专利名称：邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的邻氨基苯甲酸酰胺及其作为治疗由持续性血管生成引发的疾病的药物的应用，还涉及用于制备该邻氨基苯甲酸酰胺的中间产物。
直接或者间接抑制VEGF受体(VEGF＝血管内皮生长因子)可用于治疗此等疾病以及其他由VEGF诱发的病理性血管生成和血管渗透性病症如肿瘤血管生成。例如，已知肿瘤的生长可用可溶性受体以及抗VEGF的抗体来抑制。
持续性血管生成是由因子VEGF通过其受体诱发的。为使VEGF可发挥该作用，VEGF必须结合至受体上，并诱发酪氨酸磷酸化。
如果Ra和/或Rb与Rc和/或Rd或者Rc和/或Rd与Re和/或Rf形成一个键，则Z代表烯基或者炔基。
Ra-Rf与其本身形成一个桥，则Z代表环烷基或者环烯基。
如果基团Ra-Rf中最多两个形成带有最多3个碳原子的桥形成R1，则Z与R1一起是苯并稠合或者杂芳香稠合(Ar)环烷基。例如可以是以下基团 如果基团Ra-Rf中之一闭合桥形成R7，则形成通过一个基团与R1分开的氮杂环化合物。例如可以是以下基团 烷基定义为直链或者支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基或者己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、或者十二烷基。
环烷基定义为单环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或者环庚基、环辛基、环壬基或者环癸基，但也可以是二环或者三环基团，如金刚烷基。
脂族环酮定义为单环酮，如环丙酮、环丁酮、环戊酮、环己酮、环庚酮以及它们的肟类化合物，其中对连接点没有特别的限制。
环烯基定义为环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基或者环癸烯基，其中可键连至双键和单键上。
脂族环烷基、烯基化合物以及酮可分别在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-4烷氧基或者C1-4烷基取代。
卤素定义为氟、氯、溴或碘。
烯基取代基各为直链或者支链的，并包含2-6个、优选2-4个碳原子。例如，可以是以下基团乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、和烯丙基。
芳基具有6-12个碳原子，例如萘基、联苯基、以及特别优选的苯基。
杂芳基可为苯并稠合的。例如，作为5元杂芳香化合物，可以是噻吩、呋喃、恶唑、噻唑、咪唑、吡唑及它们的苯并衍生物，而作为6元杂芳香化合物，可以是吡啶、嘧啶、三嗪、喹啉、异喹啉、及它们的苯并衍生物。
芳基和杂芳基可在1、2或3个位置处以相同或者不同的方式被羟基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或者在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-4烷基取代。
非芳香杂环化合物定义为包含一个或者多个如氮、氧或硫的杂原子的4-8元杂环化合物。对于4元环化合物，例如有氧杂环丁烷和氮杂环丁烷。对于5元环化合物，例如有四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯啉、吡咯烷、恶唑烷和咪唑烷。对于6元环化合物，例如有四氢吡喃、二氢吡喃、四氢噻喃、哌啶、二氢吡啶、和六氢嘧啶。对于7元环化合物，例如有hexahydrooxepine、hexahydroazepine、hexahydrodiazepine和hexahydrothiepin。
非芳香杂环化合物可分别被以下基团取代羟基、氧、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或者在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-4烷基。
如果包括酸官能基，有机和无机碱的生理相容盐是合适的盐，例如易于溶解的碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟甲基-氨基-甲烷、氨基丙烷二醇、Sovak碱、和1-氨基-2，3，4-丁烷三醇。
如果包括碱官能基，有机和无机酸的生理相容盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等。
