专利名称：邻氨基苯甲酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式(Ⅰ)或式(2)所示的新型邻氨基苯甲酸衍生物、其可药用盐或溶剂化物(以下它们共同称作“本发明的邻氨基苯甲酸衍生物”)，包含它们的药物组合物以及包含它们的预防和/或治疗剂。更具体地说，本发明涉及新的邻氨基苯甲酸衍生物，它具有位于邻氨基苯甲酸主骨架上的苯骨架或吡啶骨架并进一步具有被含杂原子的侧链取代的苯骨架或萘骨架，亦即本发明涉及同时具有三个芳基的衍生物、其可药用盐或溶剂化物、包含它们的药物组合物以及包含它们的预防和/或治疗剂。
进一步地，由于本发明的邻氨基苯甲酸衍生物具有强烈的细胞毒作用而成为一种在临床上可用作制癌药的化合物；另外还由于它们的IgE抗体生成抑制活性，因而也成为一类在临床上可用作变应性疾病的预防和/或治疗剂的化合物。
背景技术：
JP-A1-287066(下面JP-A是指“未经审查的日本专利申请公开”)说明书中公开了同时具有萘骨架和邻氨基苯甲酸骨架的化合物实例。该说明书中记载了诸如N-(2萘甲酰基)邻氨基苯甲酸之类化合物，并且还揭示了这些化合物具有抗变态反应活性或5-脂氧合酶抑制活性。然而，这些化合物是由通过酰胺键直接与邻氨基苯甲酸骨架键连且具有羟基或烷氧基取代基的二环芳环衍生物构成，而且其说明书中也没有描述或公开这些化合物是否具有细胞毒作用或IgE抗体产生抑制作用。
JP-A1-106818、国际申请WO90/12001和JP-A7-285858的说明书中公开了具有萘骨架和邻氨基苯甲酸骨架的化合物，这些化合物具有抗变态反应活性和IgE抗体产生抑制活性。然而，由于这些化合物并非同时具有含三个芳环的主骨架的化合物，因而它们不同于本发明化合物。
国际申请WO95/32943和文献“药物化学杂志(J.Med.Chem.)vol.40,No.4,395-407栏(1997)”描述了具有萘骨架和邻氨基苯甲酸骨架的化合物，这些化合物具有抗变态反应活性和IgE抗体产生抑制活性。进一步地，国际申请WO97/19910公开了具有苯骨架和邻氨基苯甲酸骨架的化合物，而且这些化合物表现出抗变态反应活性和IgE抗体产生抑制活性。但这些化合物的苯骨架或萘骨架侧链上的取代基局限于烷氧基、链烯氧基或芳烷氧基，因而它们也不同于本发明化合物。而且，这些说明书中只描述了具有上述特定取代基的化合物存在的抗变态反应活性和IgE抗体产生抑制活性。
国际申请WO95/25723的说明书中记载了具有吡啶环骨架和邻氨基苯甲酸骨架并呈现出抗菌活性的化合物。该说明书进一步说明吡啶环的取代基包括可带有取代基的苯氧基和苯硫基，但其中并没有详细解释取代基的种类。在本发明化合物中，例如吡啶环始终被下述基团取代苯氧基、苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基、苯基羰基、苯甲基、萘氧基、萘硫基、萘磺酰基、萘亚磺酰基、萘基羰基或萘甲基，而且苯基或萘基构成母核，且始终取代有烷氧基、芳氧基等基团，它们可含有杂原子，因此本发明化合物不同于上述说明书中所述的化合物。另外，上述说明书中也没有评述IgE抗体产生抑制活性。
与此同时，具有强细胞毒作用的新化合物的产生对于优良制癌药的创制非常重要。由于化合物的制癌活性和制癌谱通常高度依赖于其化学结构，因此利用具有不同于已知化合物结构的新结构的化合物，完全有可能研制出较之目前实际使用的常规制癌药而具有优越性质的制癌药。
具有苯骨架或芳基骨架并且显示出细胞毒活性的已知小分子化合物的实例有取代的苯基磺酰基衍生物(JP-A5-9170)、2-芳基喹啉醇衍生物(JP-A7-33743)和苯甲酰基乙炔衍生物(JP-A7-97350)。
但事实上，具有苯骨架或芳基骨架以及邻氨基苯甲酸骨架并表现出细胞毒活性的化合物是完全未知的。
本发明的目的是提供一类可在临床上适用作癌症的治疗剂和变应性疾病的预防和/或治疗剂的新化合物。
发明内容
为实现上述目的，本发明人进行了强有力的研究，结果发现了下述1-16项内容，并由此完成了本发明。
在原子团表示的取代基等基团的描述中，具有不明键合方式的基团中标有表示键方向的符号“-”，而具有明确键合方式的基团则可省略此符号。
1．下面式(1)或式(2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物 《上述各式中，Y1为下面式(3)-1或(3)-2所示的基团 {上述各式中，Z为被一个或多个下述基团取代的直链、支链或环状的饱和、不饱和或芳香性C1-C12烃基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或OR16[所述C1-C12烃基任选地被取代基L取代(L为C1-C6烷基、卤原子、-NO2或-CN)]，环中含有一个或多个-NR17、-O-或-S-并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，具有一个或两个双键或三键并任选地被上述3-8元环取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基，或被环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环取代的直链或支链、饱和或不饱和C5-C10烃基(其中所述芳环任选地被取代基L取代)。
基团R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢原子，任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的C7-C11芳烷基、任选取代的C6-C10芳基(其中所述取代基为卤原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或选自下列式(4-1)、(4)-2和(4)-3的基团。基团R10与R11，或R13与R14可一起形成任选含有一个或多个-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基团的3-12元环， [上述各式中，Q为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C6链烯基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C7-C11芳烷基、任选取代的C7-C11芳烷氧基(其中所述取代基为卤原子，-OH,-CN,-NO2,-COOR19或苯氧基)，二甲氨基，吗啉代或可含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳族烃基[在上述情形下，当选择可含有一个或多个杂原子的单环或二环芳族烃基时，所述环任选地在任何位置上被一个或多个选自如下的取代基独立取代卤原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基(对该基团而言，相邻位置上的两个取代基可形成缩醛键)，直链或支链C1-C6烷硫基，直链或支链C1-C6烷基磺酰基，直链或支链C1-C6酰基，直链或支链C1-C6酰基氨基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，苯基，或任选被一个或多个卤原子取代的苯氧基]，基团R19和R20各自独立地为氢原子或C1-C4烷基]，基团R18为氢原子或C1-C4烷基，基团X3为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,SO2,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符号(*-)表示在式(3)-1或式(3)-2中与苯环或萘环键连的键)，基团R21为氢原子或任选被卤素取代的C1-C4烃基，基团R5和R6各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22,-(C=O)NHR22或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基，基团R22为任选被氢原子或卤原子取代的C1-C3烃基}，基团Y2为式(3)-1，式(3)-2，下式(5)-1或下式(5)-2， <上述各式中，基团R7为氢原子或取代或未取代的直链、支链或脂环状饱和或含一个或两个双键或三键的不饱和C1-C12烃基[就该烃基而言，取代基为卤原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(就该苯基而言，取代基为卤原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烃基)，或取代或未取代的5-8元环烷基(就该环烷基而言，取代基为卤原子或C1-C4烃基)]，基团X4为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23-,*-NR23CO或*-CONR23(基团R23为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C4烃基。此处的符号(*-)表示键连于式(5)-1或式(5)-2的苯环或萘环的键。当基团X4为-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-时，基团R7不为氢原子，基团R8和R9各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基(基团R24为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C3烃基)>,基团X1为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-,基团X2为O或S，基团R1和R2各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基，基团R25为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C3烃基，基团R3和R4各自独立地为氢原子或C1-C4烃基，基团A为N,N→O或N+-CH3，和n为整数0-3》。
2．其中Y2为式(3)-1或式(3)-2基团的上述邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物。
3．式(1)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物。
4．其中基团Y2由式(3)-1或式(3)-2表示的式(2)邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物。
5．其中基团Y2由式(5)-1或式(5)-2表示的式(2)邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物。
6．其中基团Y1由下述式(9)-1,(9)-2或(9)-3表示的式(1)邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物 <上述各式中，Z、X3、R5和R6的定义同式(3)-1或式(3)-2中所述>。
7．其中基团Y2由式(5)-1、式(5)-2、式(9)-1、式(9)-2或式(9)-3表示的式(2)邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物。
8．式(1)或式(2)的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中基团Z为被一个或多个下述基团取代的直链、支链或环状的饱和、不饱和或芳香性C1-C12烃基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或-OR16[所述C1-C12烃基任选地被取代基L进一步取代(L为C1-C6烷基，卤原子，-NO2或-CN)]。
9．式(1)或式(2)的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中基团Z为环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，具有一个或两个双键或三键并任选地被上述3-8元环取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。
10．式(1)或式(2)的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中基团Z为直链或支链、饱和或不饱和的C5-C10烃基，并且该烃基被环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环所取代(其中所述芳环任选地被取代基L取代)。
11．由上述邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体组成的药物组合物。
12．具有细胞毒活性的上述药物组合物。
13．由上述药物组合物组成的癌症治疗剂。
14．具有IgE抗体产生抑制作用的上述药物组合物。
15．由上述药物组合物组成的变应性疾病的预防或治疗剂。
16．上面所述的预防或治疗剂，其中所述变应性疾病为支气管性气喘，变应性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物变态反应，荨麻疹，溃疡性结肠炎，嗜酸性胃肠炎或药疹。
实施发明的最佳方式本发明详细描述如下。
在式(1)表示的本发明邻氨基苯甲酸衍生物中，Y1为选自式(3)-1和式(3)-2的基团 上述各式中，ZX3、R5和R6彼此取代在苯环或萘环上。然而，基团ZX3优选位于下列式(9)-1-(9)-3中所示的位置。 R5和R6各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22或-(C=O)NHR22或可被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基，并且优选氢原子，卤原子，-NO2,-CN,-OH,-OCH3,-NH(C=O)CH3,-(C=O)NHCH3或可被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。更优选为氢原子，卤原子，-CH3,-OH或-OCH3，尤其是氢原子。
在式(3)-1或式(3)-2中，Z为被一个或多个选自如下的取代基所取代、并任选被取代基L取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和或芳香性的C1-C12烃基(其碳数仅限于其结构可允许的那些)-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15和OR16；或环中含有一个或多个NR17、O或S并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，或被C1-C4直链或支链或具有一个或两个双键或三键的烃基取代并任选地被上述3-8元环取代或被含有一个或多个选自氧、氮和硫杂原子的单环或二环芳环(该芳环可被取代基L取代)取代的C5-C10直链或支链的饱和或不饱和烃基。Z中C1-C12烃基的碳数系主链碳原子数，此碳数不包括取代基的碳数。
当基团Z为C1-C12直链、支链或环状的饱和或不饱和烃或芳香烃时，它为例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、己基、2-乙基丙基、1,1-二甲基乙基、烯丙基、甲基烯丙基、环己基、环辛基、环戊基甲基、环己烯基甲基、1-萘烷基(1-decalyl group)、苯基、苄基和苯丙基，并特别优选甲基、乙基、环己基、环戊基甲基、苄基或苯丙基。这些烃基被一个或多个-NR10R11、-COOR12、-(C=O)NR13R14、-(C=O)R15或OR16基团所取代。
在式(3)-1和式(3)-2的定义中，基团Z为环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-基团并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，或C1-C4直链或支链的饱和或具有一个或两个双键或三键的不饱和烃基，其中这些烃基可被上述3-8元环取代。
当Z为C1-C4直链或支链的饱和或含有一个或两个双键或三键的不饱和烃基，并且这些烃基可被环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-基团并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环取代时，C1-C4烃基的碳原子数不包括所述环的碳数。环上主链取代基的位置位于构成环的任何碳原子上。上句中的主链是指C1-C4直链或支链的饱和烃基含有一个或两个双键或三键的或不饱和烃基。
当Z为环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-基团并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环时，式(3)-1和式(3)-2中定义的基团X3的取代位置在构成环的任何碳原子上。
环中含有一个或多个-NR17、-O-或-S-基团并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，例如，为吡咯烷环，哌啶环，吡咯烷酮环，哌嗪环，吗啉环，硫代吗啉环，四氢吡喃环和四氢噻吩环，尤为优选吡咯烷环，哌啶环和哌嗪环。
在被3-8元环取代的C1-C4直链或支链的饱和烃基或具有一个或两个双键或三键的不饱和烃基中，直链基团为例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、2-丙烯基、3-丁烯基和2-丙炔基，优选甲基、乙基、正丙基或正丁基，并且特别优选甲基或乙基。
支链基团为例如异丙基、叔丁基和2-甲基丙基，并且上述实例中优选异丙基和叔丁基。在式(3)-1和式(3)-2的定义内，基团Z为被环中含有一个或多个杂原子的单环或二环芳环所取代的C5-C10直链或支链、饱和或不饱和的烃基，其中所述芳环可被取代基L取代，并且所述杂原子选自氧、氮和硫原子。
术语“C5-C10”是指包括取代基碳原子在内的总碳原子数。
环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环例如吡啶环，呋喃环，噻吩环，喹啉环，吡唑环，咪唑环，噻唑环，三唑环，苯并呋喃环，硫茚环，吲哚环和苯并咪唑环。上述实例中，优选吡啶环，呋喃环，噻吩环和喹啉环，并特别优选吡啶环。
这些芳环取代的C5-C10直链或支链、饱和或不饱和的烃基有4-吡啶基甲基，3-呋喃基甲基，3-噻吩基甲基，2-喹啉-4-基甲基和3-吡啶基乙基，尤其优选4-吡啶基甲基。
环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环可被取代基L所取代，并且这种取代基L选自C1-C6烷基，卤原子，-NO2和-CN，例如甲基、乙基、异丁基、1-乙基丙基、氯、溴、硝基和氰基。上述实例中，优选甲基、乙基和氯。
基团R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢原子，可带有取代基的直链或支链C1-C6烷基，可带有取代基的C7-C11芳烷基，可带有取代基的C6-C10芳基(这些取代基为卤原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或选自下列式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3的基团，或者基团R10与R11，或R13与R14一起形成环中可含有一个或多个-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基团的3-12元环。基团R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17的优选实例为氢原子，可带有取代基的C1-C6直链或支链烷基，可带有取代基的C7-C11芳烷基，可带有取代基的C6-C10芳基(这些取代基为C1-C4烷氧基或COOR18)，或选自式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3的基团。 当这些基团为氢原子，可带有取代基的C1-C6直链或支链烷基，可带有取代基的C7-C11芳烷基或可带有取代基的C6-C10芳基时，所述基团的实例有氢原子、甲基、乙基、异丙基、正丁基、戊基、己基、苄基、苯基和萘基，优选甲基、乙基、苄基和苯基。这些基团可被卤原子、-OH、C1-C4烷基、-CN、-NO2或-COOR18所取代，并且所述取代基优选为-Cl、-OH、乙氧基、-CN或-COOH。
