专利名称：N-磺酰基-四氢-[1，3-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯的制备方法
技术领域：
本发明是关于新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯(N-sulfonyl-tetrahydro-[1，3]-dioxepino[5，6-b]-azirines)及其制备时所用中间产物的制备方法的;这些化合物可用作降血糖剂。
已知非胰岛素依赖性Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病，NIDDM)的临床治疗目前只依靠两类降血糖化合物磺酰尿类和双胍类。[R.SARGES，Progr.Med.Chem.18，191(1981);A.C.ASMAL和A.MARBLE，Drugs，28，62(1984);L.P.KRALLinJoslin′sDiabetesMellitus，12thEd.，Lea&Febiger，Philadelphia，1985，p.412]。
亦已知，已对各种类型化合物中有代表性的化合物，如噻唑啉二酮(ciglitazone，pioglitazone，CP-72467)，磺酰基咪唑啉(CGP11112)，羧基脒(linogliride)，环氧乙烷羧酸类(etomoxir)，piridyl-乙基咪唑啉(DG5128)，多糖类(阿卡糖)等等的降血糖活性进行了临床试验，但因功效不足或其它原因，尚无一种在市场上出售[R.J.MOHRBACHER等人，Ann.Rep.Med.Chem.22，213(1987);E.R.LARSON等人，Ann.Rep.Med.Chem.25，205(1989);K.E.STEINER和E.L.LIEN，Prog.Med.Chem，24，209(1987);S.C.STINSON，Chem.Eng.News.Sept.30，1991]。
据发明人对现有技术进行的检索表明，下面通式Ⅰ的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯代表了一类新的杂环化合物和一类新的有效的降血糖剂。
本发明的目的是制备通式为Ⅰ的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯
式中R1和R2可以是氢原子，直链或支链的C1-4的烷基，或苯基，R1+R2可以是亚烷基，如四亚甲基，五亚甲基或六亚甲基，R3可以是烷基，如甲基或三氟甲基或对位取代的苯基
式中X可以是氢原子，直链或支链的C1-4烷基，或卤原子如氟、氯、溴或碘，或硝基，氨基，或酰氨基如乙酰氨基，或烷氧基如甲氧基，据通常公知的合成N-磺酰基-氮杂环丙烯的下列反应(方案1-4)之一 尤其是根据上述方案(1)，先用易于从市场上得到的顺-2-丁烯-1，4-二醇与通式Ⅱ的醛或酮反应
式中R1和R2的定义同上，生成通式Ⅲ的4，7-二氢-1，3-二噁庚(4，7-dihydro-1，3-dioxepins)
式中R1和R2的定义同上，再使该化合物在通式Ⅳ的有机腈中与氯化腈反应式中R4表示直链或支链的C1-4烷基或苄基，使得到的通式Ⅴ的反-酰氨基-氯代-二氧杂环庚烷(Trans-acylamino-chlorodioxepans)
(式中R1、R2和R4的定义同上)脱卤化氢环化生成通式Ⅵ的四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯
式中R1和R2的定义同上，该化合物与通式Ⅶ的磺酰氯反应，
式中R3的定义同上，生成通式Ⅰ的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]氮杂环丙烯，该通式Ⅰ中，R1，R2和R3的定义同上，R3表示4-酰氨基苯基如4-乙酰氨基苯基，最后，再使该化合物在生成通式Ⅰ中R1和R2定义同上，R3为4-氨基苯基的新化合物的条件下，进行碱催化的水解反应(方案5)。
采用文献[C.EPawloshy，DloxeplnsandTrioxepins，inA.Weissberger，E.C.Taylor(Eds.)，TheChemietryofHeterocyclicCompounds，Vol.26，WileyInterscience，NewYork，1972.，p.319]中公开的方法，根据上述方案5，很容易得到通式Ⅲ的二噁庚。
据文献资料[M.Dumic，M.V.Prostenik，I.Butula，Croat.Chem.Acta.51，259，(1978);M.Dumic，MaiserThesis，FacultyofTechnology，ZagrebUniversity，1977]，很容易得到通式Ⅴ的反-酰氨基-氯代二氧杂环庚烷。