优选的化合物是以下的式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝NR8，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R8和R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
还证明以下的式I化合物及其异构体和盐是特别有效的，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在-个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
还证明以下的式I化合物及其异构体和盐是特别有效的，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表C-R3，E代表C-R4，F代表C-R5，G代表C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
还证明以下的式I化合物及其异构体和盐是特别有效的，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素和/或三氟甲基取代的苯基或异喹啉基，X代表C1-6烷基，R2代表未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6亚烷基二氧基或苯基取代的环己基、哌啶基或者氧代环己基，D代表C-R3，E代表C-R4，F代表C-R5，G代表C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢，以及R7和R9代表氢。
根据本发明的化合物可防止磷酸化，也就是说，某些酪氨酸激酶可被选择性地抑制，由此可使持续性血管生成停止。因此，例如可防止肿瘤的生长和繁殖。
根据本发明的通式I化合物还可包括可能的互变异构体形式并包含E-或Z-异构体形式，或者如果存在手性中心，也可包括消旋体和对映体。
式I的化合物及其生理相容盐，由于相对于VEGF受体的磷酸化具有抑制活性，可用作药物。基于其作用模式，根据本发明的化合物适合于治疗由持续性血管生成导致的疾病。
因为已确定式I的化合物是酪氨酸激酶KDR和FLT的抑制剂，所以它们特别适合治疗那些经由VEGF受体引发的持续性血管生成或者血管渗透性增加所导致的疾病。
本发明还包括根据本发明的化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT之抑制剂的用途。
因此，本发明还提供用于治疗肿瘤的药物或其用途。
根据本发明的化合物可单独使用或者用于制剂中，作为治疗以下疾病的药剂牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，以及神经组织损伤。
在治疗神经组织损伤时，用本发明的化合物可防止损伤部位上的快速疤痕形成，也就是说，在轴突重新连接之前防止疤痕形成的发生。因此有利于神经成分的重建。
用根据本发明的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱发的浮肿。
此等药物、其制剂和用途也包括在本发明的范围内。
因此，本发明还涉及通式I的化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的应用肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，以及神经组织的损伤。
用根据本发明的化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱发的浮肿。
在使用通式I的化合物作为药物时，可将其制成药物制剂，除活性成分外，该制剂在用于肠道或非胃肠道给药时还可包含合适的药用有机或者无机惰性载体材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。药物制剂可为固体剂型，例如片剂、包衣片剂、栓剂、胶囊剂，或者为液体剂型，例如溶液剂、混悬剂或者乳剂。它们可任选包含佐剂如防腐剂、稳定剂、湿润剂或者乳化剂、改变渗透压的盐或者缓冲剂。
在非胃肠道给药时，活性化合物在聚羟基乙氧基化蓖麻油中的注射液或者混悬液、尤其是水溶液是合适的。
作为载体系统，还可使用表面活性佐剂如胆酸的盐或者动物或植物磷脂，也包括它们的混合物以及脂质体或组分。
在口服给药时，含有滑石和/或烃载体或粘合剂如乳糖、玉米淀粉或者马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或者胶囊剂是合适的。给药也可用液体剂型进行，如任选添加有甜味剂或者必要时一种或多种调味剂的汁液。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者的年龄和体重、待治疗疾病的类型和严重程度等类似因素来确定。每日剂量为0.5-1000mg，优选为50-200mg，该剂量可以单个剂量一次性给药或者分成2个或者更多个日剂量给药。