当基团R10与R11，或R13与R14一起形成3-12元环时，所述环可含有O,S或NR18。具体讲，所述环例如为吡咯烷环、哌啶环、吡咯烷酮环、哌嗪环、吗啉环、硫代吗啉环等，其中优选吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环和吗啉环。当上述环为例如哌嗪环时，环上的氮原子可被C1-C4低级烷基(亦即R18)所取代，在这种情况下，取代基尤为优选甲基或异丙基。
在式(3)-1或式(3)-2中，基团X3为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符号(*-)表示键连于苯环或萘环的键)。该基团为例如-(C=O)-,-O-,-S-,-N(CH3)(C=O)-或-(C=O)NCH3，且特别优选-O-或-S-。
在式(4)-1、式(4)-2和式(4)-3中，基团Q为可带有取代基的C2-C10烷基，可带有取代基的C1-C6链烯基，可带有取代基的C1-C6烷氧基，可带有取代基的C7-C11芳烷基，可带有取代基的C7-C11芳烷氧基，二甲氨基，吗啉代或环中可含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳烃基。
当基团Q为可带有取代基的C1-C10烷基，可带有取代基的C1-C6链烯基，可带有取代基的C1-C6烷氧基，可带有取代基的C7-C11芳烷基，可带有取代基的C7-C11芳烷氧基时，所述基团的具体实例有甲基，乙基，丙基，庚基，甲氧基，烯丙基，苄基，苯丙基和苄氧基。这些基团可被卤原子、-OH、-CN、-NO2、-COOR19或苯氧基取代。具体讲，优选取代基为氯，-OH,-COOH或苯氧基。
当基团Q为环中可含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳香烃基时，可选择下面式(10)中所述的任一基团作为芳香烃基。 作为基团Q，这些基团可以在任何可能的位置与式(4)-1、式(4)-2或式(4)-3中的酰胺基、羧基或磺酰基键连，而剩余位置则可键连有下列基团。亦即，这些基团可被一个或多个独立选自如下的基团所取代卤原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基(在这种情况下，相邻位置可彼此形成缩醛键作为取代基)，直链或支链C1-C6烷硫基，直链或支链C1-C6烷基磺酰基，直链或支链C1-C6酰基，直链或支链C1-C6酰基氨基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，苯基，或可被一个或多个卤原子取代的苯氧基。上述描述中，R19和R20各自为氢原子或C1-C4低级烷基。
优选取代基的具体实例为-COOH,-F,-Cl,-Br,-NO2,-OH,-NH2,-NHCH3,-N(CH3)2,-NH(C=O)CH3,-(C=O)CH3,-CF3,-OCF3,-CN,-OCH3,-Ph,-CH3,-(O=S=O)-,-CH3,-SCH3和-OPh。
在上述式(2)中，Y2为式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1或式(5)-2的基团。在式(3)-1或式(3)-2所示的基团中，如上所述，优选的基团为式(9)-1、(9)-2或(9)-3的基团。 在式(5)-1或式(5)-2中，基团R7为氢原子或为任选取代的直链、支链或脂环状饱和或含一个或两个双键或三键的不饱和C1-C12烃基[在这种情况下，取代基为卤原子，-NO2,-CN，任选取代的苯基(所述取代基为卤原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烃基)或任选取代的5-8元环烷基(所述取代基为卤原子或C1-C4烃基)]。
上述基团各自具有包括取代基碳数在内的1-12个总碳数。环状饱和烃基或含一个或两个双键或三键的不饱和烃基不包括芳环(如苯环和杂芳环)，并且在式(5)-1或式(5)-2中直接与基团X4键连。也就是说，所述环是指脂环。换言之，这些环中不含氧、硫、氮原子或羰基基团，其优选实例为环丙烷环，环丁烷环，环戊烷环，环己烷环，环辛烷环，环庚烷环，环十二烷环，降冰片烯环和环己烯环。上述实例中更优选环戊烷环，环己烷环，环辛烷环和环十二烷环。
直链饱和烃基或含一个或两个双键或三键的不饱和烃基例如为甲基，乙基，正丙基，正丁基，正己基，正辛基，正十二烷基，2-丙烯基，3-丁烯基，4-己烯基，3-己烯基，3-壬烯基，2,4-己二烯基和2-丙炔基，优选甲基、乙基、正丙基、正丁基、正己基、2-丙烯基、3-丁烯基、4-己烯基、3-己烯基、2,4-己二烯基或2-丙炔基。
支链饱和或不饱和的烃基例如为异丙基，叔丁基，乙基丙基，乙基戊基，4-甲基戊基，2-乙基丁基，2-甲基丙基，2-甲基丁基，2,4,4-三甲基戊基，2-甲基庚基，3-甲基-1-(2-甲基丙基)丁基，2-甲基-1-(甲基乙基)丙基，3-甲基-3-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-乙烯基-2-丙烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-烯丙基-3-丁烯基，1-乙基-2-丙烯基，1-丙基-2-丙烯基和1-乙基-2-丙炔基。上述基团中优选对称基团。特别优选的基团为乙基丙基和2-乙基丁基。
R7的取代基为卤原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(所述取代基选自卤原子，-NO2,-CN,-CF3和C1-C4烃基)以及取代或未取代的5-8元环烷基(所述取代基选自卤原子和C1-C4烃基)。
在R7的取代基中，取代或未取代的苯基(所述取代基选自卤原子，-NO2,-CN,-CF3和C1-C4烃基)例如为苯基，间-氟苯基，对-氯苯基，间-碘苯基，对-氟苯基，2,4-二氯苯基，3,5-二氟苯基，对-硝基苯基，间-硝基苯基，对-甲硫基苯基，邻-氰基苯基，对-氰基苯基，间-三氟甲基苯基，对-甲基苯基，对-异丙基苯基，对-叔丁基苯基和3,4-二甲基苯基。
基团R7的取代基5-8元环烷基可被卤原子或C1-C4烃基取代。C1-C4烃基的优选实例为甲基和乙基。亦即，任选取代的5-8元环烷基的实例为环戊基，环己基，环庚基，环辛基，2-氯环己基，2-甲基环己基，2-乙基环己基，3-甲基环己基，4-甲基环己基，4-(异丙基)环己基，2,6-二甲基环己基和3,5-二甲基环己基。
基团R7优选为氢原子，任选被卤原子取代的直链或支链C1-C12饱和烃基或含一个或两个双键或三键的不饱和烃基，或为下列各式表示的基团。 [上述各式中，n1为整数1-3,n3为整数0-3,n2为整数0-9(当n3为0时)或整数2-5(当n3为整数1-3时),R26和R27各自独立地为氢原子，卤原子，NO2,CN,CF3或C1-C4烃基，且R28为氢原子或C1-C4烃基]。(基团R26和R27更优选为氢原子、卤原子或NO2)。
基团R7尤其优选为氢原子或选自下文式(12)所示的基团。 式(5)-1或式(5)-2中的基团X4为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23,*-NR23(CO)-或*-(C=O)NR23(符号(*-)表示与带有R8和R9的苯环或萘环键连的键，R23为氢原子或可被卤原子取代的C1-C4烃基。当基团X4为-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-时，基团R7不为氢原子。X4优选为-O-,-S-,-(S=O)-或-(O=S=O)-，更优选-O-或-S-，且特别优选-O-。
R23优选为氢原子，甲基或乙基，特别优选氢原子。
在式(5)-1和式(5)-2中，基团R8和R9各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或可被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基(基团R24为氢原子或可被卤原子取代的C1-C3烃基)。优选氢原子，卤原子，-NO2,-CN,-OH,-OCH3,-NH(C=O)CH3,-(C=O)NHCH3或可被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。更优选氢原子，卤原子，-CH3,-OCH3,-OH，乙基，异丙基，叔丁基，烯丙基或三氟甲基，进一步优选氢原子，卤原子，-CH3,-OCH3,-OH或三氟甲基，且特别优选氢原子。
当基团R24为可被卤素取代的C1-C3烃基时，它为例如甲基，乙基，异丙基和三氟甲基，且优选甲基或三氟甲基。
在式(1)或式(2)中，X1为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-，优选-O-,-S-,-(S=O)-或-(O=S=O)-，特别优选-O-或-S-。
在式(1)或式(2)中，X2为O或S，优选O。
在式(1)或式(2)中，R1和R2各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或可被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基，这些基团的具体实例为氢原子，氯，溴，-NO2,-CO2H,-CN，甲氧基，乙氧基，氯甲氧基，丁氧基，乙酰氨基，丙酰氨基，甲基氨基羰基，丁氨基羰基，甲基，溴甲基，烯丙基和氯丙烯基，且优选氢原子，卤原子(尤其是氯),-OH,-NO2,-CO2H,-CN，甲氧基，氯甲氧基，乙酰氨基，甲氨基羰基或甲基。
在式(1)或式(2)中，R3和R4各自独立地为氢原子或C1-C4烃基。这些基团的具体实例为氢原子，甲基，乙基，丙基和丁基，且优选氢原子或甲基。
在式(1)或式(2)中，n为整数0-3，优选0或1。
在式(2)中，A为N,N→O或N+-CH3，优选N或N→O，更优选N。
需要时，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐可转化为溶剂化物。此转化方法中可用的溶剂为水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMSO,DMF等，其中优选水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇或乙腈。
当式(1)或式(2)化合物的分子中含有CO2H基团时，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物必要时可转化为无毒阳离子盐或其溶剂化物。这类盐的实例有碱金属离子如Na+和K+，碱土金属离子如Mg2+和Ca2+，金属离子如Al3+和Zn2+，或有机碱如氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吡啶、赖氨酸、胆碱、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、葡糖胺或N-甲基葡糖胺，优选Na+、Ca2+、赖氨酸、胆碱、N,N-二甲基乙醇胺和N-甲基葡糖胺。形成这些盐的溶剂化物用的溶剂例如为水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMF和DMSO，其中特别优选水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇或乙腈。
当式(1)或式(2)化合物的分子中含有伯、仲或叔氨基时，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物必要时可转化为酸加成盐或其溶剂化物。用于形成酸加成盐的酸有无机酸如盐酸、硫酸和硝酸，或有机酸如乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和甲苯磺酸。上述实例中的优选酸为盐酸、硫酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸和甲苯磺酸。形成所述盐的溶剂化物用的溶剂例如为水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇，(正-或叔-)丁醇，乙腈，丙酮，甲乙酮，氯仿，乙酸乙酯，乙醚，叔丁基甲基醚，苯，甲苯，DMF和DMSO，并优选水，甲醇，乙醇，(正-或异-)丙醇或乙腈。
本发明式(1)或式(2)所示化合物的具体优选实例为表1-表43中所述的化合物、它们的可药用盐或其溶剂化物。表1 表2 表3 表4 表5 表6 表7 表8 表9 表10 表11 表12 表13 表14 表15 表16 表17 表18 表19 表20 表21 表22 表23 表24 表25 表26 表27 表28 表29 表30 表31 表32 表33 表34 表35 表36 表37 表38 表39 表40 表41 表42 表43
本发明的邻氨基苯甲酸衍生物具有强细胞毒活性和/或IgE抗体产生抑制活性。具体讲，就细胞毒活性而言，其LC50或GI50为5,000nM或更低，优选O.05nM-1,000nM，更优选0.05nM-500nM。而就IgE抗体产生抑制活性来讲，其IC50为1,000nM或更低，优选0.05nM-500nM，更优选0.05nM-100nM。
具有这种优越细胞毒活性的本发明邻氨基苯甲酸衍生物可用作临床使用的癌症治疗剂。由于本发明的邻氨基苯甲酸衍生物进一步具有良好的IgE抗体产生抑制活性，因而上述化合物中具有相对弱细胞毒性的化合物颇适合在临床上用作各种变态反应性疾病的预防剂和/或治疗剂。
上述式(1)或式(2)所示的本发明衍生物或其可药用盐例如可按照下述反应流程加以制备。
亦即，在能够由起始化合物[Ⅰ]和［Ⅵ]形成相应的化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]的适当条件下，使具有Z1X3或Z1X4所示基团(其中Z1为氢原子，常规保护基如苄基、苯甲酰基、甲氧基甲基、乙酰基或三甲基甲硅烷基，式(3)-1和式(3)-2中所定义的基团Z或式(5)-1或式(5)-2中定义的基团R7)和羧基的芳基衍生物[Ⅰ]或[Ⅵ]分别与邻氨基苯甲酸衍生物[Ⅱ]进行偶联。脱保扩所产生化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]中的基团Z1，得到相应的中间体[Ⅳ]或[Ⅷ]，然后在化合物[Ⅳ]上引入侧链Z而获得化合物[Ⅸ]，或者在化合物[Ⅷ]上引入侧链Z或基团R7获得化合物[Ⅸ]。当基团-CO2R3为酯时，产物可根据需要通过水解化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的酯而转化为羧酸。当化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]内的基团Z1为前面定义的Z或R7时，化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]则分别成为目标化合物[Ⅴ］或[Ⅸ]，而当基团-CO2R3为酯时，酯[Ⅲ]和[Ⅶ]可根据需要通过水解转化为羧酸。
上述各式中的基团A、Z、X1-X4、R1-R9和n的定义与式(1)、(2)、(3)-1、(3)-2、(5)-1和(5)-2中的定义相同。起始物[Ⅰ]和[Ⅵ]的生产方法不存在任何限制，而且这些化合物均可用公知的常规方法制备。
化合物[Ⅴ]和[Ⅸ]的具体合成如下。
化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]与化合物[Ⅱ]的偶联可大致分为经酰卤方法和不经酰卤的活化方法，而且这两种方法从原理上讲都为已知方法。
在经由酰卤的情况下，目标化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]可如下所述分别由化合物[Ⅰ]与[Ⅱ]和化合物[Ⅵ]与[Ⅱ]制得在有或无添加剂如DMF存在下，在适当溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中用适当卤化剂如草酰氯和亚硫酰氯处理化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]，进而在有或无适宜的碱(如三乙胺或碳酸钾)存在下，将所产生的酰卤与化合物[Ⅱ]反应。
在不经酰卤的活化方法中，目标化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]则可如下所述分别由化合物[Ⅰ]与[Ⅱ]和化合物[Ⅵ]与[Ⅱ]制得，即在适当溶剂(如二氯甲烷或四氢呋喃)中，用适当活化剂(如混合酸酐、碳二亚胺、咪唑化剂、卤代磷酸酯或氰基磷酸酯)活化化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]，进而将活化化合物与化合物[Ⅱ]反应。
化合物[Ⅲ]和[Ⅶ]中Z1X3内的基团Z1可以为Z，而在Z2X4中可以为R1本身。当X3为-O-,-S-,-NR21或-(C=O)NR21(在这种情况下，羰基键连在式(3)-1或式(3)-2中的苯环或萘环上，且R21的定义与式(3)-1和式(3)-2中的定义相同)或者当X4为-O-,-S-,-NR23或-(C=O)NR23(在这种情况下，羰基键连在式(5)-1或式(5)-2中的苯环或萘环上，且R23的定义与式(5)-1和式(5)-2中的定义相同)时，通过使用适当保护基(例如苄基、烯丙基等基团的醚，叔丁基二甲基甲硅烷基等基团的甲硅烷基醚，苯甲酰基等的酯，碳酸酯如碳酸烯丙酯等(当X3或X4为-O-时)；苯甲酰基等基团的硫酯，叔丁基碳酸酯的硫代碳酸酯等(当它为-S-时)；苄基、甲酰基等(当它为-NR21-或-NR23-时)；以及叔丁基二甲基甲硅烷氧基，甲硫基等(当它为-(C=O)NR21或-(C=O)NR23-时))，化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]可在脱保护后用作中间体，并且化合物[Ⅴ]可通过在化合物[Ⅳ]中引入Z而制得，或者化合物[Ⅸ]可通过向化合物[Ⅷ]中引入Z或R7制得，从而完成合成。例如，当化合物[Ⅲ]或[Ⅶ]中的X3或X4为-O-时，通过氢化使用苄基作为基团Z1的化合物[Ⅲ]或[Ⅷ]，可以制得脱苄基化中间体[Ⅳ]或[Ⅷ]。进一步地，向化合物[Ⅳ]内引入Z获得化合物[Ⅴ]，而向化合物［Ⅷ]内引入Z或R7则得到化合物[Ⅸ]。在这种情况下，根据合成过程中的处理难易情况，在式(1)和式(2)中所定义的基团中，R3优选C1-C4烃基。换言之，其中R3为氢原子的式(1)或式(2)化合物优选按下述方式制备向中间体[Ⅳ]中引入基团Z，或者在中间体[Ⅷ]内引入基团Z或基团R7，进而水解基团CO2R3(即基团R3为C1-C4烃基)。
对于向化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]内引入式(3)-1和式(3)-2的基团Z或式(5)-1和式(5)-2的基团R7的方法而言，不存在任何特别的限制，而且这种引入可通过例如使用反应物ZX5、R7X5等来进行。当X3和X4为-O-时，醇和烷基卤为ZX5或R7X5的具体实例。在使用醇作为ZX5或R7X5的情况下，含引入基团Z的目标化合物[Ⅴ]或含引入基团Z或R7的目标化合物[Ⅸ]可通过采用ZOH或R7OH、三苯膦(它可用三丁膦替换)、偶氮二羧酸二乙酯[它可用偶氮二羧酸二异丙酯或1,1-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺)替换]在适当溶剂(如N-甲基吗啉或四氢呋喃)中于适当的温度条件下进行Mitsunobu合成或其类似反应而制得。在使用烷基卤等(即使用卤原子作为可消除基团X5)的情况下，通过在适当温度条件和适当碱如氢化钠、碳酸钾或三乙胺存在下，在适当溶剂(如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷)中进行反应，可以制得目标化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]。
