柱层析，得到氨基苯甲酰胺VIII’.07(57mg)，为黄色固体。
按以上两个所述的类似方法，制备表9中所列的氨基苯甲酰胺。
表9
参考实施例5由相应的2-氨基酯VII制备通式VI的2-氨基酰胺VI.20
在3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯(7.56g，48.1mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(11.55g，52mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液，再加入4-二甲氨基吡啶(600mg，4.8mmol)。室温搅拌4小时后，将反应混合液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到胶状物，经快速层析(10％乙酸乙酯的己烷液)纯化，得到所需的氨基甲酸叔丁酯(4.40g，36％)。
在该氨基甲酸叔丁酯(1.01g，3.95mmol)的四氢呋喃(4ml)和甲醇(8ml)溶液中加入氢氧化钠(316mg，7.9mmol)的水(4ml)溶液。室温搅拌18小时后，将反应混合液酸化至pH4，乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到所需的酸，为白色固体(800mg，83％)。
于室温，将该羧酸中间体(150mg，0.62mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(288mg，0.68mmol)、1-羟基苯并三唑(92mg，0.68mmol)和IX.a(175mg，0.56mmol)的无水CH2Cl2(8ml)溶液搅拌3天。然后将反应混合液用二氯甲烷稀释，水和饱和碳酸钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色胶状物，经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到所需的酰胺，为白色泡沫状物(112mg，33％)。
将干燥氯化氢气体通入该酰胺(202mg，0.38mmol)的1，4-二噁烷混悬液中10秒，将反应混合物搅拌1小时。然后将反应混合液碱化(碳酸钠)，乙酸乙酯提取，用硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到氨基酰胺，VI.20(151mg，91％)，为白色固体。按类似方法制备以下氨基酰胺。表10
参考实施例6A非商业上可得的通式R9-CO2H酸的制备
在2-氯-3-喹啉甲醛(500mg，2.61mmol)的叔丁醇(7ml)和水(12ml)的热溶液中，用15分钟滴加高锰酸钾(580mg，3.67mmol)的水(15ml)溶液。于回流下搅拌1小时后，将反应混合液放冷，滤除MnO2沉淀，用水和正丁醇洗涤。用2N盐酸溶液调节滤液的pH至5，然后用氯仿提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂，得到为黄色固体的该酸(210mg，39％)。
另外，在适当的溶剂如1，4-二噁烷或甲醇中，可通过使用氢氧化钠或锂将相应的酯如2-甲基-噻唑-4-甲酸乙酯或4-羟基-喹啉-3-甲酸乙酯进行水解得到所需的酸。参考实施例6B通式R51-CO2H酸的制备(i)4-环己氧基苯甲酸
将碳酸钾(2.26g，16.4mmol)加入到4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，6.6mmol)和环己基溴(1.62ml，13.1mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中。于100℃将混合物加热24小时，冷却，过滤，真空浓缩。处理后经硅胶快速层析(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)得到4-环己基苯甲酸甲酯(169mg)。将其(162mg，0.69mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)和水(5ml)的混合液中，加入氢氧化锂-水合物(32mg，0.76mmol)。室温下将混合液搅拌18小时。再加入定量氢氧化锂(32mg)，继续搅拌4小时。将混合液加入到乙酸乙酯中，用盐水洗涤，浓缩得到为黄色固体的标题化合物(27mg)。(ii)6-甲氧基-3-吡啶甲酸
在6-甲氧基-3-吡啶甲醛(50mg，0.36mmol；按照Comins和Killpack在J.Org.Chem.，1990，55，69-73中所述方法制备)的叔丁醇(0.5ml)溶液中加入高锰酸钾(81mg)的水(1.0ml)溶液。在室温下将混合液搅拌2小时，然后加入饱和的亚硫酸钠溶液直至紫色消失。将反应混合液用氯仿提取数次，最后用稀盐酸(2N)酸化。真空浓缩氯仿提取液得到标题化合物(42mg)，为白色固体。(iii)5-丙酰基吡嗪甲酸
于0℃，将叔丁基氢过氧化物(70％，1.0ml，7.25mmol)和FeSO4.7H2O(3.02g，10.9mmol)的水(8ml)溶液同时加入到2-吡嗪甲酸甲酯(250mg，1.81mmol)和丙醛(0.78ml，0.9mmol)的硫酸(0.75ml)溶液中。将反应液温至室温，搅拌2小时。加入固体Na2S2O5(直至淀粉/碘化物试验阴性)，用二氯甲烷提取混合液。真空浓缩，经硅胶(用乙酸乙酯∶己烷(15∶85)洗脱)快速柱层析得到5-丙酰基-2-吡嗪甲酸，为浅黄色固体(106mg)。将该甲酯用LiOH(25mg，0.6mmol)的四氢呋喃(15ml)和水(0.5ml)液处理。室温2小时后，用HCl(2N)酸化混合液。处理后真空浓缩有机相，得到标题化合物(92mg)。(iv)5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸
将3-喹啉甲酸(1.73g，10.0mmol)的三氟乙酸(20ml)混合液与二氧化铂(200mg)在帕尔容器中10-15psi下振摇。90分钟后过滤反应混合液，真空除去溶剂得到油状物。将该油状物滴加到乙醚中生成白色固体，过滤收集，用乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(770mg)，为白色固体。实施例2通过方法变种(a)制备式I化合物方法A9616
于回流下，将3-喹啉甲酸(500mg，2.89mmol)、亚硫酰氯(0.42ml，5.8mmol)和甲苯(15ml)的混合液加热2小时。冷却混合液，真空除去溶剂得到酰氯，为白色固体。
在冰/水浴冷却下，在胺VI.22(67mg，0.15mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入酰氯(41mg，1.4当量)。将得到的溶液温热至室温，再搅拌18小时。将反应混合液用二氯甲烷(30ml)稀释，用饱和碳酸钠溶液(2×20ml)洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到9616(39mg，44％)，为白色固体。
可能时，直接购买酰氯R9-COCl。按类似方法制备下表11中所列的其它化合物。方法B9653
室温下将胺VI.7(165mg)、5-甲基吡嗪甲酸(63mg，1.2当量)、环己基-N-(2-吗啉代乙基)-碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(162mg，1.0当量)和1-羟基苯并三唑一水合物(51mg，1.0当量)的无水二氯甲烷(15ml)溶液搅拌18小时。然后将反应混合液用二氯甲烷稀释，用水和饱和碳酸钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到固体，将其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到9653(31mg)，为白色固体。