上述制剂和给药剂型也在本发明的范围内。
制备本发明的化合物可根据本领域技术人员已知的方法进行。例如，式I的化合物如下制得(a)通式II的化合物， 其中D-G与以上定义相同，A是OR13，而R13代表氢、C1-4烷基或者C1-4酰基，首先对胺进行烷基化，然后将COA转化为酰胺，或者将NH2转化为卤素，A转化为酰胺，然后将卤素转化为相应的胺，并任选地脱除保护基，使胺酰基化或者还原酮，其中胺转化为肟或者通过扩环转化为酰胺或者内酯，或者(b)在通式III的化合物中， 其中D-G与以上定义相同，A是卤素或者OR13，而R13代表氢、低级烷基或酰基，将COA转化为酰胺，然后将硝基还原为胺并进行烷基化，或者(c)在通式IV的化合物中， 其中D-G与以上定义相同，K代表羟基或者卤素，A是卤素或者OR13，而R13代表氢、低级烷基或酰基，将K转化为胺，将COA转化为酰胺，或者，如果K代表羟基，则将K转化为卤素，然后继续以上的步骤，或者(d)通式V的化合物， 首先进行烷基化，然后将酸酐转化为酰胺。
反应步骤的顺序可相互交换。
酰胺的形成可根据文献中已知的方法进行。
对于酰胺的形成，可由相应的酯起始。根据J.Org.Chem.1995，8414的方法，使所述酯与三甲基铝和相应的胺在0℃-溶剂沸点的温度下在溶剂如甲苯中反应。如果分子包含两个酯基，则可将它们都转化为相同的酰胺。
在使用腈替代酯时，在类似的条件下得到脒。
但是，对于酰胺的形成，也可使用肽化学中所有已知的方法。例如，相应的酸可与胺在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，其中经过活化酸衍生物，该衍生物可例如用羟基苯并三唑和碳化二亚胺如二异丙基碳化二亚胺得到，或者用预先形成的试剂如HATU(Chem.Comm.1994，201)或者BTU得到，反应温度为0℃-溶剂的沸点温度。对于酰胺的形成，方法中也可使用混合酸酐、咪唑烷(imidazolide)或者叠氮化物。如果与酰氯反应，则优选二甲基乙酰胺作为溶剂，温度范围是室温-溶剂的沸点，优选为80-100℃。
如果要在分子中引入各种酰胺基，例如，可在制备第一个酰胺基后向分子中引入第二个酯基然后酰胺化，或者分子中一个基团为酯而另一个基团为酸，然后根据各种方法顺序地使这两个基团酰胺化。
根据Bull Soc.Chim.Belg.87，229，1978，与diphosphadithianes反应，或者在诸如吡啶的溶剂中或者甚至没有溶剂的情况下，于0-200℃下与五硫化磷反应，由此可制得硫代酰胺。
硝基的还原可在极性溶剂中于室温或者高温下进行。作为还原反应的催化剂，合适的有金属如Raney镍或者贵金属催化剂如任选在载体上的钯或铂或氢氧化钯。替代氢气，例如也可按照已知的方式使用甲酸铵、环己烯或肼。也可使用还原剂如氯化亚锡(II)或者氯化钛(III)，如复合金属氢化物，任选存在重金属盐。也可使用铁作为还原剂。在酸如乙酸或者氯化铵存在下，任选添加溶剂如水、甲醇、铁/氨水等，进行反应。在反应时间延长时，可按该变化方式进行氨基的酰基化。
如果希望对氨基进行烷基化，则可用醛或酮进行还原性烷基化，其中在还原剂如氰基硼氢化钠存在下，在合适的惰性溶剂如乙醇中，于0℃-溶剂的沸点温度下，进行所述反应。如果由伯氨基起始，则任选顺序地用两种不同的羰基化合物进行反应，由此得到混合衍生物(参考文献Verardo等人，Synthesis(1993)，121；Synthesis(1991)，447；Kawaguchi，Synthesis(1985)，701；Mocovic等人，Synthesis(1991)，1043)。有利的是首先在溶剂中通过醛与胺的反应形成Schiff碱，其中溶剂例如是乙醇或甲醇，并任选添加辅剂如冰乙酸，然后仅添加还原剂如氰基硼氢化钠。
烷基化也可根据Mitsonubo法在例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯存在下与醇反应来实现。氨基的烷基化也可用烷基化剂如卤化物、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或者三氟甲磺酸酯(triflate)来进行。合适的溶剂例如是极性溶剂，如乙醇、四氢呋喃、乙腈或者二甲基甲酰胺。添加辅助碱如三乙胺、DABCO吡啶或者碳酸钾是有利的。
因为在游离的氨基中存在双烷基化的风险，所以可有利地使用靛红酸酐。用碱如氢化钠、碳酸铯，在溶剂如四氢呋喃或者二甲基甲酰胺中，温度为室温—溶剂的沸点、优选为60℃，可将其转化为阴离子，然后进一步与烷基化剂反应。