当基团X3为-NR21或基团X4为-NR23时，式(3)-1或式(3)-2中的基团Z，或式(5)-1或式(5)-2中的基团R7可通过上面基团X3或X4为-O-的情况下所述的类似反应引入。当基团X3或X4为-S-时，化合物ZX5为烷基卤衍生物等。在合成化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的基团Z中含有-NH-,-NH2,-CO2H,-OH,-SH等基团并且进一步含有引入到这些官能团中的取代基的化合物时，要预先合成具有引入到-NH,-NH2,-CO2H,-OH，或-SH中的适当保护基的式Z2X5化合物(这里对Z2没有具体定义，但它为通过向侧链中的-NH,-NH2,-CO2H,-OH,-SH内引入适当保护基而生成的基团)，然后按照上述方法使所合成的化合物与化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]反应以引入基团Z2，进而除去-NH-,-NH2,-CO2H,-OH,-SH中的保护基，所得产物用作中间体，随后向此中间体内引入各种不同取代基，得到具有基团Z的目标新化合物。当基团-CO2R3为酯时，根据需要它可通过水解酯-CO2R3而转化为羧酸化合物。
合成方法的具体实例如下预先用苄基保护反式-4-氨基环己醇的氨基基团得到二苄基化合物，将此产物与中间体[Ⅳ]或[Ⅷ]进行Mitsunobu反应，并脱苄基所得产物获氨基化合物，进而与含欲引入基团的试剂如酰氯、磺酰氯等反应，得到酰胺化合物、磺酰胺化合物等作为目标化合物。当基团-CO2R3为酯时，根据需要可通过水解基团-CO2R3而形成羧酸。还有，在这种情形下，根据合成过程的可操作性，上面式(1)和式(2)中所定义的基团中，基团R3优选C1-C4低级烃基，亦即，其中R3为氢原子的化合物最好通过水解-CO2R3制备。
式(1)或(2)中X1、X3和X4各自为-(S=O)-或-(O=S=O)-或A为N→O的化合物可通过氧化其中X1、X3或X4为S或A为N的相应化合物制备。不过，在上述情形下氧化S或N的阶段无任何特别限制，目标氧化产物可通过例如用普通氧化剂如过氧化物或NBS氧化未氧化分化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]制得。
式(1)或(2)中X3或X4为-(C=O)-的化合物可通过例如在任何反应阶段利用弗瑞德-克来福特反应反应引入ZCO或R7CO合成得到。另一种可供选择的方法是，在采用式(3)-1,(3)-2,,(5)-1或(5)-2的苯环或萘环上相应于X3或X4的位置具有羧基的化合物时，该羧酸可通过下述反应转化为酮用羰基二咪唑等活化羧酸，进而与N-甲氧基-N-甲基胺反应转化为酰胺，然后再与含基团Z或基团R7的格利雅试剂或锂阴离子反应。当相应于式(3)-1,(3)-2,(5)-1或(5)-2中X3或X4的位置具有羧基的原料是不可得时，可通过氧化将相应位置具有甲基、醛基或-CH2OH的化合物转化为羧酸。相应位置具有氰基的化合物也可以通过水解氰基而转化为羧酸。进一步地，甚至是相应位置仅具有氢原子的化合物也可以通过例如用二氧化碳羧化而转化为羧酸。
当基团X3为-NR21(C=O)或基团X4为-NR23(C=O)时，这种情况下-NR21(C=O)的N与式(3)-1或式(3)-2中的苯环或萘环键连，而-NR23(C=O)中的N与式(5)-1或式(5)-2中的苯环或萘环键连。R21的定义同式(3)-1和式(3)-2所述，R23的定义同式(5)-1和式(5)-2所述，并且目标化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的合成可如下进行在任一反应阶段，使化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]与式ZCO2H化合物或其活化产物的酰氯反应(当化合物[Ⅳ]或[Ⅷ]中的基团-X3H为-NHR21时)，或者使化合物[Ⅷ]与式R7CO2H或ZCO2H或其活化产物的酰氯反应(当化合物[Ⅷ]中的基团-X4H为-NHR23时)。
当基团X3为-(C=O)NR21或基团X4为-(C=O)NR23时，这种情况下-(C=O)NR21中的羰基与式(3)-1或式(3)-2中的苯环或萘环键连，而-(C=O)NR23中的羰基则与式(5)-1或式(5)-2中的苯环或萘环键连。R21的定义同式(3)-1和式(3)-2所述，R23的定义同式(5)-1和式(5)-2所述，并且目标化合物[Ⅴ]或[Ⅸ]的合成可如下进行在任何反应阶段，使相应的胺与羰基二咪唑或草酰氯等活化式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1或式(5)-2中X3或X4的相应位置具有羧基的羧酸化合物而产生的化合物进行偶联反应。
当基团R4为烷基时，目标化合物的合成方法无任何限制，但优选按下所述进行合成在上述反应流程中偶联衍生物与化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]之前，先用常规烷基化剂如烷基卤(例如烷基碘)对邻氨基苯甲酸衍生物[Ⅱ]进行N-烷基化，然后再偶联烷基化产物与化合物[Ⅰ]或[Ⅵ]。
虽然对上述反应流程中的原料化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]的合成方法无任何特别限制，但这些化合物仍可参照国际申请WO95/32943和国际申请97/19910所述或参照下述方法加以合成。
在n为0的情况下，这些化合物可按照下述反应流程合成。 在上述反应流程中，R5、R6、R8、R9、X1、X3、X4和A的定义同式(1)、式(2)、式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1和式(5)-2中所述。Z1的定义同上。基团R26为氢原子或C1-C4烃基。如上反应流程所示，这些化合物可通过利用合适的碱试剂和适当溶剂偶联具有X7作为亲核部位的化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]与其中X8上具有适当消去基团如卤原子的化合物[ⅩⅣ]或[ⅩⅦ]来制备，具体讲，化合物[ⅩⅤ]可通过偶联化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]与化合物[ⅩⅣ]合成得到，而化合物[ⅩⅦ]则可通过偶联化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]与化合物[ⅩⅥ]合成。当基团R26为烃基时，通过水解酯化合物[ⅩⅤ]和[ⅩⅦ]可转化为相应的羧酸[Ⅰ]和[Ⅵ]。具体讲，它可按照下述方法合成。
在通过化合物[Ⅹ]或[Ⅻ]与化合物[ⅩⅣ]反应制备化合物[ⅩⅤ]并且基团X1为-O-或-S-的情况下，目标化合物[[ⅩⅤ]的合成可如下进行在适当温度条件下(包括在室温或加热下反应)，在适宜溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中(溶剂的其它实例有N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二氯甲烷等)，使其中X7为-OH或-SH的化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]与其中X8为F的化合物[ⅩⅣ]在适当碱试剂如碳酸钾(碱试剂的其它实例有碳酸钠，碳酸氢钾等)存在下反应。在上述情况下，根据合成过程的可操作性，化合物[ⅩⅣ]中的基团R26优选为C1-C4烃基。换言之，羧酸[Ⅰ]的获得优选通过化合物[ⅩⅤ]的酯水解完成。
在通过反应化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]制备化合物[ⅩⅦ]并且基团X1为-O-或-S-的情况下，化合物[ⅩⅦ]的合成可如下进行在适当温度条件下(包括在0℃或加热下反应)，在适当溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7为-OH或-SH的化合物[Ⅹ]、[Ⅺ]、[Ⅻ]或[ⅩⅢ]与其中X8为Cl的化合物[ⅩⅥ]在适当碱试剂如氢化钠(碱试剂的其它实例有碳酸钠，碳酸钠和碳酸氢钾)存在下反应。还有，在上述情况下，根据合成过程的可操作性，化合物[ⅩⅥ]中的基团R26优选为C1-C4烃基。换言之，羧酸[Ⅵ]的获得优选通过化合物[ⅩⅦ]的酯水解完成。
当n为1时，这些化合物可按照下述反应流程合成。 在上述反应流程中，R5、R6、R8、R9、X1、X3、X4和A的定义同式(1)、式(2)、式(3)-1、式(3)-2、式(5)-1和式(5)-2中所述，且Z1的定义同上。如上反应流程所示，这些化合物可如下制备采用合适的碱试剂和适当溶剂偶联具有X7作为亲核部位的化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]与其中基团X8上具有适当消去基团如卤原子的化合物[ⅩⅧ]或[ⅩⅪ]，以便由化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]合成化合物[ⅩⅨ]或由化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]合成化合物[ⅩⅫ]，并将所得产物进行重排反应以便由化合物[ⅩⅨ]合成硫代酰胺[ⅩⅩ]或由化合物[ⅩⅫ]合成化合物[ⅩⅩⅢ]。而且，产物[ⅩⅩ]和[ⅩⅩⅢ]可通过水解转化为化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]。具体讲，所述合成可如下进行。
在通过化合物[Ⅹ]或[Ⅺ]与化合物[ⅩⅧ]反应制备化合物[ⅩⅨ]并且基团X1为-O-或-S-的情况下，目标化合物[ⅩⅨ]的合成可如下进行在适当温度条件下(包括在室温或加热下反应)，在适宜溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7为-OH或-SH的化合物[Ⅹ]或[[Ⅺ]与其中X8为F的化合物[ⅩⅧ]在适当碱试剂如碳酸钾(碱试剂的其它实例有碳酸钠，碳酸氢钾和氢化钠)存在下反应。该产物可通过在S和吗啉存在下加热进行重排反应并水解所产生硫代酰胺[ⅩⅩ]从而转化为化合物[Ⅰ]。
在通过反应化合物[Ⅹ],[Ⅺ],[Ⅻ]或[ⅩⅢ]制备化合物[ⅩⅫ]并且基团X1为-O-或-S-的情况下，化合物[ⅩⅫ]的合成可如下进行在适当温度条件下(包括在0℃或加热下反应)，在适当溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，使其中X7为-OH或-SH的化合物[Ⅹ]、[Ⅺ]、[Ⅻ]或[ⅩⅢ]与其中X8为-Cl的化合物[ⅩⅪ]在适当碱试剂如氢化钠(碱试剂的其它实例有碳酸钾，碳酸钠和碳酸氢钾)存在下反应。该产物可通过在S和吗啉存在下加热进行重排反应并水解所产生的硫代酰胺[ⅩⅩⅢ]从而转化为化合物[Ⅵ]。
虽然本发明对其中n为2或3且X1为-O-或-S-的化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]的合成方法无任何特别限制，但这些化合物仍可参照《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)vol.40,no.4.395-407页(1997)的论文中所述的偶联方法或类似方法合成。
同样，参照《药物化学杂志》vol.40,no.4.395-407页(1997)的论文中所述的偶联方法或类似方法还可合成其中n为0或3且X1为-(C=O)-或-CH2-的化合物[Ⅰ]和[Ⅵ]，不过本发明对上述化合物的合成方法并无任何限制。
本发明的邻氨基苯甲酸衍生物及其可药用盐可以通过口服方式或非肠道给药方式如静脉注射、皮下注射、肌内注射、经皮给药、直肠输注、鼻内给药、眼内滴注或通过吸入法给药。
口服给药剂型例如有片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、液剂、混悬剂、糖浆剂或胶囊剂。
利用赋形剂如乳糖、淀粉和结晶纤维素，粘合剂如羧甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂如藻酸钠、碳酸氢钠和十二烷基硫酸钠等组分，可以由常规方法制得片剂。
丸剂、颗粒剂和粉剂也可以利用上述赋形剂由常规方法形成。
液剂、混悬剂和糖浆剂的制备可采用甘油酯如甘油三辛酸酯和甘油三乙酸酯；醇如乙醇；水；植物油如玉米油、棉籽油、椰子油、杏仁油和橄榄油等组分按常规方法进行。
将颗粒、粉末或液体填充到由明胶等物质制成的胶囊内，可以制得胶囊剂。
供静脉、皮下或肌内给药用的制剂为例如无菌水性或非水性溶液剂构成的注射液。水性溶液制剂例如采用生理盐水溶液制备。非水性溶液制剂例如采用丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，可注射用的有机酯如油酸乙酯等制备。需要时，这些药物可与等各向同性剂(isotropic agent)、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等一同混合，并且通过适当处理如通过滞留细菌的滤器过滤、加入杀菌剂、加热处理、照射处理等方式灭菌。另外，也可以按下述方式使用所述注射液，即先制备无菌固体制品，然后在临用前溶于无菌水或注射用无菌溶剂内。
经皮给药的制剂为软膏剂、霜剂等。这些制剂可按照常规方法采用油脂如蓖麻油或橄榄油或凡士林等制备(对软膏剂而言)或采用脂肪油、乙二醇、乳化剂如脱水山梨糖醇单脂肪酸酯等制备(对霜剂而言)。
对于直肠给药，使用常规栓剂如明胶软胶囊。
经鼻给药的制剂为液态或粉状组合物形式。液态制剂的基质为水、盐溶液、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液等，并且这种制剂可进一步含有表面活性剂、抗氧剂、稳定剂、防腐剂和增稠剂。粉状制剂的基质优选为水吸收性物质，倒如，水易溶性聚丙烯酸盐如聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钾和聚丙烯酸铵；纤维素低级烷基醚如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠；聚乙二醇聚乙烯吡咯烷酮，直链淀粉，pullullan等；纤维素类如水难溶性结晶纤维素，α-纤维素和交联羧甲基纤维素钠；淀粉类如羟丙基淀粉，羧甲基淀粉，交联淀粉，直链淀粉，支链淀粉和果胶；蛋白质类如明胶，酪蛋白和酪蛋白钠；树胶类如阿拉伯胶，黄耆胶和葡甘露聚糖；交联乙烯基聚合物如聚乙烯聚吡咯烷酮，交联聚丙烯酸及其盐，交联聚乙烯醇和聚甲基丙烯酸羟乙酯；等等，或它们的混合物。粉状制剂可进一步同抗氧剂、着色剂、防腐剂、杀菌剂、矫腐剂等混合。这种液态制剂和粉状制剂可以使用例如喷雾装置给药。
滴眼剂为水性或非水性滴剂。水性滴剂可以采用无菌纯水、生理盐水或适当含水溶剂作为溶剂来制备，并且它们包括仅使用无菌纯水作为溶剂制成的滴眼水溶液；添加有增稠剂如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的粘稠滴眼剂；添加有表面活性剂或悬浮剂如聚合物增稠剂的水悬液滴眼剂；添加有增溶剂如非离子型表面活性剂的增溶性滴眼剂等。非水性滴剂使用非水性注射溶剂作为溶剂，并且这种滴剂包括使用植物油、液体石蜡、矿物油、丙二醇等制成的非水性滴眼剂；使用触变胶体如单硬脂酸铝作为悬浮剂制成的非水性悬液滴眼剂等。这些制剂根据需要可以同等渗剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂等组分混合，并且通过适当处理如通过滞留细菌的滤器过滤、加入杀菌剂、加热处理、照射处理等方式灭菌。另外，它也可以通过下述方式使用先制备无菌固体制品，然后在临用前将该制品溶于或悬浮于适当无菌溶液内。
眼给药用的剂型除滴眼剂外还有使用凡士林等制成的眼膏；使用稀碘酊、硫酸锌溶液、氯甲基品红液等制成的涂擦液；直接给药细粉活性成分的散布剂；在适当基质或材料中配入或浸入活性成分制成并通过植入眼睑内使用的植入剂等。
对于吸入法给药，使用活性成分和常用药物赋形剂的溶液或悬浮液，例如以适合吸入的气溶胶喷雾形式使用。另外，干粉形式的活性组分还可以利用吸入器或能使活性成分直接与肺接触的其它装置给药。
本发明化合物的给药剂量取决于疾病种类，给药途径，患者的健康状况、年龄、性别、体重等因素。口服给药的剂量为大约0.1-1,000mg/日/人，优选1-300mg/日/人，而非肠道给药如静脉、皮下、肌内、经皮、直肠或经鼻给药，滴眼和吸入给药的剂量为大约0.1-100mg/日/人，优选0.1-30mg/日/人，而且所制备的药物剂型最好满足上述条件。
当本发明化合物用作预防药时，这类制剂可按照称作预防药给药方法的给药方法而对各种症状预先给药。
如下实施例中所示，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物在低浓度下就能够有效抑制高度增殖的L929细胞。由于本发明衍生物在低浓度下还能够有效地抑制其它各种人癌细胞的增殖，因而非常适合用作制癌药。另外，如下实施例中所示，本发明衍生物还能够抑制因抗原非特异性刺激(IL-4+IL-10(白介素10)+antiCD40Ab(抗-CD40抗体))引起的人淋巴细胞产生IgE抗体。因此，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物还用作IgE抗体产生所致的变应性疾病的预防和/或治疗剂，所述疾病如支气管哮喘、变应性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物变态反应，荨麻疹，溃疡性结肠炎，嗜酸性胃肠炎或药疹。实施例本发明用下列参考实施例和实施例具体说明。试验采用下述化合物组进行，但本发明并不限于这些实施例。羧酸、羟基、胺或酰胺的1H-NMR峰有时未观测到。虽然未具体提及，但胺化合物可以为盐酸盐形式。
当下述参考实施例或实施例中包含“下列化合物采用相应反应物按类似方法合成”的语句时，所用试剂采用由产物类推得到的反应物合成。在类推判断比较困难的情况下，反应物清楚地记载在某些实施例中。在这些反应中，反应温度、反应时间和纯化方法在一定程度上是不同的。参考实施例11-(4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-酮的合成 氮气氛下，向6-苄氧基-2-萘酚(500mg,2.00mmol)和碳酸钾(553mg,4.00mmol)的无水N,N-二甲基乙酰胺(12ml)溶液内加入4-氟苯乙酮(969μl,8.00mmol),150℃搅拌5小时。反应结束后，向反应液内加入10％柠檬酸，用二氯甲烷萃取，水洗，硫酸镁干燥并浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱纯化，从而获得目标化合物(707mg,1.92mmol)。1H-NMR结果与上述结构一致。产率96％1H-NMR(CDCl3)；δ7.94(d,2H,J=8.88Hz),7.76(d,1H,J=8.91Hz),7.68(d,1H,J=9.88Hz),7.51-7.19(m,9H),7.02(d,2H,J=8.91Hz),5.19(s,2H),2.57(s,3H).参考实施例2
按照参考实施例1的类似方法,采用相应于各化合物的反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与上述结构一致。1-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基)乙烷-1-酮产率73％1H-NMR(CDCl3):δ2.56(s,3H),5.07(s,2H),6.97(m,6H),7.42(m,5H),7.91(m,2H).4-(4-苄氧基苯氧基)苯甲酸甲酯产率55％1H-NMR(CDCl3)；δ7.97(d,2H,J=8.90Hz),7.31-7.46(m,5H),,7.00(s,4H),6.93(d,2H,J=8.90Hz),5.07(s,2H),3.89(s,3H).
