专利名称：用于多种药物抗性逆转剂的二苯并[b,f][1,4]氧氮杂-11(10H)酮类的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
11(10H)酮类，它们对逆转癌细胞对多种细胞毒药物的多种药物抗性是有用的。因此本发明化合物可用于对多种药物有抗药性的肿瘤的辅助化疗。
用细胞毒药物治疗人体肿瘤是现代临床癌症治疗中的重要部分。影响癌症化疗的主要障碍为肿瘤细胞对抗肿瘤药物的抗性。在人体恶性肿瘤中的药物抗性可来自多种机理，具有特别重要性的是癌细胞对带有非相关结构和功能的亲脂性药物的多种多样基团的交叉抗性，该现象称为多种药物抗性(MDR)。
在早期研究中测定所有MDR细胞，得出的共同特征为相对于敏感细胞稳定态药物在细胞内的积累减少。后来发现此表现型常伴有原生质膜糖蛋白(P-gp分子量为170KDa)的增多。在MDR中这种蛋白质的含意是通过被克隆了的P-gp基因(MDR-1)转染到敏感细胞中以授与药物抗性的能力而得到确认。参见
Grace Bradley，Peter F.Juranka & Victor Ling-Mechanisms of multidrug resistance，Bioch.Biophys.Acta，948，pp 87-128(1988);Jane A.Endicott & Victor Ling-The biochemistry of p-glycoprotein-mediated multidrug resistance，Ann.Rev.Biochem，58，pp 137-171(1989);James M.Ford & William N.Hait-Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer，Pharmacological Reviews，42，pp 155-199(1990).
P-gp由两个对称的部分组成，每一部分有一个ATP结合区域。有证据表明它起到具有广泛的底物特异性的能量依赖泵的功用。也已在某些正常人体组织中，如肾上腺，肾，结肠和胎盘，发现了相对高水平的P-gp。然而，其生理作用及其天然底物仍未弄清楚。P-gp可能是作为解毒机理将正常存在的毒素和异常生物排出。临床实例调查业已发现，得自通常过分表达MDR-1信息的组织中的肿瘤，P-gp水平是提高了。此外，明显的是，用某些药物难以治疗的血液恶性肿瘤与早期软组织肉瘤的P-gp表达之间有直接的相关性，而它们在正常情况下并不表达P-gp。
参见Mace Rothenberg & Victor Ling-Multidrug ResistanceMolecular Biology and Clinical Relevance，J.Nat.Cancer Inst.，81，pp 907-910，(1989);Helen S.L.Chan，Paul S.Thorner，George Haddad and Victor Ling-Immunohistochemical Detection of P-glycoproteinPrognostic Correlation in Soft Tissue Sarcoma of Childhood，J.Clin.Oncol.，8，pp 689-704(1990).
这些发明有力地支持了P-gp在固有的及后天性的MDR中所起的潜在临床作用，而MDR最大极限地使得某些癌症治疗无效。
已设计了一些方法策略来得到临床性MDR。一个有希望的途径为利用化学敏感剂，它能抑制抗性细胞中药物的主动流出。包括钙拮抗剂，钙调节蛋白抑制剂及其某些药物类似物在内的，为数众多的化合物已显示出不同程度的MDR逆转能力，这些制剂大部分为脂溶性，且可能作为P-gp底物起到作用，从而竞争性地抑制药物流失效应。为在癌症中改变多种药物抗性的药剂所著的卓越的文献综述最近已被出版。
参见James M.Ford & William N.Hait-Pharmacology of Drugs that Alter Multidrug Resistance in Cancer，Pharmacological Reviews，42，pp 155-199(1990);David J.Stewart & William K.Evans-Non-chemotherapeutic Agents that Potentiate Chemotherapy Efficacy，Cancer Treatment Reviews，16，pp 1-40(1989).