醚裂开可根据文献中已知的方法来进行。在此情况下，也可在分子中存在的几个基团中实现选择性的裂开。此时，例如在溶剂如二氯甲烷中，于-100℃至溶剂沸点、优选-78℃的温度下，用三溴化硼处理醚。但是，也可在溶剂如二甲基甲酰胺中用硫代甲醇钠进行醚裂开。反应温度可在室温—溶剂沸点的温度之间，优选为150℃。在苄基醚中，醚的裂开可用强酸来实现，如三氟乙酸，温度为室温—溶剂的沸点。
将6元杂芳基中相对于氮处于邻位或者对位的羟基转化为卤素可例如如下进行与有机酰卤如磷酰氯在惰性溶剂中反应，温度为最高至溶剂的沸点温度，或者与酰卤反应。
6元杂芳化合物中相对于氮处于邻位或者对位的卤素、甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基或者nonaflate的取代可通过与相应胺的反应来实现，溶剂可为惰性溶剂如二甲苯，或者是极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮或者二甲基乙酰胺，温度为60-170℃。但是，在没有溶剂的情况下加热也是可能的。可有利地添加辅助碱，如碳酸钾或者碳酸铯，或者添加铜和/或氧化铜。在未经活化的卤素或者三氟甲磺酸酯时，根据J.Org.Chem.2000，1158，可通过钯催化引入胺部分。作为碱，优选使用叔丁醇钠，而作为辅助配体，使用二苯基膦。
通过氨基引入卤素例如氯、溴、或碘也可例如根据Sandmeyer法用重氮盐进行，该重氮盐是通过腈与氯化亚铜(I)或者溴化亚铜(I)的反应中间形成的，其中存在相应的酸，如盐酸或者氢溴酸，或者用碘化钾。
如果使用有机亚硝酸盐，通过例如添加二碘甲烷或者四硼甲烷，在溶剂如二甲基甲酰胺中可引入卤素。氨基的脱除可通过以下方法实现在四氢呋喃中与有机亚硝酸盐反应，或者用例如磷酸进行重氮化并还原性蒸煮重氮盐，任选添加氧化亚铜(I)。
氟的引入可例如如下实现通过四氟硼酸重氮盐的Balz-Schiemann反应，或者根据J.Fluor.Chem.76，1996，59-62，在HF-吡啶存在下进行重氮化，随后在任选存在氟离子源如四丁基氟化铵时进行蒸煮。
缩酮保护基的裂开按照已知的方式进行，例如在溶剂如乙醇或者丙酮中与含水酸、优选4N盐酸反应，温度为室温—溶剂的沸点。
叔丁氧基羰基的裂开如常规已知的方式进行，其中在溶剂如四氢呋喃、二恶烷或者乙醇中与酸如1N盐酸反应，反应温度为室温—溶剂的沸点。还可用强酸如三氟乙酸使t-BOC裂开，反应温度为-20℃至沸点，优选在室温下。溶剂如二氯甲烷并不是绝对需要的，但有可能是有利的。
酮基的还原可根据本领域已知的方法用复合金属氢化物如硼氢化钠或硼氢化锂在溶剂如甲醇、四氢呋喃或二乙醚中进行，温度为0℃直至溶剂的沸点温度。
氨基的酰基化可按照已知的方式根据酰胺形成时所描述的方法来进行，或者在溶剂中与活化酸衍生物反应，所述活化酸衍生物例如是酰氯或者酸酐，而所述溶剂例如为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，其中可任选存在碱如三乙胺。添加催化量的二甲基氨基吡啶是有利的。
扩张酮环成为次最高内酯可通过Bayer-Villiger氧化反应来进行，对此已记载有多种方案。酮可例如与过酸如间—氯过苯甲酸或者单过氧基苯二甲酸镁在溶剂如二氯甲烷中反应。在甲酸中与过氧化氢反应或者在三氟乙酸中与过硼酸钠反应也是可行的。
扩张酮环成为次最高内酰胺可按照已知的方式通过酮的Schmidt反应或者肟的Beckmann重排来进行。在Schmidt反应中，酮例如在强酸如浓盐酸、硫酸、三氟乙酸或者甲磺酸中与叠氮化钠反应，其中可不用溶剂或者在诸如乙腈、氯仿或者二氯甲烷的溶剂中。
在Beckmann重排中，羰基化合物的肟在升高的温度下与酸如多磷酸或其三甲基甲硅烷基酯反应或者与Lewis酸如三碘化铝或者浸渍有氯化铁(III)的蒙脱石反应，其中可不用溶剂或者用溶剂如乙腈。肟的甲磺酸盐或者甲苯磺酸盐也可制得，但接着与碱如氢氧化钠水溶液或者Lewis酸如二乙基氯化铝反应。
肟的形成可按照已知的方式通过与盐酸羟胺在溶剂如乙醇中反应来进行，其中可任选添加碱如吡啶、乙酸钠或者氢氧化钠水溶液，温度最高至溶剂的沸点。
可根据常规使用的方法如结晶法、色谱法或者盐形成法，将异构体混合物分离为对映体或者E/Z异构体。
盐的制备可按照常规方法进行，使式I化合物的溶液与等量或者过量的碱或酸混合，这些碱或酸可任选在溶液中，然后分离沉淀物或者按照常规方法处理溶液。
以下实施例是对制备本发明化合物的解释，但本发明的范围绝不仅限于这些实施例。