就此化合物的合成而言，使用4-氟苯甲酸甲酯替代4-氟苯乙酮。参考实施例31-(吗啉-4-基)-2-(4-(6-苄氧基苯氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-硫酮的合成 氮气氛下，将参考实施例1所得的1-(4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基)乙烷-1-酮(3.6g,9.77mmol)溶于吗啉(15ml)，加入硫(1.57g,48.8mmol)，并于120℃搅拌18小时。反应完成之后，向反应液内加入甲醇，过滤所产生的沉淀得到目标化合物(3.73g,7.94mmol)，系一沉淀物。1H-NMR结果与上述结构一致。产率81％1H-NMR(CDCl3)；δ7.72(d,1H,J=8.91Hz),7.63(d,1H,J=9.88Hz),7.50-7.18(m,11H),6.99(d,2H,J=8.59Hz),5.18(s,2H),4.36(t,2H,J=4.94Hz),4.33(s,2H),3.76(t,2H,J=4.78Hz),3.67(t,2H,J=4.94Hz),3.46(t,2H,J=4.78Hz).参考实施例4按照参考实施例3的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。1-(吗啉-4-基)-2-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基)乙烷-1-硫酮产率84％1H-NMR(CDCl3)；δ7.23-7.46(m,7H),6.96(m,6H),5.05(s,2H),4.34(m,2H),4.30(s,2H),3.74(m,2H),3.64(m,2H),3.45(m,2H).参考实施例54-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯乙酸的合成 向参考实施例3所得的1-(吗啉-4-基)-2-(4-(6-苄氧基苯氧基-2-萘氧基)苯基)-乙烷-1-硫酮(3.73g,7.94mmol)的70％乙醇溶液(50ml)内加入50％氢氧化钠水溶液(10ml)，并于100℃搅拌所得混合物过夜。反应完成之后，加入6N盐酸调节反应液的pH值至大约2，尔后用乙酸乙酯萃取、水洗、硫酸镁干燥并浓缩。所得粗产物以乙腈重结晶，从而得到目标化合物(2.10g,5.46mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率69％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.38(br,1H),7.93(d,1H,J=8.91Hz),7.86(d,1H,J=8.88Hz),7.61-7.24(m,11H),7.08(d,2H,J=8.48Hz),5.30(s,2H),3.65(s,2H).参考实施例6按照参考实施例5的类似方法，采用相应反应物合成下述化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。4-(4-苄氧基苯氧基)苯乙酸产率86％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.12(s,1H),7.31-7.14(m,5H),7.06(d,2H,J=8.41Hz),6.85(m,4H),6.70(d,2H,J=8.41Hz),4.92(s,2H),3.36(s,2H).参考实施例74-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯甲酸的合成 将4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯甲酸乙酯(10.6g,26.2mmol)溶于THF与甲醇的2∶1混合液(150ml)内，加入4N氢氧化锂(33ml)，在室温下搅拌。待反应完成后，用1N盐酸调节反应液的pH至大约2，进而用乙酸乙酯萃取、水洗、硫酸镁干燥并浓缩，从而得到目标化合物(8.70g,23.4mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率88％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.79(brs,1H),7.94(d,2H,J=8.91Hz),7.90(d,1H,J=8.91Hz),7.82(d,1H,J=8.91Hz),7.56-7.25(m,9H),7.05(d,2H,J=8.74Hz),5.23(s,2H).参考实施例8依照参考实施例7的类似方法，利用相应反应物合成得到下述化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。4-(4-苄氧基苯氧基)苯甲酸产率89％1H-NMR(DMSO-d6)；δ7.90(d,2H,J=8.91Hz),7.47-7.30(m,5H),7.08(s,4H),6.95(d,2H,J=8.91Hz),5.10(s,2H).
在本化合物的合成中，使用目标化合物的甲基酯作为反应物。参考实施例96-(4-苄氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶的合成 氮气氛下，用冰冷却氢化钠(60％/油，7.24g,181mmol)的无水DMF溶液(50ml)。进而在冰冷却下向上述溶液内逐滴加入氢醌一苄基醚(36.2g,181mmol)的无水DMF溶液(50ml)，历时10分钟。随后在冰冷却下搅拌所得混合物1.5小时。15分钟内向上述混合物内逐滴加入6-氯-3-乙酰基吡啶(26.7g,172mmol)的无水DMF溶液(110ml)，并在冰冷却下搅拌2小时。反应完成后，用6N盐酸酸化反应液，然后加入水、用乙酸乙酯萃取、水洗(400ml×3)、硫酸镁干燥并浓缩。残留物以2-丙醇(300ml)重结晶，从而得到目标化合物(43.3g,136mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率75％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.64Hz),8.24(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.10-7.00(m,4H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),5.08(s,2H),2.56(s,3H).参考实施例10依照参考实施例9的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。6-(6-苄氧基-2-萘氧基)-3-乙酰基吡啶产率26％1H-NMR(CDCl3)；δ2.57(s,3H),5.20(s,2H),7.01(d,1H,J=8.78Hz),7.79-7.14(m,11H),8.27(dd,1H,J=2.44 Hz,6.10Hz),8.76(d,1H,J=2.44Hz).6-(4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.64Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.08(d,2H,J=8.90Hz),7.02(d,2H,J=9.24Hz),6.90(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),3.91(s,3H).产率81％就本化合物的合成而言，使用6-氯-烟酸甲酯代替6-氯-3-乙酰基吡啶作为反应物。本参考实施例10的下列羧酸甲酯的合成过程中使用类似反应物。6-(4-苄氧基苯硫基)吡啶-3-羧酸甲酯产率49％1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.63Hz),8.27(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.55-7.16(m,6H),7.05(d,2H,J=8.91Hz),6.92(d,1H,J=7.57Hz),6.71(d,1H,J=8.58Hz),4.11(s,2H),3.92(s,3H).6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯产率80％1H-NMR(CDCl3)；δ8.83(d,1H,J=2.31Hz),8.28(dd,1H,J=1.97,8.24Hz),7.45(d,2H,J=8.25Hz),7.08(d,2H,J=8.24Hz),6.94(d,1H,J=8.57Hz),3.92(s,3H),2.96(m,1H),1.63(m,4H),1.03(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯产率58％1H-NMR(CDCl3)；δ8.81(d,1H,J=2.31Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.47-7.31(m,5H),6.99(d,1H,J=8.91Hz),6.91-6.83(m,3H),5.05(s,2H),3.91(s,3H),2.12(s,3H).6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯产率51％1H-NMR(CDCl3)；δ8.82(dd,1H,J=0.66,2.31Hz),8.25(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.31(m,5H),6.96-6.87(m,4H),5.08(s,2H),3.91(s,3H),2.29(s,3H).参考实施例116-(4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸的合成 室温下(内部温度15-20℃)，向参考实施例10所得的6-(4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸甲酯(78.6g,234mmol)的THF-MeOH(2/1)溶液(750ml)内加入4N氢氧化锂溶液(87.8m1,351mmol)，并室温(20-30℃)搅拌4小时。反应结束后，加10％柠檬酸水溶液(600ml)(内部温度20-30℃)调节反应液的pH至大约4。产物用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，以水(500ml×1)洗涤，硫酸镁干燥并加以浓缩。残留物用异丙醇(90ml)重结晶，得到目标化合物(59.9g,18.6mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率80％1H-NMRR(DMSO-d6)；δ13.14(br,1H),8.65(d,1H,J=2.31Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.48-7.31(m,5H),7.13-7.03(m,5H),5.12(s,2H).参考实施例12按照参考实施例11的类似方法，采用相应反应物合成得到下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。6-(4-苄氧基苯硫基)吡啶-3-羧酸产率94％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.17(br,1H),8.65(d,1H,J=2.31Hz),8.28(dd,1H,J=2.30,8.57Hz),7.40-7.21(m,7H),7.13-7.07(m,3H),4.24(s,2H).6-(4-(1-基丙硫基)苯氧基)吡啶-3-羧酸产率79％1H-NMR(CDCl3)；δ8.90(d,1H,J=2.30Hz),8.33(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.45(d,2H,J=8.25Hz),7.09(d,2H,J=7.91Hz),6.97(d,1H,J=8.91Hz),2.96(m,1H),1.63(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸产率100％1H-NMR(DMSO-d6)；δ8.59(d,1H,1.98Hz),8.23(dd,1H,J=1.98,8.57Hz),7.48-7.31(m,5H),7.01-6.98(m,2H),6.92(d,1H,J=8.57Hz),6.87(dd,1H,J=2.97,8.58 Hz),5.10(8,2H),2.02(s,3H).6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸产率100％1H-NMR(DMSO-d6)；δ8.61(d,1H,J=1.98Hz),8.22(dd,1H,J=1.98,8.25Hz),7.50-7.31(m,5H),7.05-6.98(m,4H),5.13(s,2H),2.21(s,3H).参考实施例13N-甲氧基-N-甲基(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶篡)甲酰胺的合成。 氮气氛下，用冰冷却参考实施例11所得的6-(4-苄氧基苯氧基)吡啶-3-羧酸(58.1g,181mmol)的无水THF溶液(300ml)(内部温度3℃)，并在7分钟内向上述溶液内(内部温度3-7℃)逐滴加入草酰氯(17.4ml,199mmol)，然后再向所得混合物内加入DMF(3ml)，进而在冰冷却下或室温(3-20℃)下搅拌1小时。浓缩反应液，并通过真空泵抽空干燥。残留的THF溶液(300ml)在氮气氛中用冰冷却(内部温度3℃)，向其中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(21.2g,217mmol)，进而向上述混合物(内部温度5-8℃)内逐滴加入三乙胺(60ml,434mmol)，并在冰冷却-室温的温度下(7-20℃)搅拌过夜。反应结束后，向反应液内加入400ml水，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取，水(400ml×3)洗，硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，从而得到目标化合物(54g,148mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率82％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(dd,1H,J=0.66,2.31Hz),8.08(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.30(m,5H),7.11-6.94(m,4H),6.90(dd,1H,J=0.66,8.58Hz),5.07(s,2H),3.57(s,3H),3.37(s,3H).参考实施例14按照参考实施例13的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物其1H-NMR结果与所述结构一致。N-甲氧基-N-甲基(6-(4-苄氧基苯硫基)-3-吡啶基)甲酰胺产率91％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(d,1H,J=2.31Hz),8.10(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.65-7.21(m,6H),7.09-7.02(m,3H),6.92(d,1H,J=8.57Hz),4.11(s,2H),3.57(s,3H),3.38(s,3H).N-甲氧基-N-甲基(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺产率85％1H-NMR(CDCl3)；δ8.64(d,1H,J=2.31Hz),8.11(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.45(d,2H,J=8.58Hz),7.09(d,2H,J=8.57Hz),6.93(d,1H,J=8.57Hz),3.58(s,3H),3.38(s,3H),2.95(m,1H),1.62(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).N-甲氧基-N-甲基(6-(2-甲基-4--苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺产率72％1H-NMR(CDCl3)；δ8.63(d,1H,J=2.31Hz),8.08(ddd,1H,J=0.66,2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),7.00(d,1H,J=8.58Hz),6.91-6.83(m,3H),5.05(s,2H),3.58(s,3H),3.37(s,3H),2.13(s,3H).N-甲氧基-N-甲基(6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺产率66％1H-NMR(CDCl3)；δ8.64(d,1H,J=2.31Hz),8.07(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),6.97-6.87(m,4H),5.09(s,2H),3.58(s,3H),3.37(s,3H),2.30(s,3H).参考实施例156-(4-苄氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶的合成 氮气氛下，在-78℃浴中冷却参考实施例13所得的N-甲基-N-甲氧基(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)甲酰胺(53.3g,147mmol)的无水THF溶液(250ml)(内部温度-70℃)，并向上述溶液内逐滴加入甲基锂(1.03M/Et2O,171ml,176mmol)，历时25分钟(内部温度-70至-55℃)，进而在-78℃浴中搅拌混合物1小时(内部温度-70至-55℃)。反应结束后，在冷却状态下向反应液内加入甲醇(20ml)并搅拌3分钟。移去冷却浴，向反应液内加入氯化铵饱和水溶液(300ml)。产物用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，继而以水(200ml×1)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。残留物用异丙醇(300ml)重结晶，得到目标化合物(41.9g,131mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率89％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.64Hz),8.24(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.31(m,5H),7.10-7.00(m,4H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),5.08(s,2H),2.56(s,3H).参考实施例16按照参考实施例15的类似方法，利用相应反应物合成得到下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。6-(4-苄氧基苯硫基)-3-乙酰基吡啶产率77％1H-NMR(CDCl3)；δ8.75(d,1H,J=2.30 Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.37-7.21(m,7H),7.06(d,2H,J=8.91Hz),6.96(d,1H,J=8.58Hz),4.12(s,2H),2.57(s,3H).6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-乙酰基吡啶产率97％1H-NMR(CDCl3)；δ8.77(d,1H,J=2.64 Hz),8.26(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.45(d,2H,J=8.58Hz),7.08(d,2H,J=8.24Hz),6.97(d,1H,J=8.58Hz),2.96 (m,1H),2.57(s,3H),1.63(m,4H),1.03(t,6H,J=7.26Hz).6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶产率100％1H-NMR(CDCl3)；δ8.75(d,1H,J=2.30Hz),8.24(dd,1H,J=2.30,8.58Hz),7.47-7.31(m,5H),6.99(d,1H,J=8.58Hz),6.94-6.83(m,4H),5.05(s,2H),2.56(s,3H),2.12(s,3H).6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶产率100％1H-NMR(CDCl3)；δ8.76(d,1H,J=2.31Hz),8.23(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.47-7.33(m,5H),6.97-6.91(m,4H),5.09(s,2H),2.56(s,3H),2.30(s,3H).参考实施例171-(吗啉-4-基)-2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮的合成 氮气氛下，向参考实施例9所得的6-(4-苄氧基苯氧基)-3-乙酰基吡啶(40.8g,128mmol)的吗啉溶液(200ml)内加入硫(8.21g,256mmol)，并在120℃浴中搅拌5小时。反应结束后，浓缩反应液，进而通过硅胶色谱纯化，从而得到目标化合物(30.6g,73mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率57％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(d,1H,J=2.64 Hz),7.78(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.45-7.30(m,5H),7.08-6.98(m,4H),6.86(d,1H,J=8.58 Hz),5.06(s,2H),4.33(dd,2H,J=4.94,4.95Hz),4.24(s,2H),3.75(dd,2H,J=4.62,5.28Hz),3.67(dd,2H,J=4.29,5.28Hz),3.51(dd,2H,J=4.29,5.28Hz).参考实施例18按照参考实施例17的类似方法,采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。1-(吗啉-4-基)-2-(6-(6-苄氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮产率45％1H-NMR(CDCl3)；δ3.53(m,2H,J=2.64Hz),3.69(m,2H),3.76(m,2H),4.25(s,2H),4.34(m,2H),5.19(s,2H),6.94(d,1H,J=8.58Hz),7.22-7.84(m,12H),8.05(d,1H,J=2.48Hz).2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-硫酮产率定量1H-NMR(CDCl3)；δ8.06(d,1H,J=2.31Hz),7.81(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.05(d,2H,J=8.58Hz),6.90(d,1H,J=8.58Hz),4.33(m,2H),3.76(m,2H),3.74(s,2H),3.67(m,2H),3.52(m,2H),2.93(m,1H),1.61(m,4H),1.02(t,6H,J=7.26Hz).2-(6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-硫酮产率84％1H-NMR(CDCl3)；δ8.02(d,1H,J=2.31Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.46-7.33(m,5H),6.98(d,1H,J=8.58Hz),6.89(d,1H,J=2.64Hz),6.83(d,2H,J=8.58Hz),5.04(s,2H),4.36-4.31(m,4H),4.23(s,2H),3.73-3.65(m,2H),3.52-3.48(m,2H),2.12(s,3H).2-(6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)-1-(吗啉-4-基)乙烷-1-硫酮产率80％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(d,1H,J=2.64Hz),7.77(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.46-7.27(m,5H),6.95(s,1H),6.89(s,2H),6.85(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),4.34-4.31(m,4H),4.23(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.53-3.49(m,2H),2.28(s,3H).参考实施例192-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸的合成 将参考实施例17所得的1-(吗啉-4-基)-2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙烷-1-硫酮(28.9g,71mmol)溶于乙醇-30％氢氧化钠水溶液的混合液(2∶1,300ml)内，并在100℃浴中搅拌1小时。