据申请人的研究，通式Ⅵ的二噁庚并氮杂环丙烯不是公知的，但在生成氮杂环丙烯的反应条件下(100℃的苏打水溶液，或氢氧化钾的热乙醇溶液)，通式Ⅴ的潜在的前体(potentialprecursors)生成邻位的酰氨基-二噁烷醇[M.SOVAK，R.RANGANATHAN，US4389526(1983.6.21)，或二噁庚并-唑啉(dcoxepino-oxazolines)(M.DUMIC等人，Org.Prep.Proc.Int.24，545(1992)inpress]。
现已意外发现，在20℃-150℃，优选50℃-100℃的范围内，在碱性氢氧化物如钠或钾的氢氧化物水溶液中，用等摩尔比反应物且碱性氢氧化物过量直到5倍摩尔，优选过量1.5-2.5摩尔条件下，可将通式Ⅴ的化合物转变制成通式Ⅵ的二噁庚并-氮杂环丙烯。
通式Ⅵ的化合物与通式Ⅶ的磺酰氯的反应可按文献中公知的条件进行，如按化学计量的摩尔比，或按磺酰氯(Ⅴ)过量1.1-2.0，优选1.1-1.3摩尔，用或不用惰性有机溶剂，如选自甲苯或二甲苯的芳烃溶剂，选自二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷的氯代烃溶剂，更进一步地在乙酸乙酯、二噁烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在等摩尔量或过量1.1-2.0，优选1.1-1.3摩尔有机碱如吡啶，三乙胺或吗啉(morpholine)存在下，或在用作溶剂的碱中反应。该反应亦可在通式Ⅵ的氮杂环丙烯过量2-5，最好2-3摩尔条件下进行，其中该通式化合物用作碱以除掉反应期间产生的氯化氢。
采用常规水解法，在碱介质中，可使通式Ⅰ中R3＝4-酰氨基苯基如4-乙酰基苯基的化合物脱酰而成通式Ⅰ中R3＝4-氨基苯基的化合物。
新的通式Ⅵ的四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]氮杂环丙烯适宜用作合成生物活性物质，尤其是降血糖剂的中间产物。
通式Ⅰ的化合物可用作合成生物活性物质，尤其是降血糖剂的中间产物。
通式Ⅰ的化合物可作为活性成份，用于制备具有降血糖活性的药剂。
意外发现按本发明得到的通式Ⅰ的化合物，在阿脲诱发(alloxan-induced)小鼠和大鼠糖尿病的实验模型中，不管用药方式如静脉、皮下注射或口服，都显示出明显的，或者说甚至是非常强烈的降血糖活性。举例言之，按10mg/kg剂量给小鼠皮下用Ⅰa4hr后，与患糖尿病但未给药的动物相比，血中葡萄糖(糖)浓度降低37%，即血糖浓度为63%。按20mg/kg剂量给小鼠静脉用Ⅰa40min后，血中葡萄糖甚至降到患糖尿病但未给药的动物的血糖值的33%。按20mg/kg剂量给小鼠口服化合物Ⅰa6hr后，血中葡萄糖降至起始浓度的60%。在一类似实验中，按20mg/kg剂量给糖尿病患鼠(大鼠)皮下用化合物Ⅰa4hr后，血中葡萄糖浓度降至起始浓度的67%。
对降血糖活性的评价实验，在体重20-25g的CBA种小鼠和体重160-200g的Fischer种大鼠身上进行。将这些鼠置于笼内，按12hr光照12hr无光照的日程，隋意喂食食物和水。将阿脲四水合物(65mg/kg;Merck)一次注入尾静脉，使诱发高血糖症(C.C.RERUP，Pharmacol.Rev.22，485(1970))。注射阿脲48hr后对受试动物进行测试。从尾静脉取出第一次血样(0.025ml)后，立即将试验药物(通式Ⅰ的化合物，溶于最少量的DMSO中，且用盐水-9.0%NaCl稀释)通过皮下或静脉或通过胃饲管(经口)一次注入。根据用药剂量和给药方式，在不同时间间隔(1-24hr.)抽取其它血样。用酶法(P.TRINDER，Ann.Clin.Biochem.6，24(1969))分析血中葡萄糖。计算结果时，血糖用mmol/l全血表示。第一次血样作为对照值，表示为100%。
由小鼠所得结果示于下面表1中
另一方面，通式Ⅰ的化合物并未降低健康(无糖尿病的对照组)的动物的血糖浓度。Ⅰa在健康小鼠和大鼠身上的试验结果示于下面表2。
综上所述，通式为Ⅰ的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯代表了一类有效的降血糖剂，可通过常规制药技术，制成适用的、具有短期或长期活性的治疗糖尿病的药物剂型，如片剂，丸剂、粉剂、锭剂、胶囊、颗粒，溶液等等。
下面通过实施例进一步说明本发明，但决非作任何限制。