按类似方法，制备下表11中所列的其它化合物。方法C9617
在6-甲基烟酸(21mg，0.15mmol)和胺VI.22(50mg，0.11mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液中加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(41mg，0.15mmol)。室温将混合液搅拌7天。加入饱和碳酸钠溶液(15ml)，将混合液用二氯甲烷(30ml)提取两次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(乙酸乙酯)得到9617(11mg，18％)，为白色固体。
按类似方法，制备下表11中所列的其它化合物。表11
*在这些实施例中，于室温至回流温度下使用乙腈代替二氯甲烷。参考实施例7中间体式XII溴化物的合成式XIIa溴化物按如下制备
在冰冷却的7a，4-硝基苯乙醇(5.0g，29.9mmol)和咪唑(2.25g，32.9mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入氯化二甲基己基(thexyl)硅烷(6.5ml，33.2mmol)。于室温将反应混合液搅拌16小时，然后用乙醚(200ml)稀释。将醚溶液用水(200ml)、2N HCl(200ml)和盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到为黄色液体的化合物7b(10g)。7c在7b(10g，32.6mmol)的EtOH(250ml)溶液中加入PtO2(400mg)，然后通入H2气。将反应混合液剧烈搅拌3天，通过硅藻土过滤，减压除去溶剂得到为黄色液体的化合物7c(9.88g)。7d
在冷的(0℃)7d(8.78g，31.75mmol)和2-硝基苯甲酰氯(7.1g，38.11mmol)的CH2Cl2(40ml)溶液中加入NEt3(6.6ml，47.64mmol)，将反应混合液温至室温。16小时后，将反应混合液用水(40ml)洗涤，将水洗液用CH2Cl2(2×40ml)反萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，减压除去溶剂得到棕色焦油状的固体。将该固体在己烷中搅拌2小时得到白色固体，过滤，再将其溶解在CH2Cl2中，通过快速硅胶塞过滤。减压除去溶剂得到化合物7d(6g)，为白色固体。7e按7c的还原所述方法，用EtOH(100ml)和PtO2(200mg)将7d(5.0g，11.7mmol)还原。得到化合物7e(4.42g)，为桃红色固体。7f在7e(4.75g，11.9mmol)和3-喹啉甲酰氯(2.7g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入NEt3(2.5ml，17.9mmol)。室温下将反应混合液室搅拌16小时，然后倒入碳酸钠溶液(70ml)中。分离各层，将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)。减压除去溶剂得到化合物7f(4.9g)，为灰白色固体。7g在室温下，向7f(4.78g，8.64mmol)的THF(100ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1M的THF液；19.2ml，17.28mmol)，将此溶液搅拌4天。减压除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(100ml)中，加入足量的水以产生沉淀。过滤沉淀，先用水再用Et2O洗涤。将残留物与甲苯共沸，真空干燥得到化合物7g(3g)，为膏状固体。XIIa在7g(3.0g，7.29mmol)和三苯膦(3.8g，14.58mmol)的DMF(25ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.6g，14.58mmol)。于50℃，将反应混合液加热16小时，然后冷却再加入MeOH(5ml)。5分钟后加入Et2O直至出现沉淀。过滤沉淀，用Et2O洗涤。将残留物真空干燥得到化合物XIIa(2.13g)，为灰白色固体。实施例3通过方法变种(b)制备式(I)化合物流程3
室温下将3a(i)(68mg，0.35mmol)(即式XX化合物，按以下所述方法制备)、XIIa(166mg，0.35mmol)、碳酸钾(72mg，0.52mmol)和碘化四丁基铵(0.1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)混合溶搅拌4天。将反应混合液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色膏状物。快速层析(硅胶，乙酸乙酯)及重结晶(甲醇/二氯甲烷)得到9630(43mg，21％)，为白色固体。
用类似方法制备下列式(I)化合物
方法3a(i)
将三乙胺(7.2ml，0.052mol)和3，4-二甲氧基苯乙胺(1.92ml，0.011mol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入到氯甲酸甲酯(8ml，0.103mol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，冷却至-78℃。将反应混合液温至室温，搅拌18小时。然后倒入饱和的碳酸钠溶液中，用二氯甲烷提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到黄色油状物，快速层析(1％甲醇的乙酸乙酯液)纯化得到氨基甲酸甲酯(2.06g，78％)。
将氨基甲酸甲酯(2.0g，8.37mmol)的四氢呋喃(60ml)溶液滴加到氢化铝锂(1.59g，41.9mmol)的四氢呋喃(60ml)的混悬液中，冷却至0℃。将反应混合液温至室温，搅拌18小时。将水(2.2ml)加入反应混合液中，再加入2N氢氧化钠溶液，再加入水(2.2ml)和硫酸镁。搅拌15分钟后，过滤混合液，将滤液真空浓缩得到3a(i)(1.61g，99％)，为黄色油状物。
将3，4-二甲基苯甲酸(3.5g，23.33mmol)和亚硫酰氯(3.5ml，46.7mmol)的混合液在甲苯中加热至回流2小时，冷却，真空除去溶剂得到为油状物的粗品酰氯。将其溶于二氯甲烷(50ml)中，冰冷却下加入40％甲胺的水溶液(18ml，10当量)。搅拌48小时后，水溶液处理得到黄色固体，将其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需的酰胺(1.84g，49％)，为白色固体。
在该酰胺(1.00g，6.13mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液中加入氢化铝锂(698mg，2当量)，将反应混合液加热至回流3小时。冷却，水溶液处理得到浅色油状物，将其经快速层析(硅胶，乙酸乙酯)纯化得到3a(ii)(175mg，19％)，为无色油状物。方法3a(iii)
在冷却至0℃的浓硫酸(80ml)中滴加1，2，3，4-四氢异喹啉(20.2ml，161mmol)。分次小心加入硝酸钾(17.5g，173mmol)。搅拌16小时后，将反应混合液用浓氢氧化铵溶液碱化，氯仿提取，硫酸镁干燥，真空除去溶剂得到棕色油状物。将其溶于乙醇(120ml)中，加入浓盐酸，过滤收集产生的沉淀，用甲醇重结晶得到3a(iii)的盐酸盐(11.2g，33％)。方法3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii和3a(xiv)胺3a(iv)、3a(vi)、3a(vii)、3a(ix)、3a(x)、3a(xii)、3a(xiii)和3a(xiv)都是由适当的芳香醛还原胺化而制备。它包括使醛与胺如甲胺、乙胺或丁胺在适当的溶剂如甲醇或甲苯中反应。用二氧化铂(IV)催化剂在适当的溶剂如乙醇中氢化，或用氢化铝锂在四氢呋喃中将得到的亚胺还原而得到所需的胺。方法3a(v)