反应结束后，加250ml 50％柠檬酸水溶液酸化反应产物，进而用二氯甲烷(250×3)萃取、水洗、硫酸镁干燥并浓缩，从而得到目标化合物(22.8g,68.0mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率96％1H-NMR(CDCl3)；δ9.90(br,1H),8.08(s,1H),7.61(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.45-7.31(m,5H),7.06-6.96(m,4H),6.80(d,1H,J=8.58 Hz),5.04(s,2H),3.56(s,2H).参考实施例20按照参考实施例19的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-(6-(6-苄氧基-2-苯氧基)-3-吡啶基)乙酸产率73％1H-NMR(CDCl3)；δ3.62(s,2H),5.18(s,2H),6.92(d,1H,J=8.25Hz),7.23-7.76(m,12H),8.10(s,1H).2-(6-(4-苄氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酸产率38％1H-NMR(DMSO-d6)；δ12.44(br,1H),8.01(s,1H),7.74(d,1H,J=8.25Hz),7.38-7.21(m,7H),7.05(d,2H,J=8.91Hz),6.97(d,1H,J=8.25Hz),4.22(s,2H),3.58(s,2H).2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酸产率24％(自参考实施例18算起两步产率)1H-NMR(CDCl3)；δ10.34(br,1H),8.12(d,1H,J=2.31Hz),7.66(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.04(d,2H,J=8.58Hz),6.86(d,1H,J=8.58Hz),3.60(s,2H),2.93(m,1H),1.61(m,4H),1.01(t,6H,J=7.26Hz).2-(6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸产率78％1H-NMR(CDCl3)；δ8.03(dd,1H,J=2.64,17.49Hz),7.62(d,1H,J=8.25Hz,7.45-7.30(m,5H),6.97(d,1H,J=8.58 Hz),6.89(d,1H,J=2.64Hz),6.84-6.78(m,2H),5.04(s,2H),2.14(s,2H),2.08(s,3H).2-(6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酸产率55％1H-NMR(CDCl3)；δ8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.62(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.46-7.30(m,5H),6.94(s,1H),6.90-6.89(m,2H),6.83(d,1H,J=8.58Hz),5.07(s,2H),3.60(s,2H),2.28(s,3H).参考实施例212-((4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 氮气氛下，向参考实施例5所得的4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基乙酸(15.4g,40.06mmol)的无水二氯甲烷溶液(200ml)内逐滴加入草酰氯(3.84ml,44.1mmol)，并利用吸移管加入5滴DMF，进而35℃搅拌所得混合物2.5小时。浓缩反应液，将残留物溶于无水二氯甲烷(200ml)。在冰冷却及氮气氛下，将所得溶液逐滴加到邻氨基苯甲酸甲酯(5.18ml,40.06mmol)与三乙胺(6.14ml,44.1mmol)的无水二氯甲烷溶液(200ml)内。搅拌如此形成的混合物1.5小时，然后室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液内加入水，用氯仿萃取两次，进而用氯化钠饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，从而得到目标化合物(17.5g,33.8mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。无色针状结晶。产率84％1H-NMR(CDCl3)；δ3.75(s,2H),3.88(s,3H),5.17(s,2H),7.02-7.11(m,3H),7.20-7.26(m,3H),7.32-7.56(m,9H),7.62(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.2Hz,1H),8.73(dd,J=1.0,8.3Hz,1H),11.08(brs,1H).参考实施例22按照参考实施例21的类似方法，采用相应反应物合成得到下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-((4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率93％1H-NMR(CDCl3)；δ3.95(s,3H),5.20(s,2H),7.00-7.15(m,2H),7.20-7.30(m,4H),7.35-7.45(m,4H),7.49(d,J=1.0Hz,2H),7.50-7.60(m,1H),7.60-7.70(m,1H),7.76(d,JJ=8.9Hz,1H),8.04(dd,J=2.0,9.9Hz,2H),8.10(d,J=1.7Hz,1H),8.90(dd,J=1.0,9.5Hz,1H),12.0(brs,1H).2-((4-(4-苄氧基苯氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率87％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(m,1H),8.91(m,1H),8.02(m,3H),7.61(m,1H),6.98-7.45(m,12H),5.08(s,2H),3.97(s,3H).2-(2-(4-(4-苄氧基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率75％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(2H,s),3.87(3H,s),5.04(2H,s),6.91-7.02(6H,m),7.06(1H,td,J=8.6,1.6Hz),7.24-7.46(7H,m),7.52(1H,td,J=8.0,1.6Hz),7.99(1H,dd,J=8.2,1.6Hz),8.71(1H,dd,J=8.6,1.3Hz),11.03(1H,brs).参考实施例232-(2-(4-(6-羟基-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 加热下，将参考实施例21所得的2-((4-(6-苄氧基-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(15.0g,29.0mmol)溶于氯仿(150ml)，并向此溶液内加入钯黑(1.57g)。在氢气氛中室温搅拌反应体系过夜，然后通过硅藻土过滤反应液，并浓缩滤液。残留物以乙腈重结晶，从而得到目标化合物(10.5g,24.5mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。亮棕色粒状结晶。产率92％1H-NMR(CDCl3)；δ3.76(s,2H),3.89(s,3H),5.26(brs,1H),7.02-7.15(m,5H),7.22(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.31-7.37(m,3H),7.53(dt,J=1.7,8.9Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),8.72(d,J=8.3Hz,1H),11.10(brs,1H).参考实施例24按照参考实施例23的类似方法,采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-((4-(6-羟基-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率92％1H-NMR(CDCl3)；δ3.88(s,3H),5.26(brs,1H),6.90-7.20(m,6H),7.35(brs,1H),7.50-7.70(m,3H),7.90-8.05(m,3H),8.84(d,J=7.6Hz,1H),11.95(brs,1H).2-((4-(4-羟基苯氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率93％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.63(brs,1H),9.57(brs,1H),8.65(d,1H,J=8.25Hz),8.10(dd,1H,J=7.91,1.32Hz),8.02(d,2H,J=8.58Hz),7.76(dd,1H,J=8.58,7.26,1.65Hz),7.32(dd,1H,J=7.92,7.26,0.99Hz),7.13(d,2H,J=8.91Hz),7.07(d,2H,J=8.91Hz),6.92(d,2H,J=8.91Hz),3.98(s,3H).2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率66％1H-NMR(DMSO-d6)；δ3.70(2H,s),3.78(3H,s),6.76(2H,d,J=8.9Hz),6.88(4H,d-like,J=8.6Hz),7.18(1H,t,J=7.5Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.89(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.29(1H,d,J=7.6Hz),9.31(1H,s),10.61(1H,brs).实施例1下列化合物系采用参考实施例21的类似方法由相应的反应物合成得到。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1078)产率36％1H-NMR(CDCl3)；δ11.16(brs,1H),8.68(dd,1H,J=0.66,8.58Hz),8.16(d,1H,J=2.31Hz),7.99(dd,1H,J=1.65,8.24Hz),7.70(dd,1H,J=2.31,8.57Hz),7.53-7.29(m,6H),7.09-6.96(m,5H),6.87(d,1H,J=8.58Hz),5.03(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,2H).2-(2-(6-(6-苄氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1120)产率58％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(s,2H),3.91(s,3H),5.18(s,2H),6.96(d,1H,J=8.58Hz),7.06-7.77(m,14H),8.02(dd,1H,J=1-65,8.08Hz),8.18(d,1H,J=2.47Hz),8.70(d,1H,J=7.42Hz),11.19(br,1H).2-(2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1093)产率69％1H-NMR(CDCl3)；δ 11.18(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.58Hz),8.19(d,1H,J=2.31Hz),8.01(dd,1H,J=1.65,8.25Hz),7.75(dd,1H,J=2.64,8.25Hz),7.53(ddd,1H),J=1.65,7.26,8.58Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.07(m,3H),6.93(d,1H,J=8.57Hz),3.89(s,3H),3.72(s,2H),2.91(m,1H),1.60(m,4H),1.01(t,6H,J=7.25Hz).2-(2-(6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1094)产率21％1H-NMR(CDCl3)；δ11.15(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.58Hz),8.14(s,1H,7.98(d,1H,J=7.91Hz),7.69(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.51(dd,1H,J=7.58,8.25Hz),7.44-7.31(m,5H),7.06(dd,1H,J=7.58,7.91Hz),6.98(d,1H,J=8.58Hz),6.88-6.79(m,3H),5.03(s,2H),3.86(s,3H),3.68(s,2H),2.16(s,3H).2-(2-(6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1095)产率62％1H-NMR(CDCl3)；δ11.18(brs,1H),8.68(d,1H,J=8.24Hz),8.17(d,1H,J=2.31Hz),8.01(dd,1H,J=1.65,8.24Hz),7.71(dd,1H,J=2.31,8.24Hz),7.53(ddd,1H,J=1.65,7.26,8.90Hz),7.46-7.30(m,5H),7.08(dd,1H,J=0.99,7.26,8.24Hz),6.97-6.86(m,4H),5.07(s,2H),3.89(s,3H),3.69(s,2H),2.28(s,3H).2-(2-(6-(4-苄氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1096)产率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.17(brs,1H),8.68(d,1H,J=8.58Hz),8.18(d,1H,J=2.31Hz),8.00(dd,1H,J=1.32,7.92Hz),7.74(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.52(ddd,1H,J=1.32,7.26,8.58Hz),7.33-7.20(m,7H),7.11-7.03(m,3H),6.91(d,1H,J=8.25Hz),4.08(s,2H),3.88(s,3H),3.71(s,2H).2-((6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)羰基氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1100)产率65％1H-NMR(CDCl3)；δ12.08(brs,1H),8.89(s,1H),8.88(d,1H,J=6.6Hz),8.33(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),8.08(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.60(t,1H,J=7.26Hz),7.47-7.31(m,6H),7.16-6.99(m,5H),5.08(s,2H),3.94(s,3H).4-硝基-2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1104)产率52％(就本化合物的合成而言，与4-硝基邻氨基苯甲酸偶联)1H-NMR(CDCl3)；δ11.21(brs,1H),9.60(m,1H),8.17(m,2H),7.88(m,1H),7.71(m,1H),7.43-7.25(m,5H),7.10-6.89(m,5H),5.06(s,2H),3.96(s,3H),3.74(s,2H).5-氯-2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1110)产率72％(就本化合物的合成而言，是与5-氨邻氨基苯甲酸偶联)1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(brs,1H),8.67(d,1H,J=8.91Hz),8.15(d,1H,J=2.64Hz),7.97(d,1H,J=2.64Hz),7.69(dd,1H,J=2.31,8.57Hz),7.49-7.30(m,6H),7.07(d,2H,J=8.90Hz),6.98(d,2H,J=9.24Hz),6.89(d,1H,8.58Hz),5.05(s,2H),3.89(s,3H),3.69(s,2H).3-甲基-2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序号1112)产率20％(就本化合物的合成而言，是与3-甲基邻氨基苯甲酸偶联)1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.94(brs,1H),8.05(s,1H),7.79(d,1H,J=8.58Hz),7.68(d,1H,J=7.25Hz),7.49-7.30(m,5H),7.16(d,1H,J=7.59Hz),7.04(s,4H),7.04(m,1H),6.92(d,1H,J=8.24Hz),5.10(s,2H),3.62(s,2H),2.08(s,3H).2-(2-(N-甲基-6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1113)产率59％1H-NMR(CDCl3)；δ8.02(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.65-7.55(m,2H),7.51-7.30(m,7H),7.22(d,1H,J=7.58Hz),7.04(d,2H,J=9.24Hz),6.97(d,2H,J=9.24Hz),6.77(d,1H,J=8.24Hz),5.05(s,2H),3.83(s,3H),3.25(s,2H),3.20(s,3H).2-(2-(6-(6-苄氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1206)产率58％1H-NMR(CDCl3)；δ11.19(br,1H),8.70(d,1H,J=7.42Hz),8.18(d,1H,J=2.47Hz),8.02(dd,1H,J=1.65,8.08Hz),7.77-7.06(m,14H),6.96(d,1H,J=8.58 Hz),5.18(s,2H),3.91(s,3H),3.72(s,2H).实施例2下列化合物系采用参考实施例23的类似方法由相应反应物合成得到。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-(2-(6-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1076)产率78％1H-NMR(DMSO-d6)；δ10.63(brs,1H),9.36(brs,1H),8.20(dd,1H,J=0.99,8.58Hz),8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.89(dd,1H,J=1.32,7.92Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.59(ddd,1H,J=1.65,6.93,8.58Hz),7.19(ddd,1H,J=0.99,6.93,8.25Hz),6.94-6.89(m,3H),6.77(d,2H,J=8.9 Hz),3.79(s,3H),3.74(s,2H).2-(2-(6-(6-羟基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1204产率82％1H-NMR(CDCl3)；δ3.72(s,2H),3.91(s,3H),5.18(brs,1H),6.97(d,1H,J=8.25Hz),7.07-8.18(m,11H),8.69(d,1H,J=7.92Hz).2-((6-(4-羟基苯氧基)-3-吡啶基)羰基氨基)苯甲酸甲酯(化合物序号1099)产率73％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.41(brs,1H),9.45(brs,1H),8.69(d,1H,J=2.31Hz),8.41(d,1H,J=8.24Hz),8.29(dd,1H,J=2.64,8.58Hz),7.98(d,1H,J=7.92Hz),7.67(dd,1H,J=7.25,7.59Hz),7.25(t,1H,J=7.26Hz),7.11(d,1H,J=8.58Hz),7.00(d,2H,J=8.91Hz),6.80(d,2H,J=8.91Hz),3.86(s,3H).实施例3合成2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序号986) 将实施例1所得的2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(87mg,0.186mmol)溶于THF与甲醇的2∶1混合液(6ml)内，加入4N氢氧化锂(1ml)，并且室温搅拌所得混合物1小时。反应结束后，用10％柠檬酸水溶液调节产物的pH至大约4，进而用乙酸乙酯萃取反应产物，水洗、硫酸镁干燥并浓缩，尔后将残留物用乙腈(20ml)重结晶，从而得到目标化合物(66mg,0.145mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率78％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.56(br,1H),11.18(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.09(d,1H,J=1.98Hz),7.96(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.80(d,1H,J=8.58Hz),7.57(t,1H,J=7.92Hz),7.48-7.31(m,5H),7.14(t,1H,J=7.59Hz),7.05(s,4H),6.95(d,1H,J=8.25Hz),5.11(s,2H),3.76(s,2H).实施例4按照实施例3的类似方法采用相应反应物合成下列化合物。2-(2-(6-(4-(1-乙基丙硫基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1027)产率75％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.55(br,1H),11.18(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.13(s,1H),7.96(d,1H,J=7.91Hz),7.85(d,1H,J=8.58Hz),7.57(t,1H,J=7.92Hz),7.42(d,2H,J=8.58Hz),7.17-7.02(m,4H),3.79(s,2H),3.04(m,1H),1.54(m,4H),0.99(t,6H,J=7.26Hz).2-(2-(6-(2-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1039)产率83％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.26(brs,1H),8.45(d,1H,J=8.58Hz),8.04(s,1H),7.95(d,m,J=7.92Hz),7.78(d,1H,J=8.58Hz),7.56(dd,1H,J=7.26,8.57Hz),7.48-7.31(m,5H),7.13(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),6.98-6.83(m,4H),5.09(s,2H),3.74(s,2H),2.05(s,3H).2-(2-(6-(3-甲基-4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1040)产率59％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.70-13.40(br,1H),11.24(brs,1H),8.46(d,1H,J=8.25Hz),8.09(d,1H,J=2.31Hz),7.96(d,1H,J=7.92Hz),7.80(dd,1H,J=2.31,8.25Hz),7.57(dd,1H,J=7.26,8.58Hz),7.50-7.31(m,5H),7.14(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),7.03(d,1H,J=8.58Hz),6.97-6.88(m,3H),5.13(s,2H),3.76(s,2H),2.20(s,3H).2-(2-(6-(4-苄氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1053)产率91％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.57(br,1H),11.16(brs,1H),8.46(d,1H,J=8.25Hz),8.12(d,1H,J=1.98Hz),7.95(d,1H,J=7.92Hz),7.84(dd,1H,J=2.31,8.24Hz),7.57(dd,1H,J=7.26,8.25Hz),7.38-7.21(m,7H),7.14(dd,1H,J=7.26,7.91Hz),7.06(d,2H,J=8.57Hz),7.01(d,1H,J=8.25Hz),4.22(s,2H),3.78(s,2H).4-硝基-2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1071)产率85％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.28(brs,1H),9.28(s,1H),8.18(d,1H,J=8.91Hz),8.10(s,1H),7.95(d,1H,J=8.91Hz),7.82(d,1H,J=8.58Hz),7.48-7.30(m,5H),7.05(s,4H),6.96(d,1H,J=8.58Hz),5.10(s,2H),3.83(s,2H).5-氯-2-(2-(6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1111)产率72％1H-NMR(DMSO-d6)；δ11.08(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.91Hz),8.08(d,1H,J=2.31Hz),7.89(d,1H,J=2.64Hz),7.80(dd,1H,J=1.98,8.25Hz),7.64(dd,1H,J=2.31,8.91Hz),7.48-7.31(m,5H),7.05(s,4H),6.95(d,1H),J=8.53Hz),5.11(s,2H),3.77(s,2H).2-(2-(N-甲基-6-(4-苄氧基苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1114)产率54％1H-NMR(DMSO-d6)；δ10.35(br,1H),8.07(d,1H,J=1.65Hz),8.05(dd,1H,J=1.32,8.25Hz),7.78(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.66(dd,1H,J=7.58,7.92Hz),7.54-7.26(m,7H),7.11(d,2H,J=9.24Hz),7.09(d,2H,J=9.56Hz),7.00(d,1H,J=8.58Hz),5.12(s,2H),3.61(s,3H),3.32(s,2H).2-(2-(6-(6-苄氧基-2-萘氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1120)产率97％1H-NMR(CDCl3)；δ3.71(s,2H),5.19(s,2H),6.93(d,1H,J=8.41Hz),7.04-7.77(m,14H),8.06(dd,1H,J=1.57,8.00Hz),8.18(d,1H,J=2.31Hz),8.67(d,1H,J=9.24Hz),11.51(br,1H).