到目前为止，在癌症病人身上使用某些MDR逆转剂的主要局限因素为在治疗中达到有效浓度时它们所产生的毒性。因而，面临的挑战是寻找理想的MDR逆转剂，它应既是高效低毒的，而且在临床应用时是药理学上所能接受的。
最近我们发现了一组取代的二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-11(10H)-酮(在下文内简称为氧氮杂
)，它们具有高效的MDR逆转能力。与本发明的氧氮杂
结构相关的化合物可在英国专利U.K Patent No.1，164，579(1969年9月17日出版)中找到，该发明发表了具式Ⅱ的氧氮杂
其中R8为氢或卤素，R7为氢或C1-6烷基，且R9和R10中的一个表示游离氨基，而另一个表示氢原子。据报导式Ⅱ氧氮杂
具有止痛，解热和镇静的性质。另外，Nagarajan等人在Indian Journal of Experimental Biology 12，pp217-224，(在p229)(1974)，中发表了式Ⅲ氧氮杂
。式Ⅲ化合物是由式Ⅳ化合物在热DMF中进行分子内环合而制得的。
类似的方法也被用于制备上述式Ⅱ化合物。
经鉴定式Ⅱ及式Ⅲ的氧氮杂
均无MDR逆转活性。
本发明涉及式Ⅰ的二苯并〔b，f〕〔1，4〕-氧氮杂
-11(10H)酮或其药物可接受的盐，
其中p为1至3;
R1和R2分别独立地代表氢或酰基基团R6CO-，其中R6为C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-7链烯基，芳基或具有下列通式的基团，
R3为氢或氯;
R4和R5分别独立地代表C1-6烷基。
式Ⅰ化合物在逆转抗癌药物的多种药物抗性方面是有用的。因此在另一方面，本发明涉及采用式Ⅰ化合物作为对多种药物有抗性的肿瘤的辅助化疗药物。
本发明涉及式Ⅰ的二苯并〔b，f〕〔1，4〕-氧氮杂
-11(10H)-酮或其药物可接受的盐
其中P为1-3;
R1和R2分别独立地代表氢或酰基基团R6CO-，其中R6为C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-7链烯基，芳基或具有下列通式的基团
R3为氢或氯;
R4和R5分别独立地代表C1-6烷基。
优选的式Ⅰ化合物为其中P为1，-COR6选自如下基团的那些化合物。
其中n为1-4。
能形成式Ⅰ化合物(其中R1和R2为氢，且R3为氯)的式Ⅰ′化合物(路线A)可经由多种方法来制备，路线A所示的为优选的方法。
在路线A的步骤1中，式Ⅴ化合物上的酚基氢与阳离子M交换生成式Ⅵ化合物。阳离子的实例包括钠，钾，四丁基铵，及苄基三乙基铵等。该交换反应可用碱达到目的，如碳酸钾，氢氧化钾，氢化钾，氢化钠，氢氧化钠，碳酸钠，或氢氧化季铵，如氢氧化四丁基铵或氢氧化苄基三乙基铵。该反应通常在惰性有机溶剂中进行，如丙酮，乙腈，二氯甲烷，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺，甲醇，2-甲氧基乙醇，乙醇，异丙醇，或二甘醇二甲醚。
路线A的步骤2是将反应物式Ⅵ酚盐与式Ⅶ化合物(其中Y为卤素，优选氟或氯)进行反应而完成的。该加成反应是在碱存在下，如碳酸钾及在惰性有机溶剂中，如乙腈，DMF，二甲基乙酰胺，2-甲氧基乙醇，乙醇，异丙醇，或二甘醇二甲醚中进行的。优选溶剂为正-丙醇，2-甲氧基乙醇或DMF，更可取的溶剂为2-甲氧基乙醇。该反应在升温条件下进行，最好是在所用溶剂的回流温度下进行。
如果需要的话，可在式Ⅰ′化合物的游离3-氨基上进行单酰化或双酰化，用相同或不同的含义同前所述的R6CO-基团取代一或二个氢原子。游离芳香胺的酰化技术在本领域是十分成熟的。例如，就单酰化而言，可将式Ⅰ′化合物与等摩尔的R6COOH酸在脱水剂存在下偶合，脱水剂如二环己基碳化二亚胺或1-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)。其它的脱水剂如Synthesis pp453-463(1972)中所述的那些也是合适的。另外，可将R6COOH的羧基转化为N-酰化中所能采用的有反应活性的衍生物。可用的该类羧基衍生物为酰基卤;酰基咪唑;酰基叠氮;混合酸酐;活性酯，例如与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯等形成的酯;苯基氨基甲酸酯;N-羟基酰亚胺，像与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯邻二甲酰亚胺等形成的酰亚胺;以及与羟基苯并三唑(HBT)或4-甲基四唑-5-硫酮等构成的活性衍生物;或类似的活性羧酸衍生物。在形成式Ⅰ化合物，其中R1和R2为相同的酰基基团时，至少应加入二倍量的相同的酰化剂。另一方面，当需要两个不同的酰基时，最好分步用不同的酰化剂处理。
在形成式Ⅰ化合物，其中R3为氢时，式Ⅰ′化合物的2-氯基团可被氢解，并且，如果需要的话，可将游离的3-氨基酰化，同上所述。另外，式Ⅰ′化合物首先进行酰化，随后进行2-氯基团的氢解。
式Ⅴ化合物类的合成在许多专利文献和出版物中已有充分的描述。较方便的方法为在U.S.专利4，808，624中用以制备该专利化合物的初始原料的那些方法。其它可采用的制备式Ⅴ化合物的方法在同一美国专利的完全公开部分中作了概括。
在另一实施方案中，路线B中所示的一系列步骤可用于得到式Ⅰ″化合物。在该路线中，式Ⅸ化合物中的R1和R2定义同前。如此，当R1和R2均为氢时，步骤1不能进行。然而，优选的是至少R1或R2为同前定义的R6CO-酰基。更好的是R1和R2之一为酰基，另一为氢。该酰基可作为保护基，可在后面的步骤中经碱性水解而除去。在步骤1中的单酰化或双酰化可采用与式Ⅰ′化合物中所述的类似方法达到目的。
