专利名称：新的二氢吡啶类抗高血压药的制作方法
1，4-二氢吡啶是近20所来引进医学和生物学领域最引人注目的一类化合物。其中某些衍生物不仅对心、脑血管、呼吸、中枢等系统疾病具有广泛而显著的治疗价值，而且也是钙通道生物化学研究必不可少的工具药物。
目前，1，4-二氢吡啶类药物的工业生产主要采用一步法和二步法合成，其工艺简单，经过多次重结晶可得到合格产品，对合成3，5-位短链的二氢吡啶类化合物如硝苯吡啶、尼群地平等具有重要应用价值(见药学进展1990;14145，E.P.0100189)。然而，应用这两种方法制备3，5-位长链的1，4-二氢吡啶，尤其是不对称型化合物，副产物多，难以纯化。为发掘对光稳定、高效、长效、高选择性、低毒性的1，4-二氢吡啶类药物，我们采用二步法和三步法合成了一系列新的1，4-二氢吡啶衍生物(I)，经过构效关系分析，筛选出对光稳定、作用强，持续时间长、毒性低、血管选择性高的新型二氢吡啶类抗高血压药物，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯。
本发明涉及的二氢吡啶类化合物能抑制钙离子内流进入细胞，抑制高Ca2+、K+和去甲肾上腺素等引起的心肌及血管平滑肌收缩。进行此实验的方法是将大鼠心肌或主动脉螺旋条，一端固定于不锈钢丝，没入含K-H氏液浴槽中，另一端与张力换能器相连，用高Ca2+、KCl或去甲肾上腺素引起肌肉收缩力增加，再加入不同浓度的各种1，4-二氢吡啶类化合物，记录其收缩力的变化，求得抑制肌肉收缩最大效应的50%有效浓度(IC50)。钙离子内流进入细胞则是经过离体血管平滑肌放射性45Ca摄取实验加以证明。
体内给药时，本发明涉及的1，4-二氢吡啶类化合物可引起血管扩张，血管阻力降低，血压下降，心脏功能改善，器官血流量增加。其降压活性是用静脉注射给药引起麻醉大鼠和清醒大鼠血压下降最大效应的50%有效剂量(ED50)来评价。其中某些化合物的降压作用强度超过目前常用二氢吡啶类钙拮抗剂尼群地平的10～20倍，降压作用持续时间也比尼群地平长4～10倍。证明这些二氢吡啶衍生物不仅保持了良好的钙拮抗活性，而且具血管选择性高，作用强，持续时间长等优点。
本发明推荐的化合物是2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丙酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-辛酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-癸酯2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-月桂酯2，6-二甲基-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丙酯2，6-二甲基-4-(3-氯苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-丁酯临床前药理研究，为2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯和2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯的临床应用提供了依据。其抗高血压作用采用自发性高血压大鼠和肾性高血压犬口服评定。并经急、慢性毒理实验对其毒性进行了综合研究。
本发明涉及1，4-二氢吡啶类化合物对心肌缺血和失血性休克的保护作用，其疗效在于减轻组织缺血损伤程度。此作用通过离体兔心灌流实验加以证明。
综上所述，本发明涉及药物不但适用于高血压和冠状血管、脑血管等疾病，以及心肌缺血的治疗，也可作为钙通道及二氢吡啶受体研究的工具药物。
对于治疗或者预防心血管疾病，该药一次口服给药，其有效血药浓度即可维持24小时。推荐成人每日剂量为2.5-10mg。其口服药用制剂主要有片剂和胶囊剂。均按常规技术制备。即采用淀粉、乳糖作为赋形剂，冲压成适宜片剂;或在搅拌下将药物溶解在聚乙二醇400中，然后将此混合物填入软胶囊。
业已证明，几种4-邻硝基苯基二氢吡啶衍生物存在对光敏感特性，其中硝苯吡啶、尼索地平等曝光后不仅丧失药理作用，而且某些代谢产物对人尚有害。本发明所涉及二氢吡啶衍生物，经过高效液相色谱及生物鉴定方法进行比较研究，发现其甲醇溶液在灯光和漫射光照下保持稳定。在阳光直接曝晒虽然亦可引起光解、但其稳定性也比硝苯吡啶强300～5000倍。
权利要求
1.本发明涉及通式(Ⅰ)所示新的二氢吡啶衍生物的抗高血压、抗心绞痛、治疗脑血管疾病，以及心肌缺血保护等药理作用及其临床应用。
2.本发明涉及的1，4-二氢吡啶类化合物能抑制Ca2+内流进入细胞。在体外，这些化合物能对抗高Ca2+引起的心肌收缩，并能保护心肌缺血损伤;能松弛血管平滑肌，抑制高K+以及去甲肾上腺素引起的血管平滑肌收缩。体内给药，具有扩张血管，降低外周血管阻力，降低血压作用。其中2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯比尼群地平的作用强10～20倍，持续时间长4～10倍。
3.本发明涉及的二氢吡啶类抗高血压药物，在降低血压的同时，能增加心输出量，改善器官血流量，从而，可保护高血压引起的重要器官损害。
4.毒理学实验证明，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-戊酯和2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸-3-甲酯-5-庚酯毒性低，无致畸、致癌、致突变作用。
5.本发明也包括该类药物的口服制剂，对于治疗或者预防心血管疾病，成年人每日口服一次，剂量为2.5-10mg，其作用可持续24小时。
全文摘要
本发明涉及通式(I)所示新的二氢吡啶类抗高血压药物，式中R为取代苯基，R
文档编号A61K31/44GK1100304SQ9311667
公开日1995年3月22日 申请日期1993年9月2日 优先权日1993年9月2日
发明者梅其炳, 赵德化, 张三奇, 胡玉珍, 许顺尧 申请人:梅其炳, 赵德化, 张三奇, 胡玉珍, 许顺尧