向上述溶液中添加240mg(0.92mmol)的2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)-氨基苯甲酸甲酯，然后在120℃的浴温下加热2小时。反应液与30ml的碳酸氢钠稀溶液混合，然后用约30ml的乙酸乙酯振摇3次。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤然后蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂。得到151mg(理论值的39.3％)的2-(4，4-N-(异喹啉-3-基)-2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)氨基苯甲酸酰胺，其熔点为176.7℃。
类似于实施例1制备以下化合物 D＝C-R3，R3＝H BOC＝叔丁氧基羰基实施例22-(4，4-N-(异喹啉-3-基)-2-(4-氧代环己基甲基))氨基苯甲酸酰胺将100mg(0.24mmol)的2-(4，4-N-(异喹啉-3-基)-2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)氨基苯甲酸酰胺引入至15ml丙酮中，然后与1ml的4N盐酸混合。在室温下搅拌3小时。抽滤沉淀物。残留物在乙酸乙酯中处理，然后用1N氢氧化钠溶液振摇。抽滤出不溶性的残留物。干燥乙酸乙酯相，过滤，然后蒸发浓缩。由抽滤出的残留物以及乙酸乙酯相的蒸发残留物中得到66mg(理论值的73％)的2-(4，4-N-(异喹啉-3-基)-2-(4-氧代环己基甲基))氨基苯甲酸酰胺，其熔点为147.7℃。
以下实施例说明中间产物的制备，这些中间产物可优选用于制备根据本发明的化合物。制备中间产物根据J.Org.Chem.，62，5288，1997制备乙基-4，4-(亚乙二氧基)环己基羧酸酯。A、4，4-(亚乙二氧基)环己烷甲醛使214mg(1mmol)的乙基-4，4-(亚乙二氧基)环己烷羧酸酯在15ml的甲苯中于氩气且无湿气的环境下冷却至-78℃，然后逐滴地与0.85ml的1.2 M二异丁基氢化铝(DIBAH)甲苯溶液混合。在该温度下搅拌15分钟后，与约10ml的饱和氯化铵溶液混合。分离有机相，用饱和食盐溶液洗涤，干燥，过滤并真空浓缩。得到148mg(理论值的85％)的4，4-(亚乙二氧基)环己烷甲醛。
类似地制备以下化合物四氢吡喃-4-甲醛N-苄基哌啶-4-甲醛
N-BOC-4-甲酰基哌啶(根据Org.Prep.Proc.Int.32，96，2000制备)B、2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)氨基苯甲酸甲酯334mg(2.21mmol)的邻氨基苯甲酸甲酯溶解在18.4ml的无水甲醇中，然后与600mg(3.53mmol)的4，4-(亚乙二氧基)-环己烷甲醛以及0.18ml的冰乙酸混合。反应物在室温下搅拌24小时，与22mg(3.53mmol)的氰基硼氢化钠混合，然后在室温下再搅拌24小时。接着与碳酸氢钠稀溶液混合，并分别用30ml的乙酸乙酯振摇3次。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱纯制，其中用己烷∶乙酸乙酯＝8∶2作为洗脱剂。得到251mg(理论值的27.2％)的2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)氨基苯甲酸甲酯。
类似地制备以下化合物6-氟-2-(四氢吡喃-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯2-(四氢吡喃-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯2-(1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯C、N-苄基哌啶-4-羧酸乙酯1g(6.4mmol)的哌啶-4-羧酸乙酯在10ml的无水乙醇中与0.75ml(6.4mmol)的苄基氯和1.52g(11mmol)的碳酸钾混合。反应物在室温下搅拌30小时。在乙酸乙酯/水中进行分配。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂。得到991mg(理论值的64％)的N-苄基哌啶-4-羧酸乙酯。D、2-环己基甲基氨基烟酸乙酯391mg(2mmol)的2-羧基乙基亚氨基乙酸乙酯盐酸盐(根据Het.1996，43(9)，1981制备)在5ml的乙醇中与226mg(2mmol)的环己基甲基胺混合。10分钟后，出现雾。添加0.48ml(2mmol)的丙二醛二乙基缩醛，并使反应物回流4小时。蒸发浓缩反应液。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂。得到150mg的2-环己基甲基氨基烟酸乙酯。E、N-环己基甲基靛红酸酐将815mg(5mmol)的靛红酸酐溶解在15ml的N，N-二甲基乙酰中，然后在保护气体以及无湿气的环境中与220mg(5.5mmol)的氢化钠(60％在矿物油中的分散体)混合。在60℃下加热1小时。冷却后，添加885mg(5mmol)的环己基甲基溴，然后在60℃下加热反应物4小时。用水稀释至60ml，然后用乙酸乙酯振摇3次。合并的有机相用水洗涤，干燥，过滤并蒸发浓缩。残留物在硅胶上进行色谱分离，其中用己烷∶乙酸乙酯＝1∶1作为洗脱剂。得到330mg的N-环己基甲基靛红酸酐。