化合物Ⅸ中的羧基在步骤2中用常规羧基保护基R11进行保护。本发明中可采用的用以阻断或保护羧酸功能的常规羧基保护基为该领域技术熟练人员所熟知的那些，并且，如果需要的话，所述基团宜为可用对分子中剩余部分不产生任何破坏作用的方法，将其除去的基团。例如，用化学或酶促水解;在温和条件下用化学还原剂处理;用紫外线照射或催化氢化等方法。这些易于除去的羧基保护基的实例包括如下片断，如C1-6烷基，二苯甲基(benzyhydryl)，2-萘甲基，4-吡啶甲基，苯甲酰甲基，丙酮基，2，2，2-三氯乙基，甲硅烷基如三甲基甲硅烷基和叔-丁基二甲基甲硅烷基，苯基，环上取代的苯基，如4-氯苯基，甲苯基，和叔-丁基苯基，苯基C1-6烷基，环上取代的苯基C1-6烷基如苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基(对-硝基苄基)，2-硝基苄基和三苯基甲基，甲氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧羰基，苄氧甲基，C1-6烷羰氧基(alkanoyloxy)C1-6烷基如乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，C2-6链烯基，像乙烯基和烯丙基。其他合适的已知的未包括在上面的羧基保护基可在Theodora W.Greene所著的“有机合成中的保护基”(John Wiley & Sons，1981)第5章中找到，在此并入本文作为公开内容的一部分。当在本发明中应用时，特别有利的羧基保护基为烯丙基。
在步骤3中，用与路线A步骤1中所述的类似方法，用阳离子M交换游离的酚氢原子。所形成的式Ⅺ化合物在步骤4中与式Ⅶ化合物反应，得到式Ⅻ化合物，其中基团W表示
步骤4中所采用的条件同路线A步骤2中所用的类似。
步骤5是将常规羧基保护基除去，当R11为烯丙基时，可用三(二亚苄基丙酮)二钯(O)和三苯基膦将其除去。
步骤6是胺H2NCH2(CH2)pNR4R5与式ⅩⅢ苯甲酸衍生物缩合得到式ⅩⅣ苯甲酰胺，并随后经碱促进重排成式ⅩⅤ化合物。有许多方法可从伯胺和式ⅩⅢ所表示的苯甲酸衍生物来形成苯甲酰胺，例如，U.S.专利4，808，624完全公开部分中阐述了一些代表性的方法。式ⅩⅣ苯甲酰胺通常不分离出来，而是立即用碱如碳酸钾，将其转变为式ⅩⅤ化合物。
在加热下，最好在所用溶剂的回流温度下，在步骤7中得到式Ⅰ″的苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
，优选的溶剂为不干扰分子内环合的那些溶剂，其实例包括乙腈，2-甲氧基乙醇，二甲基乙酰胺，甲醇，异丙醇，或二甘醇二甲醚，特别优选的溶剂为2-甲氧基乙醇。
如果需要的话，式Ⅰ″化合物可在步骤8中在2-位上进行氯化，该氯化反应可用氯化芳环的标准方法来进行，如用氯化亚砜在二氯甲烷中，用氯气在乙酸中，用N-氯化琥珀酰亚胺，或其它合适的氯化方法。
当R1和R2为氢和酰基时，该酰基可通过碱水解而除去，得到式Ⅰ″或Ⅰ′′′化合物，其中-NR1R2为游离氨基，如有需要时，可将该游离氨基用R6CO-基团进行单酰化或双酰化，以得到本发明范围内的更多的化合物。
在本申请书中，符号“C”右下角的数字限定某一特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，C1-6烷基系指直链或支链的含有1至6个碳原子的烷基，这样的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基，3-甲基戊基等烷基基团;C2-6链烯基系指直链或支链的烯基如，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，甲基烯丙基，1，1-二甲基烯丙基，1-己烯基，2-己烯基等基团;C3-7环烷基系指如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基等基团;芳基系指未取代的苯基或分别独立地被1-3个卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷硫基所取代的苯基，如4-甲基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2-甲基-3-乙氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-甲硫基-3-氟苯基，2，4-二氯苯基，2-氯-4-溴苯基等基团;C1-6烷氧基系指直链或支链的烷氧基团，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔-丁氧基，正戊氧基，正己氧基，3-甲基戊氧基，等;C1-6烷硫基系指直链或支链的烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，正己硫基，3-甲基戊硫基等基团;卤素系指氟，氯，溴或碘。
本文内所画的结构式最能代表本发明化合物的结构。然而，本发明中的某些化合物可能以其它互变异构形式存在，其中的氢原子转移到分子中的其它部分，且分子中原子间的化学键随之重排。应理解的是这些结构式代表了迄今为止可能存在的所有互变异构形式。
下列具体实例用来说明本发明中代表性化合物的合成，但它们并不被认为对本发明的范围有任何限制。为制备本发明包括的化合物，所采用的方法可加以改变而毋须特别说明。而且，为了用稍微不同的方式来制备同一化合物而改变方法，对本领域内技术熟练的人来说也是容易的。
除非另有指定，所有温度系指摄氏温度(℃)。核磁共振(NMR)谱特性系指用四甲基硅烷(TMS)作内标，以百万分之一(ppm)表示的化学位移(δ)。在质子NMR光谱数据中就不同的位移值记录的相对面积相应于分子中特定功能基上的氢原子数目。位移的性质(就峰裂数而言)被记录为宽单峰(bs)，宽双重峰(bd)，宽三重峰(bt)，宽四重峰(bq)，单峰(s)，多重峰(m)，双重峰(d)，四重峰(q)，三重峰(t)，双重双重峰(dd)，双重三重峰(dt)以及双重四重峰(dq)。NMR所用溶剂为DMSO-d6(全氘二甲亚砜)，D2O(重水)，COCl3(氘氯仿)，和其它常规氘化溶剂。红外(IR)光谱描述仅仅包括具有功能团鉴定值的吸收波数(cm-1)。
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本文所用的缩写符号为本技术领域里广泛使用的常规缩写，其中一些是MS质谱HRMS高分辨质谱DMF二甲基甲酰胺
Ac乙酰基ADR阿霉素ActD放线菌素DDMSO二甲亚砜Ph苯基实施例13-氨基-2-氯-10〔2-(二乙氨基)乙基〕-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-11(10H)-酮(Ⅰa)