实施例5合成2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(序号1化合物的甲基酯) 氮气氛下，将参考实施倒23所得的2-(2-(4-(6-羟基-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(214mg,0.50mmol)溶于5ml无水DMF，向此溶液内加入碳酸钾(104mg,0.75mmol)，并且室温搅拌如此得到的混合物1小时。向反应液内加入2-乙氧基乙基溴(84mg,0.55mmol)，室温搅拌3.5小时，进而80℃搅拌4小时。向所得反应液内加入水，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂。残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=6∶1-5∶1)，从而得到目标化合物(199mg,0.398mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。无色油状物。产率80％1H-NMR(CDCl3)；δ1.27(t,J=6.9Hz,3H),3.64(q,J=6.9Hz,2H),3.75(s,2H),3.84-3.88(m,2H),3.88(s,3H),4.24(t,J=4.6 Hz,2H),7.02-7.25(m,6H),7.31-7.37(m,3H),7.50-7.57(m,1H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),7.69(d,J=8.9Hz,1H),8.01(dd,J=1.7,8.3Hz,1H),8.73(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),11.07(brs,1H).实施例6按照实施例5的类似方法，采用相应反应物合成表44-72中实施例序号为6的化合物以及88号化合物的甲基酯。这些化合物由1H-NMR鉴定，并且其数据与所述结构一致。这些数据汇集在表44-72和表74内。表74仅记载产率。实施例7合成2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1) 将实施例5所得的2-(2-(4-(6-(2-乙氧基乙氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(187mg,0.37mmol)溶于甲醇/THF(3ml/6ml)混合溶剂内，向此溶液内加入4N氢氧化锂水溶液(0.94ml,3.7mmol)，并室温搅拌所得混合物过夜。反应结束后，加5N盐酸调节反应体系的pH至大约1，进而室温搅拌反应体系0.5小时。向反应液内加入水，并用乙酸乙酯萃取产物两次。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，进而用无水硫酸钠干燥，并蒸除溶剂。残留物以乙腈(1ml)重结晶，得到目标化合物(123mg,0.253mmol)。其1H-NMR结果与所述结构一致。无色片晶。产率68％1H-NMR(DMSO-d6)；δ1.13(t,J=6.9Hz,3H),3.52(q,J=6.9Hz,2H),3.73-3.76(m,4H),4.18(t,J=4.3Hz,2H),7.02(d,J=8.6Hz,2H),7.10-7.18(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.34-7.39(m,4H),7.57(t,J=8.9Hz,1H),7.73(d,J=8.9Hz,1H),7.83(d,J=8.9Hz,1H),7.95(dd,J=1.7,7.9Hz,1H),8.50(d,J=8.3Hz,1H),11.12(brs,1H),13.57(brs,1H).实施例8按照实施例7的类似方法，采用相应反应物合成表44-72中实施例序号为8的化合物以及表74内所示的化合物。这些化合物采用1H-NMR或LC-MS鉴定，其结果与上述结构一致。这些数据见表44-72和表74所示。实施例9合成2-(2-(4-(4-((2-呋喃基)甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(428号化合物的甲基酯) 氮气氛下，向参考实施例24所得的2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(100mg,0.28mmol)中加入三苯膦(216mg,0.83mmol)、2-呋喃基甲醇(81mg,0.83mmol)和偶氮羧酸二乙酯(360mg,0.83mmol)的40％甲苯溶液，并室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩反应液，并将所得粗产物通过硅胶柱色谱纯化，从而得到目标化合物(73mg,0.16mmol)。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率57％1H-NMR(CDCl3)；δ3.73(2H,s),3.87(3H,s),4.98(2H,s),6.37-6.43(2H,m),6.87-7.01(6H,m),7.07(1H,t,J=7.0Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.45-7.56(2H,m),7.99(1H,dd,J=7.9,1.7Hz),8.71(1H,d,J=8.3Hz),11.03(1H,brs).实施例10按照实施例9的类似方法，采用相应反应物合成表44-72中实施例序号为10的化合物以及表73中所述化合物的甲基酯。所得化合物采用1H-NMR鉴定，其结果与上述结构一致。这些数据见表44-72和表74内所示。表74仅记载产率。实施例11按照实施例7的类似方法，采用实施例2、9和10所得的相应反应物合成表44-72中实施例序号为11的化合物以及表73中所述的化合物。这些化合物由1H-NMR或LC-MS鉴定，其结果与上述结构一致。这些数据示于表44-72及表73内。实施例12合成2-(2-(6-(4-苄氧基苯亚磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(化合物序号1097) 将实施例1所得的2-(2-(6-(4-苄氧基苯硫基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(62mg,0.128mmol)溶于甲醇与二氯甲烷(3∶2)构成的混合溶剂(5ml)内，并用冰冷却所得溶液。然后向此溶液内加入N-溴代琥珀酰亚胺(45mmg,0.256mmol)，并在冰冷却下搅拌1.5小时。反应结束后，浓缩反应液并通过硅胶色谱纯化，从而得到目标化合物(36mg,0.0719mmol)。化合物由1H-NMR鉴定，其结果与上述结构一致。产率56％1H-NMR(CDCl3)；δ11.21(brs,1H),8.69(d,1H,J=8.25Hz),8.20(d,1H,J=2.31Hz),8.02(dd,1H,J=1.32,8.25Hz),7.79(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.54(ddd,1H,J=1.32,7.25,8.58Hz),7.39(d,2H,J=8.90 Hz),7.30-7.20(m,5H),7.12-7.02(m,3H),6.97(d,1H,J=8.92 Hz),4.11(d,1H,J=15.22Hz),3.99(d,1H,J=12.54Hz),3.89(s,3H),3.74(s,2H).实施例13合成2-(2-(6-(4-苄氧基苯亚磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)-苯甲酸(化合物序号1054) 将实施例12所得的2-(2-(6-(4-苄氧基苯亚磺酰基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(51mg,0.102mmol)溶于THF与甲醇(2∶1)构成的混合溶剂(6ml)内，加入4N氢氧化锂(1ml)，并在室温下搅拌1小时。反应结束后，利用1N盐酸水溶液和磷酸盐缓冲液调节反应液的pH大约至7，然后用乙酸乙酯萃取所得液体，进而水洗、硫酸镁干燥并浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯与甲醇(1∶1)的混合液内，向此溶液内加入己烷以沉淀固体组分，从而得到目标产物化合物(35mg,0.0179mmol)。化合物经1H-NMR鉴定，结果与上述结构-致。产率70％1H-NMR(DMSO-d6)；δ13.58(br,1H),11.19(brs,1H),8.47(d,1H,J=8.25Hz),8.18(d,1H,J=1.65Hz),7.96(d,1H,J=7.92Hz),7.90(dd,1H,J=2.31,8.58Hz),7.57(m,3H),7.25(s,5H),7.17-7.07(m,4H),4.27(d,1H,J=12.87Hz),4.10(d,1H,J=12.54Hz),3.81(s,2H).实施例14合成2-(2-(1-羟基-6-(4-(1-乙基丙氧基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(化合物序号1246) 将实施例11所得的2-(2-(6-(4-(1-乙基丙氧基)苯氧基)-3-吡啶基)乙酰基氨基)苯甲酸(1.0g,2.30mmol)溶于二氯甲烷(30ml)与甲醇(10ml)组成的混合溶剂内，然后在冰浴中向此溶液内加入间-氯过苯甲酸(50-60％,0.99g)。进而在冰浴中反应2天，然后在冰浴中向反应产物内加入间-氯过苯甲酸(50-60％,0.99g)并继续反应2.5小时。反应结束后，向反应体系内加入过量硫代硫酸钠饱和水溶液并加以搅拌，进而浓缩溶剂，并用二氯甲烷从残留物中萃取出产物。有机溶剂用硫代硫酸镁饱和水溶液及水依次洗涤，经无水硫酸镁干燥后浓缩。向所得残留物内加入少量乙酸乙酯以溶解残留物，然后向此溶液内加入己烷以沉淀出固体组分，从而得到目标产物化合物(0.18g,0.40mmol)。化合物由1H-NMR鉴定，并且结果与上述结构-致。产率17％1H-NMR(DMSO-d6)；δ14.80-13.50(br,1H),11.18(brs,1H),8.45(d,1H,J=8.58Hz),8.39(d,1H,J=1.98Hz),7.97(dd,1H,J=1.65,7.92Hz),7.58(ddd,1H,J=1.65,7.26,8.58Hz),7.33(dd,1H,J=1.98,8.58Hz),7.16(dd,1H,J=7.26,7.92Hz),7.10(d,1H,J=8.58Hz),6.96(s,4H),4.16(qui,1H,J=5.94Hz),3.81(s,2H),1.60(dq,4H,J=5.94,7.59 Hz),0.90(t,6H,J=7.59Hz).实施例152-(2-(4-(4-(顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)苯氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 将参考实施例24所得的2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(5.66g,15.0mmol)连同反式-4-(N,N-二苄基氨基)环己醇(8.73g,29.6mmol)和PPh3(7.87g,30.0mmol)-起溶于N-甲基吗啉(90ml)，并用冰冷却。10分钟内向上述溶液内逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(13.1ml,40％/PhMe溶液，30.0mmol)。室温搅拌所得混合物过夜，然后浓缩反应液。将所得残留物通过硅胶色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=20∶1-7∶1)，从而得到目标化合物(7.03g,10.7mmol)。产物的1H-NMR与上述结构一致。无色泡沫体。产率72％1H-NMR(CDCl3)；δ1.3-1.5(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.8-1.9(m,2H),2.0-2.2(m,2H),2.5-2.7(m,1H),3.68(s,4H),3.72(s,2H),3.87(s,3H),4.39(br,1H),6.86(d,J=9.1Hz,2H),6.95-6.98(m,4H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.26-7.32(m,6H),7.37-7.40(m,4H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.99(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),8.72(d,J=8.7Hz,1H),11.03(brs,1H).实施例16按照实施例15的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与各化合物的结构一致。2-(2-(4-(6-(顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)-2-萘氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.07(brs,1H),8.72(d,1H,J=7.56Hz),8.00(dd,1H,J=8.10,1.35Hz),7.68-7.49(m,2H),7.40-7.02(m,20H),4.59(br, 1H),3.88(s,3H),3.74(s,2H),3.69(s,4H),2.61(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.04-1.69(m,4H),1.50-1.42(m,2H).2-((4-(6-(顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)-2-萘氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率64％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(s,1H),8.92(d,1H,J=8.58Hz),8.06(m,2H),7.66(m,2H),7.09-7.41(m,19H),4.62(s,1H),3.95(s,3H),3.71(s,4H),2.62(m,1H),2.21(m,2H),1.89(m,2H),1.73(m,2H),1.45(m,2H).2-(2-(4-(7-(顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)-2-萘氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率71％1H-NMR(CDCl3)；δ11.10(brs,1H),8.74(d,1H,J=8.25Hz),7.99(dd,1H,J=7.91,1.32Hz),7.72-7.67(m,3H),7.52(dd,1H,J=8.58,7.25Hz),7.49-6.98(m,18H),4.56(br,1H),3.88(s,3H),3.75(s,2H),3.68(s,4H),2.59(m,1H),2.04(m,2H),1.88-1.68(m,4H),1.43(m,2H).2-((4-(4-(顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)-苯氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率93％1H-NMR(CDCl3)；δ11.97(brs,1H),8.91(d,1H,J=8.58Hz),8.07(dd,1H,J=7.75,1.32Hz),8.00(d,2H,J=8.91Hz),7.59(ddd,1H,J=8.58,7.09,1.65Hz),7.40-6.90(m,17H),4.43(br,1H),3.95(s,3H),3.69(s,4H),2.60(m,1H),2.11-1.23(m,8H).2-(2-(4-(4-(1-苄基哌啶-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率27％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.4,1.1Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6Hz),7.23-7.37(m,7H),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.92(d,2H,J=8.9 Hz),6.82(d,2H,J=8.9Hz),6.55(d,2H,J=8.9Hz),3.86(s,3H),3.72(d,1H,J=13.5Hz),3.72(s,2H),3.59(d,1H,J=13.5Hz),2.89-2.99(brm,1H),2.76-2.88(brm,1H),2.60-2.68(m,2H),2.04-2.13(br,1H),1.67-1.78(brm,6H).2-(2-(4-(4-(1-苄基哌啶-3-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率60％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.99(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4 Hz,7.3Hz,1.6Hz),7.24-7.32(m,7H),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.3Hz),6.93-6.98(m,4H),6.82(d,2H,J=8.9Hz),3.87(s,3H),3.72(s,2H),3.56(d,1H,J=13.2 Hz),3.48(d,1H,J=13.2Hz),2.14(brm,2H),1.95-2.02(m,2H),1.75-1.89(m,1H),1.66-1.69(brm,6H).2-(2-(4-(4-(2-二苄基氨基环己氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率13％1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(s,1H),8.72(d,1H,J=8.6Hz),8.00(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6Hz,7.0Hz,1.6Hz),7.15-7.38(m,12H),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.0Hz),6.91-7.02(m,6H),4.26(brm,1H),3.87(s,3H),3.81(s,2H),3.73(s,2H),3.69(s,2H),2.83(brm,1H),2.16(br,1H),2.00(br,1H),1.70(brm,2H),1.61(brs,1H),1.30-1.50(brm,1H),1.18-1.26(m,2H).实施例172-(2-(4-(4-(顺式-4-氨基环己氧基)苯氧基)苯基)-乙酰基氨基)苯甲酸甲酯的合成 将实施例15所得的2-(2-(4-(4-顺式-4-(N,N-二苄基氨基)环己氧基)苯氧基)-苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(7.03g,10.74mmol)溶于甲醇(60ml)与二氯甲烷(60ml)组成的混合溶剂内，向此溶液内加入甲酸(5.3ml,0.14mol)和Pd黑(3.6g)，并室温搅拌所得混合物8小时。然后将反应液通过硅藻土过滤，进而浓缩滤液。将残留物溶于乙酸乙酯，通过加浓氨水调节其pH＞13。用乙酸乙酯提取所得溶液，并水洗有机层，进而用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得残留物通过硅胶柱色谱纯化(己烷∶乙酸乙酯=2∶1→纯乙酸乙酯→氯仿∶甲醇∶三乙胺=100∶10∶1)，从而得到目标化合物(4.60g,9.69mmol)。产物的1H-NMR与上述结构一致。浅黄色粘性液。产率90％1H-NMR(CDCl3)；δ1.35(br,2H),1.5-1.7(m,6H),1.95-2.15(m,2H),2.78(br,1H),3.72(s,2H),3.88(s,3H),4.39(br,1H),6.85-6.89(m,2H),6.95-6.98(m,4H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,2H),7.52(t,J=7.3Hz,1H),7.99(dd,J=1.7,8.1Hz,1H),8.71(d,J=8.7Hz,1H),11.03(brs,1H).实施例18按照实施例17的类似方法，采用相应反应物合成下列化合物。其1H-NMR结果与各化合物的结构一致。2-((4-(4-(顺式-4-氨基环己氧基)苯氧基)-苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率57％1H-NMR(CDCl3)；δ11.98(brs,1H),8.91(d,1H,J=8.37Hz),8.07(d,1H,J=7.83Hz),8.00(d,2H,J=8.64Hz),7.59(dd,1H,J=8.37,7.56Hz),7.10(dd,1H,J=7.56,7.29Hz),7.05-6.91(m,6H),4.43(br,1H),3.95(s,3H),2.80(br,1H),2.00(m,2H),1.80-1.63(m,4H),1.32(m,2H).2-(2-(4-(6-(顺式-4-氨基环己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(18号化合物的甲基酯)产率66％1H-NMR(CDCl3)；δ11.07(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.41 Hz),8.00(dd,1H,J=8.08,1.65Hz),7.68-7.49(m,3H),7.36-7.02(m,9H),4.58(br,1H),3.88(s,3H),3.74(s,2H),2.80(m,1H),2.09-2.04(m,2H),1.70-1.46(m,6H).2-((4-(6-(顺式-4-氨基环己氧基)-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸甲酯产率99％1H-NMR(CDCl3)；δ12.00(s,1H),8.92(d,1H,J=8.58 Hz),8.09(m,3H),7.66(m,3H),7.42(s,1H),7.09-7.25(m,6H),4.62(s,1H),3.95(s,3H),2.83(m,1H),2.11(m,2H),1.67(m,4H),1.50(br,2H).2-(2-(4-(7-(顺式-4-氨基环己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯(19号化合物的甲基酯)产率44％1H-NMR(CDCl3)；δ11.10(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.58Hz),7.99(dd,1H,J=7.91,1.65Hz),7.68-7.63(m,2H),7.52(dd,1H,J=7.26,6.92Hz),7.36(d,2H,J=8.58Hz),7.16-6.97(m,7H),4.60(br,1H),3.87(s,3H),3.75(s,2H),3.27(m,1H),2.21-2.16(m,2H),2.02(m,4H),1.61(m,2H).