在乙腈中将3-羟基-4-甲氧基苯甲醛(1.00g，6.57mmol)、2-碘丙烷(0.79ml，1.2当量)和碳酸钾(1.09g，1.2当量)加热至回流5小时。水溶液处理后得到所需的中间体醛。按方法3a(iv)所述还原胺化得到所需的胺3a(v)。按类似的方法，用适当的商业可得的醛与烷基化试剂如1-碘丁烷或2-碘丙烷反应，再还原胺化成所需的胺，可制备胺3a(viii)和3a(xi)。方法3a(xv)
将6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐(5.0g，22mmol)的过量的48％氢溴酸(80ml)和50％连二磷酸(0.4ml)混合液的溶液加热至回流4小时。将冷却的反应混合液过滤，用甲醇和乙醚洗涤，得到所需的二羟基化的化合物(4.75g，88％)，为白色固体。在该物质(4.75g)的4∶1丙酮∶水混合液的溶液中加入碳酸钠(3.07g)，将混合液用冰浴冷却。然后加入氯甲酸苄酯(3.06ml)，将反应混合液搅拌18小时，过滤。收集滤液，水溶液处理后，快速层析(己烷/乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到氨基甲酸苄酯(3.6g，62％)。
在该氨基甲酸苄酯(1g，3.34mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中加入二溴甲烷(0.28ml，3.99mmol)和碳酸钾(2.75g，19.7mmol)，将混合液加热至100℃1.5小时。冷却并过滤后，收集滤液，水溶液处理，快速层析(己烷5∶1乙酸乙酯)得到所需的1，3二氧戊环(669mg，64％)。
在甲醇/二氯甲烷混合液中，在钯-炭上、常压下氢化裂解裂解氨基甲酸苄酯得到所需的胺3a(xv)。方法3a(xvi)
在中间体氨基甲酸苄酯(以上制备)(500mg，1.67mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入氢化钠(60％矿油中的分散液，385mg，10.03mmol)、碘乙烷(6.6ml，83.6mmol)和二甲亚砜(5ml)。将反应混合液加热至回流18小时。水溶液处理，快速层析(己烷5∶1乙酸乙酯)两次，得黄色油状物(549mg，92％)。同上裂解氨基甲酸苄酯得到胺3a(xvi)。实施例4通过式VIII’的胺与式R51CO2H的活化酸偶合制备式Ia化合物(方法变种(a’))方法A喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9544)
于回流下，将3-喹啉甲酸(4.0g，0.023mol)、亚硫酰氯(3.4ml，0.046mol)和甲苯(100ml)混合液加热2小时。冷却混合液，真空浓缩，用己烷研磨得到粗品酰氯(4.15g)，为白色固体。在用冰/水浴冷却下，在该酰氯(2.64g，14.0mmol)的无水二氯甲烷(100ml)混悬液中加入胺VIII.23(4.0g，9.3mmol)。将得到的溶液升至室温，然后继续搅拌1小时。加入稀碳酸钾溶液(100ml)，将混合液用氯仿提取三次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，蒸发直至出现结晶。加入等体积的乙醚，让混合液结晶，得9544(5.4g)，为白色固体。
下表列出按类似方法制备的其它化合物。可能时，可直接购买酰氯R51-COCl。方法B呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9526)
室温下，将3-呋喃糠酸(19mg，0.17mmol)、胺VIII’.23(75mg，0.17mmol)、环己烷基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(79mg，0.19mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(25mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(5.0ml)溶液搅拌18小时。加入饱和盐水，将混合液用二氯甲烷(25ml)提取两次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙酸乙酯重结晶得到标题化合物9526(18mg)，为黄色结晶固体。按类似方法制备下列表中其它化合物。方法CN-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲基-烟酰胺(9557)
在6-甲基烟酸(47mg，0.34mmol)和胺VIII’.23(75mg，0.17mmol)的无水二氯甲烷(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.05ml，0.34mmol)，再加入碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(44mg，0.17mmol)。室温下将混合液搅拌5天。加入饱和碳酸钠溶液(15ml)，将混合液用二氯甲烷(30ml)提取两次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到标题化合物(9557)(8mg)，为白色固体。方法D2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺(9398)
将亚硫酰氯(5ml)加入到4-异丙基苯甲酸(5.0g，0.03mol)的甲苯(50ml)混悬液中，再加入二甲基甲酰胺(1滴)。于回流下将混合液加热2小时，冷却，真空浓缩得到粗品酰氯(5.5g)，为黄色油状物。在用冰/水浴冷却下，将该酰氯(68mg，0.37mmol)加入到胺VIII’.08(110mg，0.3mmol)和2M氢氧化钠混合液中。将混合液温至室温，剧烈搅拌5小时。将混合液用乙酸乙酯(15ml)提取两次，盐水(15ml)一次，用硫酸镁干燥，真空浓缩。经硅胶快速层析(2％甲醇，98％二氯甲烷)，用乙醚研磨得到9398(16mg)，为白色固体。将母液的残留物重结晶得到第二批标题化合物(15mg)。按类似方法制备表12中的其它化合物。表12
实施例5式Ia化合物的互变按以下所述，将按实施例4所述制备的式(Ia)化合物转化成其它的式Ia化合物。(i)2-(2-羟基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺(9535)
在9534(0.035g，0.06mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入氢氧化钠(3mg，0.077mol)的水(0.5ml)溶液。于室温将混合液搅拌2小时，然后于回流下搅拌3小时。再加入氢氧化钠(0.18mol)，继续回流3小时。将混合液冷却，酸化(2M HCl)，用饱和碳酸氢钠溶液部分碱化。将混合液用乙酸乙酯(2×25ml)提取，用盐水溶液(30ml)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯)得到9535(19mg，58％)，为白色固体。按类似方法制备的其它化合物为用9540制备9549，用9548制备9559。(ii)2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺(9432)