如果没有描述中间化合物的制备，则可使用已知的化合物或者按照类似于已知化合物的方法制备，或者按照在此描述的方法制备。
已描述的中间化合物特别适合于制备根据本发明的邻氨基苯甲酸酰胺。
这些中间化合物也包括在本发明的范围内。
中间产物本身是部分活性的，因此也可用于制备治疗以下疾病的药物肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，以及神经组织的损伤。
用根据本发明的中间化合物还可抑制患者中腹水的形成。也可抑制VEGF诱发的浮肿。
以下的应用例用于说明根据本发明的化合物的生理作用和用途，但本发明的范围不限于这些实施例中。测试用溶液原料溶液原料溶液A3mM ATP，在水中，pH 7.0(-70℃)原料溶液Bg-33P-ATP 1 mCi/100μl原料溶液Cpoly-(Glu4Tyr)10mg/ml，在水中稀释用溶液底物溶液100mM的DTT，10mM氯化锰，100mM氯化镁酶溶液120mM Tris/HCl，pH 7.5，10μM氧化钒钠应用例1在根据本发明的化合物存在时对KDR-和FLT-1激酶活性的抑制作用在向下变尖的微滴定板(没有蛋白结合)中，添加10μl的底物混合物(10μl体积的ATP原料溶液A+25μ Ci的g-33P-ATP(约2.5μl的原料溶液B)+30μl的poly-(Glu4Tyr)原料溶液C+1.21ml的底物溶剂)、10μl的抑制剂溶液(相应于稀释液的物质，3％DMSO在底物溶剂中，作为对照)、和10μl的酶溶液(11.25μg的酶原料溶液(KDR或者FLT-1激酶)于4℃下稀释在1.25ml酶溶液中)。充分混合，然后在室温下温育10分钟。接着添加终止溶液(250mM的EDTA，pH7.0)，混合，然后将10μl的溶液转移至P81磷酸纤维素过滤器上。用0.1M的磷酸洗涤多次。干燥滤纸，用Meltilex涂敷，然后在microbeta计数器中测量。
由抑制剂浓度确定IC50值，其是在除去空白读数(EDTA终止的反应)后将磷酸掺入抑制为未掺入的50％所需要的抑制剂浓度。
激酶抑制作用IC50的结果(μM)示于以下表中。
KH＝没有抑制
权利要求
1.通式I的化合物及其异构体和盐 其中A代表基团＝NR7，W代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝NR8，Z代表一个键、基团＝NR10或者＝N-、直链或者支链C1-12烷基或者以下基团 m、n和o代表0-3，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf分别独立地代表氢、氟、C1-4烷基或基团＝NR11，和/或Ra和/或Rb与Rc和/或Rd形成一个键或者Rc与Re和/或Rf形成一个键，或者基团Ra-Rf中最多两个可闭合带有最多3个碳原子的桥分别形成R1或者形成R7，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基或者与Z中的Ra-Rf或者至R1形成含有最多3个环原子的桥，R8、R9、R10和R11代表氢或者C1-6烷基，R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
2.如权利要求1所述的通式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧、硫、两个氢原子或者基团＝NR8，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R8和R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
3.如权利要求1或2所述的通式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表N或C-R3，E代表N或C-R4，F代表N或C-R5，G代表N或C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基，R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