于氮气氛下，用80ml正丙醇处理于矿物油中的60%氢化钠的悬浮液(1.76g，44mmol，用正戊烷洗涤过)。向此液中加入6.44g(20mmol)4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-羟基苯甲酰胺盐酸盐及4.51g(20mmol)4-氯-3-硝基三氟甲苯。混合物于回流下反应6小时，然后于真空下浓缩。残渣在NaHCO3水溶液及以1∶1∶1的二氯甲烷，乙醚和正己烷组成的混合物之间进行分配。有机相依次用1NNaOH和水洗涤，然后用20ml 1N HCl处理。滤集沉淀的固体，用丙酮洗涤，得1.65g3-氨基-2-氯-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-11(10H)-酮(Ⅰa)二盐酸盐的粗品，其为浅黄色固体。合并母液，用NaHCO3水溶液中和，并用CH2Cl2提取。提取物干燥并浓缩，残渣在硅石上作色谱分析，以含2-8%甲醇的CH2Cl2作洗脱液，得下列三个组份a)第一组份为430mg4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-N-〔2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基〕苯甲酰胺，其为黄色无定形固体，m.p.＞60℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.0-8.3(m，3H)，7.7-7.9(m，4H)，7.02(s，1H)，6.11(s，1H)，4.26(m，2H)，2.2-2.8(m，6H)，0.80(m，6H);
MS(m/e)663;
元素分析 C27H24ClF6N5O6计算值C 48.84，H 3.64，N 10.55实验值C 50.75，H 4.00，N 9.85b)第二组份为359mg3-氨基-2-氯-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-7-(三氟甲基)-二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-11(10H)-酮(Ⅰa)，其为游离碱。
1H NMR(CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(d，1H)，4.42(s，1H)，6.52(s，1H)，4.45(s，2H)，4.09(+2H)，2.77(t，3H)，2.52(q，4H)，6.96(t，6H);
Ms(m/e)428相应于M+H+用溶于甲醇中的无水HCl处理样品，产品与先前得到的1.65g固体合并，用甲醇-乙醚重结晶，得1.85g淡米色固体，m.p.＞130℃。
元素分析 C20H21ClF3N3O2·2HCl计算值C 47.97，H 4.63，N 8.39实验值C 47.74，H 4.58，N 8.33.
c)第三组份为68mg4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-羟基-N-〔2-硝基-4-(三氟甲基)苯基〕苯甲酰胺，其为黄色固体，m.p.＞100℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.96(s，2H)，6.38(s，1H)，6.21(s，1H)，4.39(s，2H)，4.2-4.4(m，2H)，2.7-3.2(m，6H)，1.2(m，6H);
MS(m/e)474.
在另一个实验中，可按下法制备3-氨基-2-氯-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-7-(三氟甲基)-二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-11(10H)-酮二盐酸盐将4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-羟基苯甲酰胺(13.182g，25mmol)的四丁基铵盐，K2CO3(1.73g，12.5mmol)及4-氯-3-硝基三氟甲苯(5.63g，25mmol)于100ml正丙醇溶液中的混合物回流14小时，然后于真空下浓缩。残渣在Na2CO3水溶液及乙酸乙酯(300ml)之间进行分配。有机相依次用3×200ml水、0.5NaOH溶液(50ml)和水进行洗涤，然后用正戊烷处理，直至有深棕色的小滴状物分离出来。滗析上清液，用30ml 2N盐酸处理，产生沉淀。滤集固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥后得5.84g(46.6%)标题化合物的二盐酸盐。
在又一个实验中，将4-氨基-5-氯-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-羟基苯甲酰胺的四丁基铵盐(52.73g)，4-氯-3-硝基三氟甲苯(22.56g，0.1mol)及K2CO3(6.92g，50mmol)于300ml2-甲氧基乙醇中的混合物搅拌并加热回流17小时。混合物于真空下浓缩，残渣在水和乙酸乙酯之间分配。有机相依次用2×50ml 1NNaOH，2×100ml水洗涤，然后用50ml 2N HCl处理。滤集固体沉淀物，用CH2Cl2和乙酸乙酯洗涤，空气中干燥后，得29.44g(58.9%)标题化合物的二盐酸盐。
实施例2
N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕乙酰胺(Ⅰb)及N-乙酰基-N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕乙酰胺(Ⅰc)
将化合物Ⅰa于10ml乙酸酐的溶液加热回流12分钟，然后于真空下浓缩。残渣在硅石上作色谱分析，用含1.5%甲醇的CH2Cl2作洗脱液，首先得到295mg化合物Ⅰc，其为黄色无定形固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.72(d，1H)，7.49(d，1H)，7.45(s，1H)，7.13(s，1H)，4.2(t，2H)，2.89(t，2H);
MS(m/e)511.