实施例1使由10.0g氯酰胺V(R1＝R2＝H，R4＝CH3)，7.2g氢氧化钾和150cm3水组成的混合物在回流冷凝器下沸腾90min，冷却到室温后用氯仿萃取。蒸出氯仿，蒸馏残余物经过硅胶柱色谱，用氯仿/甲醇混合物(25∶1)洗提，得到浅黄油状二噁庚并-氮杂环丙烯Ⅵa(R1＝R2＝H)。
B.p.90-93℃/2.1KPa。
类似地，用相应氯酰胺Ⅴ制出下面的四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]氮杂环丙烯Ⅵ表3
实施例2在室温下，搅拌由0.120g二噁庚并-氮杂环丙烯Ⅵa(R1＝R2＝H)，0.260g 4-乙酰氨基苯基-磺酰氯，0.17g吡啶和5.0cm3二氯甲烷组成的混合物60min。另外加20cm3二氯甲烷后，将2×10cm3氢氧化钠溶液(1∶1)混入混合物，分离有机层，用10cm3水洗后，经稀盐酸中和至pH＝6，再用10cm3水洗一次，置无水硫酸钠上干燥。蒸出二氯甲烷，得到粗制的色谱纯(Rf＝0.57;洗提液∶乙酸乙酯/甲醇＝20∶1;检测UV254nm，硅胶板Merck 60 F254)磺酰基氮杂环丙烯Ⅰa(R1＝R2＝H，R3＝4-乙酰氨基苯基)。M.p.210-212℃(乙酸乙酯/甲醇＝1∶1)。
用相应的氮杂环丙烯Ⅵ和磺酰氯Ⅶ，合成出下列磺酰基氮杂环丙烯Ⅰ
表4
实施例3使由0.313g磺酰基氮杂环丙烯Ⅰa(R1＝R2＝H，R3＝4-乙酰基-氨基苯基)，0.140g氢氧化钾和3cm3水组成的混合物回流沸腾30min，浓缩成稠浆，用氯仿提取。蒸出氯仿。蒸馏残余物经过色谱硅胶柱，用乙酸乙酯/甲醇＝20∶1混合物洗提，得到色谱纯(硅胶Merck 60F254，;洗提液∶乙酸乙酯/甲醇＝20∶1;检测UV254nm;碘蒸气∶棕色;水合茚三酮溶液∶仙客来属红色;Rf＝0.65)磺酰基氮杂环丙烯Ⅰv(R1＝R2＝H，R3＝4-氨基苯基)，该物为浅黄-淡红色的。
类似水解通式Ⅰ的相应的N-(4-乙酰氨基-苯磺酰基)-氮杂环丙烯，得到下列N-(4-氨基-苯磺酰基)-氮杂环丙烯Ⅰ表权利要求
1.一种制备通式为Ⅰ的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯的方法，
式中R1和R2可以是氢原子，直链或支链的C1-4的烷基，或苯基，R1+R2可以是亚烷基，如四亚甲基，五亚甲基或六亚甲基，R3可以是烷基如甲基或三氟甲基或对位取代的苯基
式中X可以是氢原子，直链或支链的C1-4烷基，或卤原子如氟、氯、溴或碘，或硝基，氨基，或酰氨基如乙酰氨基，或烷氧基如甲氧基；其特征在于按下列通常公知的合成N-磺酰基-氮杂环丙烯的反应(方案1-4)之一进行制备
2.如权利要求1所述的通式为Ⅰ的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯的方法，其特征在于使顺-2-丁烯-1，4-二醇与通式Ⅱ的醛或酮反应，
式中R1和R2的定义同上，生成通式Ⅲ的4，7-二氢-1，3-二噁庚，
式中R1和R2的定义同上，再使该化合物在通式Ⅳ的有机腈中与氯化腈反应式中R4表示直链或支链的C1-4烷基或苄基，使得到的通式Ⅴ的反-酰氨基-氯代-二氧杂环庚烷
式中R1、R2和R4定义同上，脱卤化氢环化生成通式Ⅵ的四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯
式中R1和R2定义同上，该化合物与通式Ⅶ的磺酰氯反应，式中R3定义同上，生成通式Ⅰ中R1和R2定义同上，R3为4-酰氨基苯基如4-乙酰氨基苯基的新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]氮杂环丙烯，最后，再使该化合物在生成通式Ⅰ中R1，R2和R3定义同上，R3为4-氨基苯基的新化合物条件下，进行碱催化的水解反应。
全文摘要
新的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯及其制备中所用中间产物的制备方法。从顺-2-丁烯-1，4-二醇开始，通过4，7-二氢-1，3-二噁庚和反-6-酰氨基-5-氯代-1，3-二氧杂环庚烷，合成新的四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙烯，由此得到新的具有降血糖活性的N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]氮杂环丙烯。这些产物亦是合成其它生物活性物质的有价值的中间体。
文档编号A61K31/395GK1083065SQ92109428
公开日1994年3月2日 申请日期1992年8月22日 优先权日1991年8月22日
发明者米尔津科·多米奇, 达科·菲里奇, 马拉顿·温科维奇, 布兰卡·詹姆尼科 申请人:普利瓦贸易有限公司, 普利瓦公司