在9394(20mg，0.035mmol)溶液中加入苯基硼酸(5mg，0.038mmol)和四(三苯瞵)钯(2mg，0.00173mmol)的乙二醇二甲醚(0.5ml)和碳酸钠溶液(2M，0.04ml，0.08mmol)的混合液。于回流下，将该混合液加热3.5小时。冷却该混合液，加水(10ml)。将混合液用乙酸乙酯(2×15ml)提取，用水(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯)得到9432(15mg，75％)。(iii)2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺(9435)
将氧化铂(IV)(5mg)加入到9420(47mg，0.086mmol)的甲醇(2ml)和乙酸乙酯(2ml)的溶液中，将混合液在常压氢气下搅拌18小时。将混合液通过硅胶(10％甲醇，90％乙酸乙酯)过滤，真空浓缩得到9435(42mg，95％)，为黄色粉末。(iv)喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-羟氨基-苯基)-酰胺(9542)
将氧化铂(IV)(4mg)加入到9541(38mg)的乙醇(25ml)和二氯甲烷(25ml)的溶液中，将混合液在常压氢气下搅拌18小时。将混合液通过硅胶过滤，真空浓缩。先用乙酸乙酯(×1)后用乙醚(×3)研磨，得到9542(29mg，80％)，为黄色固体。实施例6应用保护基制备式(Ia)化合物(a)按流程4所示制备2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-羟基-苯甲酰胺(9424)
步骤(i)于室温下，将商业可得的3-羟基邻氨基苯甲酸(324mg，2.12mmol)、胺IX’.a(500mg，2.12mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(987mg，2.33mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(315mg，2.33mmol)和三乙胺(0.32ml，2.44ml)的无水二氯甲烷(20ml)溶液搅拌3天。水溶液处理，经快速层析(2％甲醇，98％二氯甲烷，硅胶)，研磨(乙醚)后得到VIII’.29(174mg)，为橙色固体。
步骤(ii)于室温下，将VIII.29(170mg，0.46mmol)、咪唑(34mg，0.50mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(76mg，0.50mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液搅拌3天。再加入一定量的氯化叔丁基二甲基硅烷(206mg，1.37mmol)和咪唑(93mg，1.37mmol)，将混合液搅拌4小时。水溶液处理，快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅胶)后得到VIII’.30(142mg)，为黄色油状物。
步骤(iii)在冰/水浴冷却下，将三乙胺(1.12ml，8.04mmol)和胺VIII’.30(1.57g，3.24mmol)加入到搅拌的4-异丙基苯甲酰氯(按9398所述制备，738mg，4.04mmol)的无水二氯甲烷(20ml)中。将混合液温至室温，搅拌18小时。将混合液倒入饱和的碳酸钠溶液(50ml)中，用二氯甲烷(75ml)提取两次。将合并的有机提取液用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅胶)得到2-(4-异丙基-氨基苯甲酰氨基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(367mg)，为乳膏状固体。
步骤(iv)在用冰/水浴冷却下，将氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃液，0.63ml，0.63mmol)加入到2-(4-异丙基-氨基苯甲酰氨基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙基]-苯甲酰胺(365mg，0.58mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中。搅拌30分钟后，将混合液倒入饱和的氯化铵溶液(30ml)中，用乙酸乙酯(50ml)提取两次。将合并的有机层用水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(2％甲醇，98％乙酸乙酯，硅胶)得到9424(220mg)，为浅黄色固体。(b)按流程5所示制备喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-羟基-苯基)-酰胺(9554)流程5
步骤(i)在冰水浴冷却下，将咪唑(1.8g，26.1mmol)和氯化叔丁基二甲基硅烷(3.95g，26.1mmol)加入到商业提供的5-羟基邻氨基苯甲酸(1.0g，6.54mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。将混合液温至室温，搅拌18小时。水溶液处理得到不纯的样品2-氨基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸(1.74g)，其不需进一步纯化而用于步骤(ii)。
步骤(ii)将步骤(i)中的2-氨基-5-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯甲酸(1.6g)、胺IX.b(1.87g，6.0mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(2.79g，6.6mmol)和1-羟基苯并三唑一水合物(0.89g，6.6mmol)溶解于无水二氯甲烷(50ml)中，于室温下搅拌3天。水溶液处理后，快速层析(硅胶)得到VIII’.31(443mg)，为黄色泡沫状物。
步骤(iii)在冰/水浴冷却下将2-喹喔啉酰氯(quinoxaloyl chloride)(67mg，0.35mmol)加入到胺VIII’.31(200mg，0.28mmol)和三乙胺(0.10ml，0.72mmol)的无水二氯甲烷(10ml)溶液中。将混合液温至室温，搅拌18小时。水溶液处理，快速层析(硅胶，2％甲醇，98％乙酸乙酯)得到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(183mg)，为黄色泡沫状物。
步骤(iv)在用冰/水浴冷却下，将氟化四丁基铵的四氢呋喃溶液(1.0M，0.067ml，0.067mmol)加入到喹喔啉-2-甲酸(4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(150mg，0.21mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中。将混合液搅拌30分钟后，将混合液倒入饱和的氯化铵溶液(20ml)中，用乙酸乙酯(30ml)提取两次。将合并的有机相用水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(硅胶，2％甲醇，98％乙酸乙酯)，用乙醚研磨得到9554(32mg)，为黄色固体。(c)喹啉-3-甲酸(5-氨基-2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺(9589)按流程6所示制备。流程6