然后得820mg单乙酰化产物Ⅰb，其为米色固体，mp 143-4℃。
元素分析 C22H23ClF3N3O3·0.5H2O·0.5CH3CO2H计算值C 54.31;H 5.06;N 8.27.
实验值C 54.68;H 5.11;N 7.93.
1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(s，1H)，7.63(d，1H)，7.52(s，1H)，7.44(d，1H)，4.18(t，2H)，2.87(t，3H)，2.63(q，4H)，2.26(s，3H)，2.02(s，2H)，1.02(t，6H);
MS(m/e)469.
实施例3N-〔10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)-二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕乙酰胺(Ⅰd)
向化合物Ⅰb(270mg)与甲酸铵(220mg)于8ml甲醇溶液组成的混合物中，加入10mg 10%的Pd/C。将其搅拌5小时，滤除催化剂。真空浓缩滤液，残渣在NaHCO3水溶液和CH2Cl2之间进行分配。有机层经干燥，减压浓缩，得190mg标题化合物，其为白色固体，mp 75-85℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(s，1H)，7.75(d，1H)，7.65(t，2H)，7.46(s，1H)，7.40(dd，1H)，7.10(dd，1H)，4.10(t，2H)，2.76(t，2H)，2.49(q，4H)，2.14(s，3H)，0.96(t，6H);
MS(m/e)434;
HRMS分析 C22H24F3N3O3计算值436.1848.
实验值436.1846.
实施例4N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕苯甲酰胺(Ⅰe)
向化合物Ⅰa(250mg，0.5mmol)及三乙胺(102mg，1mmol)于2ml无水CH2Cl2溶液组成的边搅拌的溶液中，加入苯甲酰氯(141mg，1mmol)。混合物搅拌1小时，然后在Na2CO3水溶液和CH2Cl2之间进行分配。有机相干燥后减压浓缩，残渣进行硅胶柱层析，以含5-10%甲醇的CH2Cl2作洗脱液，得182mg(68.3%)的标题化合物，其为黄色固体，mp 67-69℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.90(d，1H)，7.55(m，8H)，4.05(m，2H)，2.72(q，2H)，2.50(m，5H)，0.96(m，6H);
HRMS计算值C27H25ClF3N3O3532.1615实验值532.1627
实施例5N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕巴豆酰胺(Ⅰf)
重复制备化合物Ⅰe的通用方法，除了用等摩尔量的巴豆酰氯代替苯甲酰氯。标题化合物的产率为61.3%，其为黄色固体，mp 106-107℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.87(d，1H)，7.55(m，2H)，7.00(m，2H)，5.82(dd，2H)，4.25(m，3H)，2.95(m，1H)，2.75(m，1H)，1.85(q，6H)，1.10(m，6H).
HRMS计算值C24H26N3O3F3Cl 496.1615.
实验值496.1605.
实施例6N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕丙酰胺(Ⅰg)
重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用等摩尔量的丙酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为12小时。标题化合物的产率为75.0%，其为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.78(s，1H)，7.75(s，1H)，7.60(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(dd，1H)，4.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.45(m，6H)，1.25(t，3H)，0.95(t，6H).
计算值C23H26ClF3N3O3484.1615.
实验值484.1612.
实施例7N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环丙烷甲酰胺(Ⅰh)
重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用等摩尔量的环丙烷甲酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为12小时。标题化合物的产率为80.7%，其为黄色固体，mp 115-116℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，1H)，7.42(s，1H)，7.25(q，1H)，4.10(t，2H)，2.70(t，2H)，2.50(q，3H)，1.55(m，3H)，1.07(s，1H)，1.05(m，2H)，0.95(t，6H).
计算值C24H26ClF3N3O3496.1615.
实验值496.1605.
实施例8N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕-2-甲基异丁酰胺(Ⅰi)
重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用等摩尔量的异丁酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为2小时。标题化合物的产率为81.6%，其为黄色固体，mp 73-75℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.77(s，1H)，7.57(m，3H)，7.35(s，1H)，4.0(m，2H)，2.70(t，2H)，2.5(m，4H)，1.25(d，6H)，1.15(s，1H)，0.95(m，6H).
HRMS计算值C24H28ClF3N3N3O3498.1771.
实验值498.1761实施例9N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环丁烷甲酰胺(Ⅰj)
重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用等摩尔量的环丁烷甲酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为2小时。标题化合物的产率为54.3%，其为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.80(s，1H)，7.60(m，3H)，7.40(m，1H)，4.04(m，3H)，3.18(m，1H)，2.70(t，3H)，2.48(q，4H)，2.30(m，3H)，1.98(m，1H)，0.97(m，6H).
计算值C25H28ClF3N3O3510.1771.
实验值510.1760.
实施例10N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环己烷甲酰胺(Ⅰk)
重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用环己烷甲酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为20小时。标题化合物的产率为83%，其为黄色固体，mp 137-138℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.86(s，1H)，7.68(d，1H)，7.55(s，1H)，7.47(d，1H)，4.15(t，2H)，2.82(t，2H)，2.56(q，4H)，2.35(m，1H)，1.2-2.1(m，10H)，1.00(t，6H).
计算值C27H31ClF3N3O3538.2084.