(R)-2-(2-(4-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率32％(自类似实施例15的反应算起两步产率)1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.85-6.99(m,6H),4.11-4.18(m,1H),4.04(d,1H,J=5.7Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.09-3.41(br,1H),3.12-3.19(m,2H),2.89-2.94(m,1H),1.75-2.08(m,4H).2-(2-(4-(4-(1-氨基环戊烷-1-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.98(dd,1H,J=8.1Hz,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.4Hz,7.3Hz,1.6Hz),7.32(d,2H,J=8.6Hz),7.06(dd,1H,J=8.1Hz,7.3Hz),6.97(d,2H,J=8.6Hz),6.93(s,4H),3.98-4.16(br,4H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),3.12(s,1H),1.97-2.08(brm,2H),1.63-1.73(m,6H).产率39％(自类似实施例15的反应算起两步产率)(S)-2-(2-(4-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率32％(自类似实施例15的反应算起两步产率)1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.1,7.3,1.1Hz),6.85-6.99(m,6H),4.65-5.55(br,1H),4.11-4.18(m,1H),4.04(d,1H,J=5.7Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.12-3.19(m,2H),2.89-2.94(m,1H),1.75-2.08(m,4H).2-(2-(4-(4-(哌啶-2-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率37％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(d,1H,J=8.4Hz),7.99(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6Hz),7.31(d,2H,J=8.4Hz),7.06(dd,1H,J=8.1,7.3Hz),6.91-6.97(m,6H),5.20-5.75(br,1H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),3.35-3.42(m,2H),3.23-3.33(m,2H),1.69-2.04(brm,7H).2-(2-(4-(4-(哌啶-3-基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率79％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.71(dd,1H,J=8.4,1.1Hz),7.99(dd,1H,J=7.8,1.6Hz),7.52(ddd,1H,J=8.4,7.3,1.6 z),7.30(d,2H,J=8.9Hz),7.06(ddd,1H,J=7.8,7.3,1.1Hz),6.97(d,2H,J=8.9Hz),6.95(d,2H,J=8.9Hz),6.83(d,2H,J=8.9Hz),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.86-3.75(m,2H),3.38-3.41(brm,1H),3.21-3.26(brm,1H),2.61-2.76(brm,2H),2.16-2.28(br,2H),1.90-1.97(brm,1H),1.82(br,2H).2-(2-(4-(4-(2-氨基环己氧基)苯氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯产率58％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(s,1H),8.70(dd,1H,J=8.6,1.1Hz),7.98(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.51(ddd,1H,J=8.6,7.0,1.6Hz),7.30(d,2H,J=8.6Hz),7.05(ddd,1H,J=8.1,7.0,1.1Hz),6.90-6.99(m,6H),6.72(br,2H),4.18(brm,1H),3.86(s,3H),3.71(m,2H),2.95-3.01(m,1H),2.17(brm,1H),2.08(brm,1H),1.71(brm,1H),1.65(brm,m),1.33-1.43(m,2H),1.21-1.26(m.2H).实施例19按照实施例7的类似方法，利用实施例18所制的2-(2-(4-(6-(顺式-4-氨基环己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯和2-(2-(4-(7-(顺式-4-氨基环己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰基氨基)苯甲酸甲酯合成表48和49中实施例序号19所述的化合物以及它们各自的相应原料。产率和1H-NMR数据见表48和49。实施例20合成2-(2-(4-(6-(顺式-4-(苯甲酰基氨基)环己氧基)-2-萘氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序号96) 步骤1在反应器内放入358μl(1.7eq.179μmol)0.5M三乙胺-氯仿溶液[其中含420μl(105μmol,50mg)实施例17所得的2-(2-(4-(4-(顺式-4-氨基环己氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(0.25M-CHCl3)]，并加入苯甲酰氯(1.5eq.22mg)，然后搅拌此混合物2.5小时。反应结束后，向反应体系内加入139mg(157.5μmol)氨甲基化聚苯乙烯树脂(Novabiochem产品)，搅拌12小时。将反应溶液加到Silica柱(Waters产品)上，用己烷/乙酸乙酯混合液(1/2)展开，进而蒸馏所得溶液以除去溶剂。步骤2将步骤1所得化合物溶于四氢呋喃(1ml)与甲醇(0.5ml)的混合液内，然后加入4N氢氧化锂溶液(0.25ml)，并搅拌所得混合物过夜。反应结束后，产物用6N盐酸(0.25ml)酸化，加入1ml水，并用乙酸乙酯(2ml×3)萃取所得混合物，然后将有机层通过硫酸钠柱(Waters产品)。蒸除溶剂，并将残留物在干燥器中干燥。化合物采用LC-MS根据分子量进行鉴定，且所得分子量与上述结构一致。数据见表76中所述。实施例21按照实施例20的类似方法，采用相应反应物合成表75-89中实施例序号21所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根据分子量进行鉴定，且结果与所述结构一致。表75-89中示出了这些结果。实施例22合成2-(2-(4-(4-(顺式-4-(2-吡啶基羰基氨基)环己氧基)-苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序号254) 步骤1将实施例17所制的2-(2-(4-(4-(顺式-4-氨基环己氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(47mg,0.1mmol)溶于预先干燥过的氯仿(0.5ml)内，并向此溶液内加入HOBT(0.12mmol,16mg)和吡啶甲酸(0.12mmol,15mg)。尔后向此混合物内加入t-BuOH(0.4ml)和氯仿(1.3ml)，进而再加入EDCI(0.12mmol,23mg)，并室温搅拌所得混合物过夜。然后将所得溶液上Silica柱(Watersc产品)，用己烷/乙酸乙酯(1/2)混合液展开，随后蒸发所得溶液除去溶剂。步骤2将步骤1所得产物溶于四氢呋喃(1ml)与甲醇(0.5ml)混合液内，并向此溶液内加入4N氢氧化锂水溶液(0.25ml)，进而搅拌过夜。反应结束后，产物用6N盐酸(0.25ml)酸化，加入1ml水，接着用乙酸乙酯(2ml×3)萃取，随后将有机层通过硫酸钠柱(Waters产品)。蒸除溶剂并在干燥器内干燥残留物。化合物采用LC-MS根据分子量进行鉴定，其结果与上述结构一致。数据见表83。实施例23按照实施例22的类似方法，采用相应反应物合成表75-89中实施例序号23所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根据分子量进行鉴定，且结果与上述结构一致。表75-89中示出了这些结果。实施例24合成2-(2-(4-(4-(N-乙酰基-4-哌啶氧基)-苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸(化合物序号78) 步骤1在反应器内放入120mg(0.26mmol)2-(2-(4-(4-(4-哌啶氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯，加入预先干燥过的二氯甲烷，然后再向反应器内加入三乙胺(47μl,1.3eq.338μmol)，进而向反应器内加入乙酰氯(24μl,1.3eq.338μmol)，并搅拌所得混合物2.5小时。反应结束后，向反应产物中加入水，用二氯甲烷萃取并以硫酸钠干燥，尔后蒸除溶剂。残留物采用硅胶柱色谱纯化。步骤2将步骤1所得化合物溶于四氢呋喃(1ml)与甲醇(0.5ml)的混合液内，与4N氢氧化锂水溶液(0.25ml)混合，进而搅拌过夜。反应结束后，产物用6N盐酸(0.25ml)酸化，接着用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，并将残留物在干燥器内干燥。所得化合物采用LC-MS根据分子量进行鉴定，结果与上述结构一致。数据见表76。实施例25按照实施例24的类似方法，采用相应反应物合成表75-89中实施例序号25所述的化合物。所得化合物利用LC-MS根据分子量进行鉴定，且结果与所述结构一致。表75-89中给出了这些结果。实施例26按照参考实施例23的类似方法，利用表1中的26号化合物合成17号化合物。化合物由1H-NMR鉴定，且结果见表48。实施例272-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 向参考实施例24所制的221mg 2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯中加入碳酸钾(162mg)，然后将此混合物悬浮于无水DMF(5ml)，并在室温下向此悬浮液内渐渐加入溴乙酸叔丁酯(130μl)，进而室温搅拌所得混合物过夜。反应结束后，减压蒸除DMF，用乙酸乙酯萃取产物。有机层用硫酸氢钾饱和水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，将残留物通过硅胶柱色谱纯化(展开液己烷∶乙酸乙酯4∶1-1∶1)，从而获得174mg目标化合物。化合物的1H-NMR与上述结构一致。产率60％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(dd,1H,J=8.6,1.0Hz),7.91(dd,1H,J=8.2Hz,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),7.06(ddd,1H,J=8.2,7.3,1.0Hz),6.98(d,2H,J=9.2Hz),6.96(d,2H,J=8.6Hz),6.86(d,2H,J=9.2Hz),4.49(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),1.49(s,9H).实施例282-(2-(4-(4-(羟基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 将实施例27所制的2-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯室温搅拌所得混合物2小时。反应结束后，减压蒸除TFA，并将产物溶于乙酸乙酯。水洗有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸除溶剂，从而定量获得目标化合物(164mg)。1H-NMR结果与上述结构一致。
产率100％1H-NMR(CDCl3)；δ11.09(brs,1H),9.91(brs,1H),8.68(dd,1H,J=8.6Hz),7.98(dd,1H,J=8.2,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(d,2H,J=8.6Hz),7.08(dd,1H,J=8.2,7.3Hz),6.99(d,2H,J=9.2Hz),6.96(d,2H,J=8.6Hz),6.89(d,2H,J=9.2Hz),4.65(s,2H),3.86(s,3H),3.76(s,2H).实施例29合成2-(2-(4-(4-(哌啶子基甲酰基(piperidinamido)甲氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯(42号化合物的甲基酯) 将实施例28所得的2-(2-(4-(4-(羟基羰基甲氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(164mg,0.377mmol)悬浮于二氯甲烷(10ml)，在室温下向此悬液内加入草酰氯(34μl)。加大约2滴无水DMF发泡后产物变为透明棕色。室温搅拌2小时后，减压蒸除溶剂和过量的草酰氯，将残留物溶于二氯甲烷(10ml)。向所得溶液内加入哌啶(35μl)和三乙胺(54μl)，室温反应过夜。产物用二氯甲烷萃取，并将有机层用硫酸氢钾饱和水溶液洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。产物通过硅胶柱色谱纯化(展开剂己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，从而获得目标化合物(118mg,0.234mg)。1H-NMR结果与上述结构一致。产率62％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(dd,1H,J=8.6 Hz,1.0Hz),7.99(dd,1H,J=7.9Hz,1.7Hz),7.52(ddd,1H,J=8.6,7.3,1.7Hz),7.31(dd,2H,J=8.6,2.0Hz),7.06(ddd,1H,J=7.9,7.3,1.0Hz),6.98(d,2H,J=9.2,2.6Hz),6.96(dd,2H,J=9.2,2.6Hz),6.92(dd,2H,J=8.6,2.0Hz),4.66(s,2H),3.87(S,3H),3.72(S,2H),3.55-3.58(br,2H),3.46-3.50(br,2H),1.57-1.68(br,6H).实施例30按照实施例7的类似方法，利用实施例29所制化合物合成表2中的42号化合物。1H-NMR结果与上述结构一致。数据见表55。实施例312-(2-(4-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)苄氧基)苯氧基)-苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 TMAD=1,1＇-偶氮二(N,N＇-二甲基甲酰胺)将参考实施例24所得的2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(315mg,0.83mmol)溶于20ml二氯甲烷-THF混合液(1∶1v/v)，向其中加入3-(叔丁氧基羰基氨基)苄醇(465mg,2.1mmol)、1,1′-偶氮二(N,N＇-二甲基甲酰胺)(359mg,2.08mmol)和三-正丁基膦(520ml,2.1mmol)，并搅拌此反应混合物过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，并将所得的残留物粗品通过硅胶色谱纯化(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯75∶25v/v)，从而获得目标化合物(404mg,0.693mmol),系无色树胶状物。1H-NMR结果与上述结构一致。产率83％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.72(dd,1H,J=1.08,8.64Hz),7.99(dd,1H,J=1.89,8.10Hz),7.55-7.49 (m,2H),7.34-7.26(m,6H),7.04-6.90(m,6H),7.51(brs,1H),5.02(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),1.52(s,9H).实施例32按照实施例31的类似方法，采用相应反应物合成下述化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-(2-(4-(4-(4-(叔丁氧基羰基氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯产率46％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.71(d,1H,J=7.56Hz),7.99(dd,1H,J=1.62,7.83Hz),7.51(dt,1H,J=1.35,8.64 Hz),7.34-7.30(m,4H),7.28-7.25(m,2H),7.07(t,1H,J=8.37Hz),7.00-6.90(m,6H),6.49(s,1H),4.98(s,2H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),1.52(s,9H).实施例332-(2-(4-(4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯的合成 将参考实施例24所制的2-(2-(4-(4-羟基苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(300mg,0.82mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入氢化钠(30mg，大约60％)，搅拌15分钟后再加入N-叔丁氧基羰基-2-溴甲基苯胺(540mg,1.9mmol)。室温搅拌反应混合物过夜，然后加入150ml水，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取所得混合物，接着用水(100ml×3)洗涤，有机液用无水硫酸镁干燥，尔后减压蒸除溶剂。所得残留物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯75∶25v/v)，从而获得目标化合物(234mg,0.402mmol)，系无色树胶物。其1H-NMR结果与所述结构一致。产率49％1H-NMR(CDCl3)；δ11.05(brs,1H),8.72(dd,1H,J=1.03,8.37Hz),7.99(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.93(d,1H,J=8.37Hz),7.52(dt,1H,J=1.62,7.29Hz),7.42-7.25(m,6H),7.09-6.94(m,7H),5.05(s,2H),3.89(s,3H),3.73(s,2H),1.51(s,9H).实施例34合成2-(2-(4-(4-(3-(乙酰氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)-乙酰氨基)苯甲酸甲酯(50号化合物的甲基酯) 将实施例31所制的2-(2-(4-(4-(3-(叔丁氧基羰基氨基)苄氧基)苯氧基)-苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(155mg,0.266mmol)溶于4N氢氯酸-1,4-二噁烷溶液(5.0ml)，室温搅拌30分钟。在减压下迅速除去溶剂，然后减压干燥残留物.将所得干燥残留物溶于二氯甲烷(10ml)与三乙胺(0.11ml,0.789mmol)内，加入乙酰氯(0.025ml)，室温搅拌过夜。反应结束后，向反应液内加入100ml水，并随即用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。以无水硫酸镁干燥所收集到的乙酸乙酯层，尔后过滤，并减压除去溶剂。所得残留物用硅胶色谱纯化(洗脱剂；己烷∶乙酸乙酯6∶4v/v)，从而获得目标化合物(110mg,0.215mmol)，系无色树胶物。其1H-NMR结果与上述结构一致。产率81％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.71(d,1H,J=8.37Hz),7.99((d,1H,J=1.62,8.10Hz),7.60(brs,1H),7.53(dd,2H,J=1.62,8.64Hz),7.45-7.23(m,4H),7.17(d,1H,J=7.56Hz),7.06(t,1H,J=7.02Hz),7.00-8.89(m,6H),5.02(s,2H),3.87(s,3H),3.72(s,2H),2.17(s,3H).实施例35按照实施例34的类似方法，利用实施例32和33所得到的化合物并与各自的相应反应物反应合成下列化合物。其1H-NMR结果与所述结构一致。2-(2-(4-(4-(3-(苯甲酰基氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(51号化合物的甲基酯)产率49％1H-NMR(CDCl3)；δ11.03(brs,1H),8.70(d,1H,J=8.37Hz),8.16(brs,1H),7.99(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.88(dd,2H,J=1.62,6.76Hz),7.78(brs,1H),7.64(d,1H,J=7.56Hz),7.55-7.20(m,9H),7.09-6.91(m,6H),5.05(s,2H),3.86(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(乙酰氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(46号化合物的甲基酯)产率68％1H-NMR(CDCl3)；δ11.06(brs,1H),8.71(d,1H,J=8.64Hz),8.14(brs,1H),8.07(d,1H,J=8.37Hz),8.00(dd,1H,J=1.62,8.10Hz),7.54(dt,1H,J=1.62,8.91Hz),7.38-7.26(m,5H),7.16-7.93(m,7H),5.06(s,2H),3.87(s,3H),3.73(s,2H),2.13(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(甲氧基羰基氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(48号化合物的甲基酯)产率80％1H-NMR(CDCl3)；δ11.04(brs,1H),8.72(d,1H,J=8.73Hz),8.00(d,1H,J=8.10Hz),7.52(t,1H,J=8.00Hz),7.40-7.90(m,13H),6.78-6.60 (m,1H),5.00(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,2H),3.59(s,3H).2-(2-(4-(4-(2-(苯甲酰基氨基)苄氧基)苯氧基)苯基)乙酰氨基)苯甲酸甲酯(49号化合物的甲基酯)产率63％1H-NMR(CDCl3)；δ11.06(brs,1H),9.16(brs,1H),8.73(d,1H,J=8.37Hz),8.33(d,1H,J=8.37Hz),8.11(d,1H,J=7.12Hz),8.00(dd,2H,J=1.89,6.21Hz),7.88-7.60(m,4H),7.60-7.15(m,7H),7.10-6.91(m,5H),5.16(s,2H),3.86(s,3H),3.73(s,2H).实施例36按照实施例7的类似方法，利用实施例34和35所制得的相应反应物合成表90中实施例序号为36的化合物。生成化合物经LC-MS证实，结果与所述结构一致。表90中示出了这些结果。实施例37合成2-((4-(6-(3-氨基丙氧基)-2-萘氧基)苯基)-羰基氨基)苯甲酸(化合物序号33) 将实施例8所制的2-((4-(6-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基)-2-萘氧基)苯基)羰基氨基)苯甲酸(化合物序号31,50mg,0.09mmol)溶于3ml 4N氢氯酸-1,4-二噁烷与2.5ml 1,4-二噁烷内，室温搅拌5.5小时，接着在50-60℃下搅拌7小时(加热3小时后，另加入3ml 4N氢氯酸-1,4-二噁烷溶液)，随后再室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩反应液，粗产物用乙醇(4ml)重结晶，从而得到白色粒状结晶形式目标化合物(14.5mg,0.0317mmol)。其1H-NMR结果与所述结构一致。
产率35％1H-NMR(DMSO-d6)；δ2.07(quint,J=5.9Hz,2H),2.95-3.10(m,2H),4.18(t,J=5.9Hz,2H),7.15-7.23(m,4H),7.33(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.38(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=2.6Hz,1H),7.61-7.64(m,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,2H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),8.69(d,J=8.6Hz,1H).