步骤(i)在20-25℃下，将4-氨基-2-硝基苯甲酸(0.96g，5.3mmol)、胺IX’.b(1.65g，5.3mmol)、羟基苯并三唑一水合物(0.79g，5.8mmol)、N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺甲基-对-甲苯磺酸盐(2.46g，5.8mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液搅拌18小时。加入水(15ml)，用二氯甲烷(15ml)提取三次。将合并的有机提取液用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。用乙醚研磨，快速柱层析(10％甲醇，90％二氯甲烷)，得到中间体硝基胺(0.42g)，为橙色固体。
步骤(ii)在冰/水浴下，将步骤(i)的产物(0.42g，0.88mmol)、二碳酸二叔丁基酯(0.24g，1.10mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(5mg，0.04mmol)的无水二氯甲烷(15ml)溶液搅拌1小时，升至室温再搅拌3天。加入碳酸钾溶液(15ml)，用二氯甲烷(15ml)提取混合物三次。将合并的有机层用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。层析(2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷，硅胶)得到中间体保护的硝基胺(0.37g)。
步骤(iii)在该产物(0.35g，0.61mmol)的乙醇(5ml)和二氯甲烷(5ml)溶液中加入10％钯-炭(35mg)。在常压氢气下，将混合液搅拌18小时。通过CeliteTM过滤混合液，浓缩直至结晶出现。冷却产物，分离得到胺VIII.32(0.19g)，为黄色结晶固体。
步骤(iv)在冰/水浴冷却下，将胺VIII.32(192mg，0.35mmol)加入到喹啉-3-甲酰氯(82mg，0.43mmol)的无水二氯甲烷(3ml)混悬液中。将得到的溶液搅拌1小时，升至室温继续搅拌18小时。加入稀碳酸钾溶液(30ml)，将混合液用氯仿(30ml)提取。将有机相用水洗涤4次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用无水乙醚研磨，重结晶(甲醇，二氯甲烷)得到产物，Boc-保护的9589(0.19g)，为乳膏状固体。
步骤(v)将以上化合物(78mg，0.11mmol)的5N盐酸(20ml)和乙醇(25ml)混合液的溶液搅拌3天。将混合液用饱和碳酸钾溶液碱化，用二氯甲烷(50ml)提取3次。将合并的有机相用干燥的硫酸镁干燥，真空浓缩。快速层析(2.5％甲醇，97.5％二氯甲烷)，用甲醇/二氯甲烷重结晶得到标题化合物，9589(15mg)，为浅褐色固体。实施例7由邻氨基苯甲酸甲酯制备式Ia化合物(方法变种(b))通过式XII’的中间体制备式(Ia)化合物的路线见流程7所示流程7
在三乙胺存在下、用二氯甲烷作溶剂、室温下使商业上可得的邻氨基苯甲酸甲酯X’与式R51-COCl的酰氯反应1-14小时得到通式XI中间体。于回流下，通过用氢氧化钠的甲醇/水处理液1-5小时将该中间体酯XI’水解。将混合液用HCl酸化，处理后得到中间体酸XII’。
通过将使酸与胺IX’.a偶合而制备式Ia的终产物。在该中间体酸的THF溶液中加入1，1-羰基二咪唑(1.1当量)，于室温将混合液搅拌1小时。在该混合液中加入胺IX’.a(1.0当量)和对甲苯磺酸吡啶鎓(2.6当量)。将得到的混合液回流56小时，冷却。除去溶剂，处理后，将产物在硅胶上快速层析纯化。通过该通法制备的化合物在表13中总结。
表13
实施例8通过通式XIII’的氮杂内酯制备式Ia化合物(方法变种(c’))流程8
于0℃下，使商业上可得的邻氨基苯甲酸与式R51-COCl的酰氯在吡啶或吡啶/二氯甲烷混合液在中反应3-8小时，得到式XIII’的氮杂内酯中间体。在对甲苯磺酸或樟脑磺酸存在下，将该中间体用胺Ix’.a在回流甲苯中处理14-24小时，得到通式Ia化合物。终产物经硅胶快速层析纯化。以下式Ia化合物通过该路线制备
实施例9盐的制备式(I)化合物的盐酸盐通过将该化合物的THF溶液用2摩尔的盐酸处理、再超声处理至得到澄清溶液而制备。然后真空除去溶剂，将残留溶液冷冻干燥得到盐酸盐。
权利要求
1.化合物，它是式(I)的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受
其中R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、硝基或N(R10R11)其中R10和R11可以相同或不同，各自为H或C1-C6烷基，或R1和R2连接在环b的邻近位置上共同形成亚甲二氧基或亚乙二氧基；R3是H或C1-C6烷基；R4是C1-C6烷基或R4代表-CH2-或-CH2CH2-，它或者与(i)环b的2位相连形成一个与环b稠和的饱和的5-或6-元含氮环，或与(ii)环a上邻位连有单键X的位置相连形成一个与环a稠和的饱和的5-或6-元含氮环；R5是H、OH或C1-C6烷基；X是直接键、O、S、-S-(CH2)p-或-O-(CH2)p-，其中p是1-6的整数；R6是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；q是0或1；Ar是不饱和的碳环或杂环；R7和R8可以相同或不同，各自为H、未取代或取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、苯基、-NHOH、硝基、如上定义的N(R10R11)或SR12其中R12是H或C1-C6烷基；或R7和R8，当它们位于相邻碳原子上时，与它们相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R9是苯基或不饱和的杂环，任何一个都可是未取代或由C1-C6烷基、OH、C1-C6烷氧基、卤素、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、硝基、乙酰基、苯甲酰基或如上定义的N(R10R11)取代，或该苯基或杂环的相邻环位置上的两个取代基一起形成一个饱和或不饱和的6-元环，或形成亚甲二氧基；n是0或1；m是0或1-6的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述邻氨基苯甲酸衍生物具有以下结构(A)
其中(a)R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H、OH、NO2、N(R10R11)、卤素或C1-C6烷氧基、或R是H，R1和R2与它们相连的碳原子一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，条件是R1和R2不都是H；R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同权利要求1；或(b)R、R1和R2，可以相同或不同，各自为H或OMe，R3、R5、R6、R7、R8、R9、Ar、X和m各自定义同权利要求1。
3.根据权利要求1的化合物，其中所述邻氨基苯甲酸衍生物具有以下结构(B)
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar和n定义同权利要求1。
4.根据权利要求1的化合物，其中所述邻氨基苯甲酸衍生物具有
其中R、R1-R3、R5-R9、Ar、X和m定义同权利要求1。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述邻氨基苯甲酸衍生物具有
其中R、R1-R9、Ar、m和n定义同权利要求1，X在环a的3或4位上，其定义同权利要求1。
6.化合物，它是式(Ia)的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐
其中R11和R21可以相同或不同，分别是氢或甲氧基；R31和R41可以相同或不同，各自独立选自H、CH3、CF3、F、Cl、Br、NH2、NO2、NHOH、甲氧基、羟基和苯基；或R31和R41位于相邻的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R51是2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩、3-噻吩、2-吲哚基或2-苯并呋喃基或下式(II’)、(III’)或(IV，)的中之一的环
其中R61和R71可以相同或不同，选自氢、线性或支链的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基、三氟甲基、F、Cl、Br、OR12、NO2、二甲氨基、二乙氨基、乙酰基和苯甲酰基，或R61和R71位于相邻的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环或亚甲二氧基取代基；R81和R91可以相同或不同，各自为氢、甲基或甲氧基，或R81和R91位于相邻的碳原子上时，它们与相连的吡啶一起形成喹啉或5，6，7，8-四氢喹啉环系；R101和R111可以相同或不同，各自为氢、甲基或丙酰基；或R101和R111位于相邻的碳原子上时，它们与相连的碳原子一起形成苯环；R121是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基、苄基或乙酰基；r是0或1；s是1、2或3。
7.根据权利要求6的化合物，其中在式(Ia)中，r是1，s是2，R11和R21都是甲氧基，R51是2-喹喔啉、3-喹啉、2-吡嗪或3-吡啶基团，所有这些基团都可未取代或取代的
8.化合物，它为以下化合物或其药学上可接受的盐2-氯-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺4-羟基-7-三氟甲基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-二甲氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-二甲氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-吡啶-2-基)-酰胺4-羟基-喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-噻吩-2-基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(3，4-二甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲硫烷基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-酰胺N-(4-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩-3-基)-6-甲基-烟酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙硫烷基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(3-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-吡嗪-2-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-1-甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氯-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[4-(2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-乙基)-苯基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{[2-[(3，4-二甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7-硝基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺2-甲基-噻唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-乙基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺2-甲基-噁唑-4-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[甲基-(3，4，5-三甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[丁基-(3，4-二甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-丁氧基-3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二喔星-6-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-异丙氧基-3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-羟基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{3-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-羟基-丙氧基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-羟基-3-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{3-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-1-甲基-乙基]-2-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(4-二甲氨基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3-丁氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-4，5二甲氧基-苯基]-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{3-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺N-[2-(4-{[(3-异丙氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-烟酰胺喹啉-3-甲酸[5-氯-2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(7，8-二氢-5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-6-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二乙氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-噻吩并[2，3-b]吡嗪-7-基)-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-4，5-二氟-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-5-甲基-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-异丙基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