实验值538.2076.
实施例11N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕-N-(环庚羰基)环庚烷甲酰胺(Ⅰm)及N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕-环庚烷甲酰胺(Ⅰn)
和
通过环庚烷甲酸与草酰氯在CH2Cl2中反应30分钟原地生成环庚烷甲酰氯。减压下除去过量的草酰氯。然后，重复制备化合物Ⅰe的方法，除了用等摩尔量的环庚烷甲酰氯代替苯甲酰氯，反应时间为3天。产品进行硅胶柱层析，以含0.4%甲醇的CH2Cl2作洗脱液，首先得到化合物Ⅰm(30%)，其为黄色半固体物。
1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.74(d，1H)，7.42(d，1H)，7.41(s，1H)，7.01(s，1H)，4.08(t，2H)，2.75(t，3H)，2.48(q，4H)，2.23(m，2H)，1.1-2.0(m，36H)，0.91(t，6H).
计算值C36H45ClF3N3O4676.3129.
实验值676.3115.
继续用含1-4%甲醇的CH2Cl2进行洗脱，得含Ⅰn化合物的第二组份，产率为43.9%，其为白色固体，mp 120-125℃。℃1H NMR(CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，1H)，7.47(s，1H)，7.30(d，2H)，4.08(t，2H)，2.75(t，2H)，2.47(q，4H)，2.41(m，1H)，1.4-2.1(m，12H)，0.93(t，6H).
计算值C28H33ClF3N3O3552.2241.
实验值552.22413.
实施例12N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕利尿酰胺(Ⅰo)
通过与0.5N二氯甲烷-氯化甲基亚铵的氯仿溶液(Arnolds试剂)(2ml，由草酰氯和DMF的氯仿溶液反应制得)反应，将于5mlCH2Cl2中的利尿酸(303mg，1mmol)活化30分钟。向其中加入Ⅰa胺化合物(250mg，0.585mmol)及三乙胺(153mg，115mmol)，将混合物搅拌14小时，反应物在NaHCO3水溶液和CH2Cl2中进行分配，有机层用水洗涤，干燥，减压浓缩。残渣用准备好的硅胶薄板进行层析，以含20%甲醇的CH2Cl2作流动相，得250mg(69.8%)标题化合物，其为黄色固体，m.p.173-175℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.46(s，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，1H)，7.50(s，1H)，7.40(d，1H)，7.10(d，2H)，6.85(d，1H)，5.90(s，1H)，5.55(s，1H)，4.70(s，2H)，4.07(m，2H)，2.85(m，1H)，2.60(m，3H)，2.40(t，2H)，1.10(t，3H)，1.0(t，6H).
计算值C33H32ClF3N3O3712.1360.
实验值712.1346.
实施例13
N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环戊烷甲酰胺(Ⅰp)
重复制备化合物Ⅰo的方法，除了用等摩尔量的环戊烷甲酸代替利尿酸。标题化合物的产率为58.3%，其为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.81(d，2H)，7.7(d，1H)，7.50(d，1H)，7.42(q，1H)，4.15(t，2H)，2.80(m，4H)，2.55(q，5H)，1.85(m，5H)，1.65(m，1H)，0.95(t，6H);
计算值C26H30N3O3F3Cl 524.1928.
实验值524.1922.
实施例144-乙酰氨基水杨酸(Ⅸa)
在30分钟内向处于搅拌并回流着的4-氨基水杨酸(76.57g，0.5mmol)于250ml无水乙醇的悬浮液中滴加乙酸酐(83.2g，0.815mmol)。加毕后，混合物继续回流15分钟，然后冷却。滤集产品，用少量乙醇洗涤，空气中干燥后，得72.3g(74.15%)标题化合物，其为灰色固体，mp242-4℃，前人报告值mp为234-5℃(p.Barraclongh等人，Eur.J.Chem.25，P.467，1990)。
实施例154-乙酰氨基水杨酸烯丙酯(Ⅹa)向处于搅拌下的氢化钠(4.0g，浓度60%，0.1mmol)于25mlDMF的悬浮液中，滴加4-乙酰氨基水杨酸(19.5g，0.1mmol)的50mlDMF溶液。待氢气逸出完毕，向其中加入烯丙基溴(12.1g，0.1mmol)，将混合物搅拌8.6小时。减压除去DMF，残渣用甲醇/水进行结晶，得14.76g(62.76%)标题化合物，其为白色固体，m.p.156-8℃。
1H-NMR(CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.42(s，1H)，7.16(s，1H)，7.07(d，1H)，5.95-6.08(m，1H)，5.29-5.44(m，2H)4.80-4.83(m，2H)，2.19(s，3H).
MS(m/e)236相应于M+H+。
实施例16N-〔4-(烯丙氧羰基)-3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)〕苯乙酰胺(Ⅻa)向处于搅拌下的氢化钠(1.69g，60%，42mmol)的16mlDMF悬浮液中，加入4-乙酰氨基水杨酸烯丙酯(10.0g，42mmol)。待氢气逸出完毕后，向其中加入4-氯-3-硝基三氟甲苯(9.46g，42mmol)，混合物于回流下加热45分钟。减压除去DMF，残渣经硅胶柱层析纯化，以含3%甲醇的二氯甲烷作洗脱液，得13.0g(72.95%)标题化合物，其为白色固体，m.p.160-163℃。
1H-NMR(CDCl3)δ8.22(s，1H)，8.03(d，1H)，7.68(s，1H)，7.61-7.65(m，3H)，7.36(d，1H)，6.83(d，1H)，5.65-5.78(m，1H)，5.10-5.21(m，2H)，4.57-4.60(m，2H)，2.18(s，3H).