4.如权利要求1-3之一所述的通式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的直链或支链C1-12烷基或C2-12烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基和/或NR12R13取代的C3-10环烷基或者C3-10环烯基，或者代表任选在一个或者多个位置处被卤素、羟基、C1-6烷氧基、芳烷基氧基、C1-6烷基和/或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷基取代的芳基或者杂芳基，X代表C1-6烷基，R2代表C3-10脂族环烯、脂族环酮或者非芳香杂环化合物，它们可未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、氨基、C1-6羧基烷基氨基和/或羟基取代，D代表C-R3，E代表C-R4，F代表C-R5，G代表C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢、卤素、或者未取代或在一个或者多个位置处被卤素取代的C1-6烷氧基、C1-6烷基或者C1-6羧基烷基，R7代表氢或者C1-6烷基R9代表氢或者C1-6烷基，以及R12和R13代表氢或C1-6烷基或者形成包含另一个杂原子的环。
5.如权利要求1-4之一所述的通式I化合物及其异构体和盐，其中A代表基团＝NR7，W代表氧，Z代表一个键，R1代表任选在一个或者多个位置处被卤素和/或三氟甲基取代的苯基或异喹啉基，X代表C1-6烷基，R2代表未经取代或任选在一个或者多个位置处被卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、C1-6亚烷基二氧基或苯基取代的环己基、哌啶基或者氧代环己基，D代表C-R3，E代表C-R4，F代表C-R5，G代表C-R6，其中R3、R4、R5和R6代表氢，以及R7和R9代表氢。
6.如权利要求1-5之一所述的通式I化合物在制备用于治疗肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，及神经组织的损伤，以及用于预防腹水的形成和抑制VEGF诱发的浮肿的药物中的应用。
7.一种药物，其包含至少一种如权利要求1-3之一所述的化合物。
8.如权利要求7所述的药物，其是用于治疗肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，及神经组织的损伤；以及预防腹水的形成和抑制VEGF诱发的浮肿。
9.一种药物制剂，其包含如权利要求1-5之一所述的化合物和载体。
10.如权利要求1-5之一所述的通式I化合物作为酪氨酸激酶KDR和FLT之抑制剂的应用。
11.如权利要求1-5之一所述的通式I化合物在用于肠道、非胃肠道及口服给药的药物制剂中的应用。
12.用于制备通式I之化合物的中间化合物4，4-(亚乙二氧基)环己烷甲醛、四氢吡喃基-4-甲醛、N-苄基哌啶-4-甲醛、N-BOC-4-甲酰基哌啶、2-(4，4-亚乙二氧基)环己基甲基)氨基苯甲酸甲酯、6-氟-2-(四氢比喃-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯、2-(四氢吡喃-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯、2-(1-苄基哌啶-4-基)甲基氨基苯甲酸甲酯、N-苄基哌啶-4-羧酸乙酯、2-环己基甲基氨基烟酸乙酯、和N-环己基甲基靛红酸酐。
13.如权利要求12所述的化合物在制备用于治疗肿瘤，牛皮癣，关节炎如类风湿关节炎，血管瘤、血管纤维瘤，眼疾病如糖尿病视网膜病、新血管性青光眼，肾病如肾小球性肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾坏死、栓塞性微血管病综合症、移植物排异反应和肾小球病，纤维变性疾病如肝硬化、肾小球膜细胞增殖性疾病和动脉硬化，及神经组织的损伤，以及用于预防腹水的形成和抑制VEGF诱发的浮肿的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的取代邻氨基苯甲酸酰胺，其中A代表基团＝NR
文档编号C07D217/02GK1429200SQ01809325
公开日2003年7月9日 申请日期2001年5月7日 优先权日2000年5月9日
发明者马丁·克吕格尔, 安德烈亚斯·胡特, 奥林·彼得罗夫, 迪特尔·塞德曼, 卡尔－海因茨·蒂尔奥赫, 马丁·哈贝赖, 安德烈亚斯·门拉德, 亚历山大·恩斯特 申请人:舍林股份公司