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
注上述各表中，＂甲基酯＂是指邻氨基苯甲酸部位的羧酸酯，而下行中的＂甲基酯＂和＂乙基酯＂则指其它部位的羧酸酯。
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
实施例38体外人IgE抗体产生抑制活性按照免疫学杂志(Journal of Immunology)vol.146,pp.1836-1842,1991和免疫学杂志vol.147,pp.8-13,1991中记载的方法，采用以下方法测定IgE和IgG抗体的浓度。
具体讲，利用密度梯度离心法从健康人的外周静脉血中分离出淋巴细胞。洗涤所得细胞并悬浮于培养液(RPMI-1640(Gibco公司产品)+10％热失活FCS(Whittaker公司产品)+100μg/ml链霉素+100U/ml青霉素G+2mM L-谷氨酰胺)内，在白介素4(IL-4,GENZYME公司产品)(0.1μg/ml)，抗CD40抗体(antiCD40Aab,BIOOURCE公司产品)，克隆B-B20)(2μg/ml)以及白介素0 IL-10,GENZYME公司产品)(0.2μg/ml)存在下以及在有或无各种浓度作为试验药物的表10-15中所述的本发明化合物存在下培养一周。
向培养体系中加入培养液，继续培养一周后，用夹心式ELISA法测量上清中IgE和IgG抗体的浓度。
采用ELISA法的测量按照已知的ELISA法进行，对于IgE抗体浓度的测量，使用兔抗人IgE(ε)抗体(ICN公司产品)作为初级抗体，生物素-抗人IgE单克隆抗体(g7-26,PharMingen公司产品)作为次级抗体，而对于IgG抗体浓度的测量，则使用抗人IgG单克隆抗体(G18-145,PharMingen公司产品)作为初级抗体，生物素-驴抗人IgG抗体(H+L)(Jackson公司产品)作为次级抗体，并且使用抗生物素蛋白-生物素-辣根过氧化物酶(ABC药盒，Vector实验室产品)作为酶，TMB(3,3＇,5,5＇-四甲基联苯胺)微孔过氧化物酶底物体系(Kirkegaard & PerryLaboratories公司产品)作为底物。
根据不存在本发明化合物时所获得的浓度，计算IC50值和1μM试验药物浓度时的抑制率(％)(参见Ueshima等，American Academy ofAllergy & Immunology,1995,Annual Meeting,Program No.818)。
结果示于表91。表91本发明化合物(1μM)的抗体产生抑制活性
从表91所示的结果可以看出，本发明化合物具有IgE抗体产生抑制活性。
因此，本发明化合物可期望用作IgE抗体产生所致的变应性疾病的预防和/或治疗剂，这些疾病如支气管哮喘、变应性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物变态反应，荨麻疹，溃疡性结肠炎，嗜酸性胃肠炎或药疹。实施例39采用小鼠肿瘤细胞L929测量细胞毒性[方法]采用中性红测定法测量对肿瘤细胞的细胞毒作用(该方法见《组织培养方法学杂志》(Journal of Tissue Culture Methodology),vol.9,p.7(1984)和《毒理学通讯》(Toxicology Letters),vol.24,p.119(1985))。
具体如下向96孔ELISA板内加入L929细胞(5×104细胞/ml,10％FCS/RPMI)，每孔100μL量，培养过夜，将各种测试浓度的受试化合物溶于DMSO溶液，并加到上述细胞中。继续培养3天，加入2.0μL中性红达到0.01％终浓度。37℃温育上述混合物1小时，移去细胞培养产物的上清液，残留物用200μL PBS洗涤两次以除去过量中性红。然后通过加入100μL 50％乙醇-1％乙酸水溶液提取进入细胞内的染料，并通过测量490nm处的吸光度测定染料的量。取无药物时的细胞毒性作为100％，测定试验化合物在各种浓度下的细胞毒性。以每种浓度下的细胞毒性对每一试验化合物的浓度作图，测定显示50％细胞毒性(LD50)的试验化合物浓度。每一试验在相同条件下进行两次，并使用平均值作为试验结果。结果示于表92。表92本发明化合物对L929的细胞毒活性
从表92所示的结果可以看出，本发明化合物对L929具有细胞毒作用。实施例40对培养的人体癌细胞的制癌作用[方法]将培养的人体癌细胞(39种)分散在96孔培养板内，次日加入试验物溶液(5级浓度，自10-4M起稀释10倍直至10-8M)，并培养细胞2天。采用使用sulforhodamine B的比色定量分析法测定每一板上的增殖细胞数量。计算与对照组(无试验物)相比50％抑制细胞增殖的浓度(GI50)，并根据临加入试验物前的细胞数量计算下列数值(浓度)。TGI抑制增殖至标准细胞数量所需的浓度(细胞的表观数量无变化)LC50减少细胞数量至标准细胞数量的50％所需的浓度(杀细胞活性)三种试验物124,257和983对9种代表性的癌细胞系的增殖-抑制结果汇集在表93-95内。
表93
表94
表95
从表93-95所示的结果可以看出，本发明化合物对重要的体外培养人体癌细胞具有增殖抑制作用。
实施例39和40的结果说明，本发明化合物还可用作制癌剂。
工业实用性本发明的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物显示出强细胞度活性和IgE抗体产生抑制作用。因此，本发明的邻氨基苯甲酸衍生物在临床上适用作癌症的治疗剂或变应性疾病的预防或治疗剂。
权利要求
1．下式(1)或下式(2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物 《上述各式中，Y1为下面式(3)-1或(3)-2的基团 {上述各式中，Z为被一个或多个下述基团取代的直链、支链或环状的饱和、不饱和或芳香性C1-C12烃基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或OR16[所述C1-C12烃基任选地被取代基L取代(L为C1-C6烷基、卤原子、-NO2或-CN)]，环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，具有一个或两个双键或三键并任选被上述3-8元环取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基，或被环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环取代的直链或支链、饱和或不饱和的C5-C10烃基(其中所述芳环任选地被取代基L取代)，基团R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17各自独立地为氢原子，任选取代的直链或支链C1-C6烷基、任选取代的C7-C11芳烷基、任选取代的C6-C10芳基(其中所述取代基为卤原子，-OH,C1-C4烷氧基，-CN,-NO2或-COOR18)，或选自下列式(4-1)、(4)-2和(4)-3的基团；基团R10与R11，或R13与R14可一起形成任选含有一个或多个-O-,-S-,-NR18-或-(C=O)-基团的3-12元环， [上述各式中，Q为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C2-C6链烯基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C7-C11芳烷基、任选取代的C7-C11芳烷氧基(其中所述取代基为卤原子，-OH,-CN,-NO2,-COOR19或苯氧基)，二甲氨基，吗啉代或可含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳族烃基[在上述情形下，当选择可含有一个或多个杂原子的单环或二环芳族烃基时，所述环任选地在任何位置上被一个或多个选自如下的取代基独立取代卤原子，-OH,-NO2,-CN,-COOR19,-NR19R20，直链或支链C1-C6烷基，直链或支链C1-C6烷氧基(对该基团而言，相邻位置上的两个取代基可形成缩醛键)，直链或支链C1-C6烷硫基，直链或支链C1-C6烷基磺酰基，直链或支链C1-C6酰基，直链或支链C1-C6酰基氨基，三卤代甲基，三卤代甲氧基，苯基，或任选被一个或多个卤原子取代的苯氧基]，基团R19和R20各自独立地为氢原子或C1-C4烷基]，基团R18为氢原子或C1-C4烷基，基团X3为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,SO2,-NR21-,*-NR21(C=O)或*-(C=O)NR21(符号(*-)表示与式(3)-1或式(3)-2中的苯环或萘环键连的键)，基团R21为氢原子或任取代的C1-C4烃基，基团R5和R6各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR22,-NH(C=O)R22,-(C=O)NHR22或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基，基团R22为任选被氢原子或卤原子取代的C1-C3烃基}，基团Y2为式(3)-1，式(3)-2，下式(5)-1或下式(5)-2， <上述各式中，基团R7为氢原子或取代或未取代的直链、支链或脂环状的饱和或含一个或两个双键或三键的不饱和C1-C12烃基[就该烃基而言，取代基为卤原子，-NO2,-CN，取代或未取代的苯基(就该苯基而言，取代基为卤原子，-NO2,-CN,-CF3或C1-C4烃基)，或取代或未取代的5-8元环烷基(就该环烷基而言，取代基为卤原子或C1-C4烃基)]，基团X4为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-,-NR23-,*-NR23CO或*-CONR23(基团R23为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C4烃基，此处的符号(*-)表示与式(5)-1或式(5)-2的苯环或萘环键连的键；当基团X4为-(C=O)-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或*-NR23(C=O)-时，基团R7不为氢原子，基团R8和R9各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR24,-NH(C=O)R24,-(C=O)NHR24或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基(基团R24为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C3烃基)>,基团X1为-(C=O)-,-O-,-S-,-(S=O)-,-(O=S=O)-或-CH2-，基团X2为O或S，基团R1和R2各自独立地为氢原子，卤原子，-NO2,-CO2H,-CN,-OR25,-NH(C=O)R25,-(C=O)NHR25或任选被卤原子取代的直链或支链、饱和或不饱和C1-C4烃基，基团R25为氢原子或任选被卤原子取代的C1-C3烃基，基团R3和R4各自独立地为氢原子或C1-C4烃基，基团A为N,N→O或N+-CH3，和n为整数0-3》。
2．根据权利要求1的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y2为式(3)-1或式(3)-2的基团。
3．权利要求1中所述的并且仅由式(1)表示的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物。
4．权利要求1中所述的并且仅由式(2)表示的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物，其中基团Y2由式(3)-1或式(3)-2表示。
5．权利要求1中所述的并且仅由式(2)表示的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中基团Y2由式(5)-1或式(5)-2的表示。
6．权利要求1、2或3中所述的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中式(1)中的基团Y1由下述式(9)-1,(9)-2或(9)-3表示 <上述各式中，Z、X3、R5和R6的定义同式(3)-1或式(3)-2>。
7．权利要求1、2、4或5中所述的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中式(2)中的基团Y2由式(5)-1、式(5)-2、式(9)-1、式(9)-2或式(9)-3表示。
8．权利要求1-7中任一项所述的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中式(1)或式(2)中的基团Z为被一个或多个下述基团取代的直链、支链或环状的饱和、不饱和或芳族C1-C12烃基-NR10R11,-COOR12,-(C=O)NR13R14,-(C=O)R15或-OR16[所述C1-C12烃基任选地被取代基L进一步取代(L为C1-C6烷基，卤原子，-NO2或-CN)]。
9．权利要求1-7中任一项所述的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中式(1)或式(2)中的基团Z为环中含有一个或多个-NR17-、-O-或-S-基团并任选含有一个或多个-C(=O)-基团的3-8元饱和环，或为具有一个或两个双键或三键并任选地被上述3-8元环取代的直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。
10．权利要求1-7中任一项所述的邻氨基苯甲酸衍生物、或其可药用盐或溶剂化物，其中式(1)或式(2)中的基团Z为直链或支链、饱和或不饱和的C5-C10烃基，并且该烃基被环中含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子的单环或二环芳环所取代(其中所述芳环任选地被取代基L取代)。
11．由权利要求1-10中任一项所述的邻氨基苯甲酸衍生物或其可药用盐或溶剂化物，以及可药用载体组成的药物组合物。
12．权利要求11中所述的并且具有细胞毒活性的药物组合物。
13．由权利要求11或12中所述的药物组合物组成的癌症制癌剂。
14．权利要求11中所述的并且具有IgE抗体产生抑制作用的药物组合物。
15．由权利要求11或14中所述的药物组合物组成的变应性疾病的预防或治疗剂。
16．权利要求15中所述的预防或治疗剂，其中所述的变应性疾病为支气管性气喘，变应性鼻炎，过敏性结膜炎，特应性皮炎，过敏性休克，螨过敏，花粉病，食物变态反应，荨麻疹，溃疡性结肠炎，嗜酸性胃肠炎或药疹。
全文摘要
本发明涉及式(1)或(2)所示的邻氨基苯甲酸衍生物(其中Y
文档编号C07C323/60GK1319086SQ9981109
公开日2001年10月24日 申请日期1999年7月23日 优先权日1998年7月24日
发明者土屋直树, 竹内进, 竹安巧, 长谷直树, 矢守隆夫, 鹤尾隆 申请人:帝人株式会社