MS(m/e)385相应于M+H+实施例17N-〔4-(羟基羰基)-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)〕苯基乙酰胺(ⅩⅢa)向三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(550mg)及三苯基膦(660mg)组成的混合物中，加入无水二氯甲烷(20ml)，混合物搅拌30分钟后，向其中加入N-〔4-(烯丙氧羰基)-3-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)〕苯乙酰胺(20.0g，47mmol)的200mlCH2Cl2溶液，然后再加入2-乙基己酸的钾盐(9.61g，57mmol)该钾盐溶于50ml乙酸乙酯和CH2Cl2(3∶1)混合物的溶液。将混合物搅拌16小时后，用75ml 1N HCl酸化，分出水层，有机层用水洗涤，干燥，减压浓缩，残渣用乙醚研粉，得14.91g(82.6%)标题化合物，其为白色固体，用乙醚重结晶，得一样品，其熔点为196-200℃。
1H-NMR(CDCl3)δ8.06(s，1H)，7.86(d，1H)，7.61(s，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，6.75(d，1H)，2.01(s，3H).
MS(m/e)385相应于M+H+实施例184-乙酰氨基-N-〔2-(二乙氨基)乙基〕-2-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)苯甲酰胺(ⅩⅣa)向冷的CH2Cl2(20ml)中加入草酰氯(432mg，3.4mmol)，然后于搅拌下向其中滴加DMF(0.3ml)于5mlCH2Cl2溶液。再搅拌15分钟后，向其中加入N-〔4-(羟基羰基)-3-(2-硝基-4-三氟甲基苯氧基)〕苯基乙酰胺(1.153g，3mmol)，将混合物搅拌30分钟。向其中再加入N，N-二乙基乙二胺(415mg，3.57mmol)及三乙胺(460mg，4.55mmol)将混合物于室温搅拌1.5小时，用NaHCO3水溶液洗涤，干燥，减压浓缩，得标题化合物，其为橙色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.87(d，1H)，7.82(d，1H)，7.63(s，1H)，7.03(s，1H)，6.72(d，1H)，6.64(d，1H)，2.60-2.80(m，2H)，2.35-2.55(m，6H)，2.08(s，3H)，0.89(t，6H).
MS(m/e)483相应于M+H+。
实施例19生物测定细胞培养HCT116/VM46细胞选自人类结肠癌HCT116细胞系，用于对VM26抗性的研究，MCF-7/ADR细胞选自人类乳腺癌MCF-7细胞系，用于对阿霉素的抗性研究，两种细胞类型均显示MDR表型，且对MDR-1mRNA的高水平有过度表达。细胞系于含有McCoy氏5A培养基及10%胎牛血清的组织培养瓶中生长。细胞保存于37℃下，且在含有5%CO2的湿润空气中，每5天进行次代培养。
细胞毒测定将细胞植于96孔的微滴度平皿中，每孔有5×103个细胞，并使之于37℃下生长24小时。然后用递降量的抗肿瘤剂培养细胞，阿霉素(100uM，最大浓度)或放线菌素D(17.6ng/ml)，它们分别对应于MCF-7和HCT-116细胞。加入化学增敏剂，浓度变化范围为0.08uM至40uM。平行地，采用相同浓度的异博定作阳性对照。培养48小时后，洗涤细胞，固定，并用结晶紫染色。借助分子装置(Molecular Devices)的微滴度平皿读数器，在595nM波长下读出其吸收度。IC50值(抑制50%细胞生长所需浓度)可由两至三次独立实验得出的相对存活率来测定。术语“倍抗性”(fold resistance)定义为在有或没有化学增敏剂存在下，抗性细胞中抗肿瘤药物的IC50值被存在于其敏感相应物中抗肿瘤药物的IC50值相除，得到的比率即是。这个值对每种逆转剂在提高药物功效方面的表观强度提供了一种估量办法。
表Ⅰ和表Ⅱ给出了几种本发明中有代表性的化学增敏剂，它和存在于人类结肠肿瘤HCT-116抗性细胞中及人类乳腺癌MCF-7抗性细胞中的异博定相比，分别显示出更高的MDR逆转活性。
表Ⅰ
上述实验揭示了本发明化合物对抗癌药物的MDR的逆转是有益的。因此，本发明还涉及具通式Ⅰ化合物作为一种辅助化疗剂的用途，其有益于改变肿瘤对多种药物的抗性。
具通式Ⅰ化合物可以形成药物可接受的酸加成盐。所述的盐应是那些其中的阴离子不会对盐造成大的毒性并可与常规的药物载体伍用，采用口服或非肠道途径给药的盐。药物可接受的酸加成盐包括具通式Ⅰ化合物与矿酸形成的盐，如盐酸，溴氢酸，磷酸，硫酸;也包括与有机羧酸或有机磺酸形成的盐，如乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，抗坏血酸，苹果酸，甲磺酸，羟乙磺酸，对甲苯磺酸及其它已知的用于草药药剂学方面的酸。因此，本发明进一步涉及具通式Ⅰ化合物的药物可接受的盐。
有关全身给药的方式，剂量及剂量制度必须针对每一个个体，利用良好的职业判断力并在考虑受试者的年龄，体重和身体状况等因素下认真地加以调节。通常，当口服给药时，每日的剂量为约0.1g-约10g，较好的是0.5-5g。在某些情况下，在较低剂量下即可获得足够的治疗效果，但在另外一些情况下，则需要较大剂量。对于熟悉临床药理学的人来说对下面的问题是显而易见的，即在确定含通式Ⅰ化合物每日剂量是以一次给药，还是分次给药时，应将技术熟练的工作者所通晓的，且对他在技术实践中是必需的那些原则考虑在内。