-苯基]-酰胺喹啉-3-甲酸[2-(4-{2-[(3，4-二甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基氨基甲酰基)-5-硝基-苯基]-酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-6-氯-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-氯-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氯-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-氯-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-溴-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氟-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-甲基-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-甲氧基-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-3-羟基-苯甲酰胺(2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-硝基-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-4-氨基-苯甲酰胺2-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-5-苯基-苯甲酰胺3-(4-异丙基-苯甲酰氨基)-萘-2-甲酸[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]酰胺2-(4-二甲氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-丙基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-戊基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-环己基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺联苯基-4-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺萘-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺2-(4-二乙氨基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-叔丁基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-苯甲酰氨基-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-溴-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-硝基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苯氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苯甲酰基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苄基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-环己氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺2-(4-苄氧基-苯甲酰氨基)-N-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺吡啶-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-烟酰胺N-{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-异烟酰胺吡嗪-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺异喹啉-1-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹啉-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺异喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺噻吩-3-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺1H-吲哚-2-甲酸{2-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰基]-苯基}-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-羟氨基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-羟基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-三氟甲基-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-3-氟-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氟苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氟-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氟-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4，5-二甲氧基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(6-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-硝基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-甲基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-甲基-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-4-氯-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氯-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-5-氨基-苯基)-酰胺喹啉-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺5，6，7，8-四氢喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺吡啶-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-烟酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-异烟酰胺吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺5-甲基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲基-烟酰胺N-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-6-甲氧基-烟酰胺5-丙酰基-吡嗪-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-5-甲基-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-4-甲基-苯甲酰胺2-氨基苯甲酰氨基-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-6-甲基-苯甲酰胺2-(2-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2，4-二氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2，6-二氟-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-甲氧基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(2-羟基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-羟基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-羟基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺乙酸2-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基酯乙酸3-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基酯乙酸4-(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基氨基甲酰基)-苯基酯2-(2-三氟甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-三氟甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3-二甲氨基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-异丙基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(4-环己基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺萘-1-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺萘-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺2-(3，4-二氯-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺2-(3，4-二甲基-氨基苯甲酰氨基)-N-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基}-苯甲酰胺噻吩-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺噻吩-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺呋喃-3-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺1H-吲哚-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺苯并呋喃-2-甲酸(2-{4-[2-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺2-(4-环己基-氨基苯甲酰氨基)-N-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-苯甲酰胺2-(4-环己基-氨基苯甲酰氨基)-N-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯甲酰胺喹喔啉-2-甲酸(2-{4-[3-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹喔啉-2-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)苯基氨基甲酰基]-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸(2-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯基氨基甲酰基}-苯基)-酰胺喹啉-3-甲酸{2-[4-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)苯基氨基甲酰基]-苯基)-酰胺。
9.药用或兽用组合物，它包括药用或兽用的载体或稀释剂和作为活性要素的权利要求1或6中定义的化合物。
10.制备权利要求1所定义的化合物的方法，它包括(a)将式(VI)的氨基苯甲酰胺
其中Ar、R7和R8定义同权利要求1，Z是以下部分
其中m、n、q、R、R1-R6及X定义同权利要求1，用式R9-COOH的羧酸或其活性衍生物进行处理，其中R9定义同上；或(b)将式XII化合物
其中Ar、R5、R6-R9、X、q和m定义同权利要求1，用式XX的胺处理
其中R、R1-R4和n定义同权利要求1；而且如果需要可移去任何任选存在的保护基，和/或如果需要，可将一种式(I)化合物转化成另一种式(I)化合物和/或，如果需要，可将一种式(I)化合物转化成其药学上可接受的盐和/或，如果需要，可将盐转化成游离的式(I)化合物。
11.制备权利要求6所定义的化合物的方法，它包括(a)将式VIII’氨基苯甲酰胺
其中R31和R41定义同权利要求6且任选被保护，Z’是以下部分
其中r、s、R11和R21定义同权利要求6，用式R51-COOH的羧酸或其活化衍生物处理，其中R51定义同权利要求6；或(b)将式XII’化合物
其中R51定义同权利要求6，用式IX’的胺处理
其中r、s、R11和R21定义同权利要求6；或(c)将式XIII’的氮杂内酯
其中R51定义同上，用式(IX’)的胺处理
其中r、s、R11和R21定义同上；而且如果需要可移去任何任选存在的保护基，和/或如果需要，可将一种式(Ia)化合物转化成另一种式(Ia)化合物和/或，如果需要，可将一种式(Ia)化合物转化成其药学上可接受的盐和/或，如果需要，可将盐转化成游离的式(Ia)化合物。
12.用在医治人或动物体方法中的权利要求1所定义的化合物。
13.用作P-gp抑制剂的权利要求12中要求的化合物。
14.权利要求12中要求的化合物，它用作多种抗药性的调节剂，增强化疗药物的细胞毒性，增强作用于多种抗药性病原体的药物的治疗作用，或增加治疗药物的净吸收、分布、代谢或消除的特性。
15.使用权利要求1所定义的化合物制备用作P-gp抑制剂的药物。
全文摘要
式(Ⅰ)的邻氨基苯甲酸衍生物或其药学上可接受的盐,其中R－R
文档编号C07CGK1241181SQ97180708
公开日2000年1月12日 申请日期1997年10月17日 优先权日1996年10月18日
发明者H·赖德, P·A·阿斯沃尔斯, M·B·罗, J·E·布鲁姆韦尔, S·亨詹, A·J·弗尔克斯, J·T·桑德尔森, S·威廉斯, L·M·马克斯门 申请人:埃克森诺瓦有限公司