这里所用的术语“全身给药”是指口腔，舌下，颊内，鼻腔，皮肤，直肠，肌内，静脉内及皮下等给药途径。通常可以发现，本发明化合物经口服途径时，要比经非肠道途径时，给予稍大剂量的活性成份才能产生同样的效果。根据可靠的临床实践，本发明化合物较好的给药浓度水平是其可以产生有效的，有益的作用，同时又不引起任何有害的或不希望有的副作用。
从治疗上来说，通常给予患者的是包括通式Ⅰ化合物或其药物可接受的酸加成盐及药物可接受的载体在内的药物配方，配方内的活性成份的量应有效地使MDR逆转。为使得药物配方对这种治疗有效，药物配方将含有大量或小量(例如，95%-0.5%)的至少一种本发明化合物及药物载体，载体包括一种或多种固体，半固体或液体稀释剂，填充剂及无毒，惰性的，且可用作医药的配方辅助剂。这类药物配方宜采用剂量单位形式，即物理学上独离的单位，其具有相当于剂量的分数或倍数的，预先决定的药物量，该药物剂量是按可以产生所期望的治疗效果计算出的。在通常使用中，剂量单位含有1，1/2，1/3或更少的单一剂量。单一剂量优选含有能有效产生所需治疗效果的量，这是根据预先确定的剂量制度一次应用一个或多个剂量单位的服用方式得到的，通常为每日剂量(一日给予一次，两次，三次或多次)的全部，一半，三分之一或少于它。可以预想，其它治疗剂也可以存在这样的配方中。每单位剂量含有0.1-1g活性成份的药物配方是较好的，且可方便的制备成片剂，锭剂，胶囊，粉剂，水性或油性悬浮液，糖浆剂，酏剂及水溶液。较好的口服剂型为片剂和胶囊，其可含有常规的赋形剂，如粘合剂(例如糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨糖醇，黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮)，填充剂(例如，乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨糖醇或甘氨酸)，润滑剂(例如，硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或二氧化硅)，崩解剂(例如，淀粉)及润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。具通式Ⅰ化合物与常规药物载体组成的溶液或悬浮液被用作非肠道给药制剂，如用于静脉注射的水溶液，或用于肌肉注射的油性悬浮液。这样的组合物具有用于非肠道给药所需的透明性，稳定性和适应性，其可按下法制备将约0.1%-10%(重量比)的活性化合物溶解于水或由多羟基脂肪醇如甘油，丙二醇，聚乙二醇或其混合物组成的赋形剂中。聚乙二醇类由不挥发的，通常为液态的，易溶于水和有机液体的，且分子量约为200-1500的聚乙二醇类的混合物所组成。
权利要求
1.制备具通式Ⅰ化合物及其药物可接受的盐的方法，
其中P为1-3；R1和R2分别独立地代表氢或酰基基团R6CO-，其中R6为C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-7链烯基，芳基或具下列通式的基团，
R3为氢或氯；R4和R5分别独立地代表C1-6烷基；其中包括(a)使具通式Ⅵ的化合物
与具通式Ⅶ的化合物进行反应，
其中M为阳离子，Y为卤素，并将具通式Ⅰ′的化合物进行分离。
或(b)将具通式XV的化合物在约80-160℃下加热，并将具通式Ⅰ″的化合物分离。
2.根据权利要求1的方法，制备通式Ⅰ的化合物，其中p为1，且R6CO-选自下列基团
其中n为1-4。
3.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)-二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕苯甲酰胺。
4.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕巴豆酰胺。
5.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕丙酰胺。
6.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环丙烷甲酰胺。
7.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕-2-甲基丙酰胺。
8.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环丁烷甲酰胺。
9.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环己烷甲酰胺。
10.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕-N-(环庚羰基)环庚烷甲酰胺。
11.根据权利要求2的方法，制备N-〔2-氯-10，11-二氢-10-〔2-(二乙氨基)乙基〕-11-氧代-7-(三氟甲基)二苯并〔b，f〕〔1，4〕氧氮杂
-3-基〕环庚烷甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及具有下列通式I的化合物其中各其团及字母的定义详见说明书。通式I化合物对逆转抗癌药的多种药物抗性是有用的。
文档编号A61K31/55GK1069731SQ92109400
公开日1993年3月10日 申请日期1992年8月14日 优先权日1991年8月26日
发明者I·蒙阔维克, L·王 申请人:布里斯托尔-米尔斯·斯奎布公司