专利名称：喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型喹唑啉衍生物及其药物学上可接受的盐，它具有优良的抗分泌活性，还涉及用它作为活性组份的药物组合物，其新的中间体，以及制备这些化合物的方法。
对于消化溃疡疾病的治疗，已经采用了各种药物，诸如抗酸剂，抗胆硷剂和H2受体拮抗剂。近来，又重新研究起用于质子泵抑制剂的澳美拉唑(omeprazole)在这一领域中的活性来。
然而，有人指出以澳美拉唑做质子泵抑制剂是不可逆的，它可能会引发某些副作用。因此，人们现在试图开发出一种可逆性的质子泵抑制剂(protonpumpinhibitor)，例如，欧洲专利322133和404322公开了涉及一种可逆性质子泵抑制剂的喹唑啉衍生物。
本发明人进行了广泛的研究以开发出一种具有改进效果的可逆性质子泵抑制剂;结果也发现在喹唑啉核的第4位有一四氢异喹啉基团的喹唑啉衍生物显示出优良的质子泵抑制作用，并且该衍生物能得到可逆性的质子泵抑制作用。
本发明的目的在于提供一种新型的喹唑啉衍生物，它的喹唑啉核的第4位上具有一四氢异喹唑啉基团，以及提供一种其药物学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供制备所述化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供含有这种化合物做为活性成分的药物组合物。
本发明的进一步目的在于提供用于制备本发明喹唑啉衍生物的新型中间体化合物。
附图简要说明结合以下附图可进一步理解本发明，其中
图1至图3表示从本发明的实施例中得到的化合物、澳美拉唑和SK&F96067中得到的特殊活性的Lineweaver-Burk印迹图。
根据本发明，提供了一种通式(Ⅰ)的新型喹唑啉衍生物及其药物学上可接受的 其中R1和R2，分别独立的为氢或C1-C4烷基;
R3是氢或囟素;
R4，R5，R6，R7，R8，和R9，它们可以相同或不相同，为氢或C1-C4烷基，环丙基，或者R5和R6可一起形成一环戊基或环己基;
R10是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或者甲基硫甲氧基(methylthiomethyloxy group)。
在本发明的这些化合物中，其中优选的是R1和R2为C1-C4烷基;
R3是囟素;
R4，R5，R6，R7，R8，和R9，可以相同或不相同，为氢或者C1-C4烷基;
R10是C1-C4烷氧基。
本发明的优选化合物特殊列出如下2-(苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(N-苯甲氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-N-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(2-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基(ethano)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-(N-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
(R)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
(S)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-(2-羟基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-乙氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-(甲基硫甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(2-甲基-4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲苯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基(ethano)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;
8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;和2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉。
本发明通式(Ⅰ)的喹唑啉衍生物可以旋光异构体(R)或(S)或其混合物的形式存在。发现两种异构体化合物都显示优良的抗分泌活性。
制备通式(Ⅰ)的化合物的方法可包括通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应，生成通式(Ⅳ)的化合物，然后该化合物再与通式(Ⅴ)的化合物反应， 其中R1和R2分别独立，为氢或C1-C4烷基;R3是氢或囟素;
R4，R5，R6，R7，R8，和R9，可以相同或不相同，为氢或C1-C4烷基，环丙基，或者R5和R6可以一起形成一环戊或环己环;
R10是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或者甲基硫甲氧基;
X是囟素。
用公知的方法可以制备通式(Ⅱ)化合物，例如EP0322133中公开的方法。通式(Ⅴ)为市售产品(如AldrichCo.，USA)通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物在合适的溶剂和碱中反应1至24小时，生成通式(Ⅳ)化合物。反应中采用的合适的溶剂可包括二氯甲烷，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，四氢呋喃以及它们与水的混合物。反应温度优选介于室温至150℃之间。本反应中使用的适当的碱可包括三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶。
由此得到的通式(Ⅳ)化合物然后与通式(Ⅴ)化合物在合适的溶剂内反应2到4小时，生成本发明的通式(Ⅰ)化合物。反应中使用的合适的溶剂可以包括二甲基甲酰胺，P-二噁烷，二甲亚砜等。反应温度优选为80～120℃。
经上述制备出的通式(Ⅳ)化合物是制备通式(Ⅰ)喹唑啉化合物的新的，有用的中间体。因此，本发明在此领域内包含通式(Ⅳ)的新型化合物和其制备方法。
本发明化合物可以口服或皮下注射，患者使用的有效剂量为每日0.1mg/kg至500mg/kg，优选为每日1.0mg/kg至100mg/kg。
本发明还进一步包括通式(Ⅰ)化合物药物学上可接受的盐。本发明采用的无毒盐可包括无机酸盐，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐，以及有机酸盐，例如酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，甲基磺酸盐(mesylate)和乙酸盐。
按公知的方法可制备药物学上可接受的盐，例如，将通式(Ⅰ)化合物与上述的酸在溶剂中反应，所述的溶剂为，如甲烷，乙烷，二氯甲烷，乙酸乙醋和乙醚。
本发明还包括该领域中的药物组合物，该组合物含有一或多种本发明之化合物做为活性成分，如果需要，并与药物学上可接受的载体，赋形剂和/或其他添加剂一道组成药物组合物。该组合物中的活性成分可为其重量的0.1%至99.9%。
下列的实施例只为说明本发明之目的，并非限制本发明保护范围。
制备1取代的通式(Ⅲ)的1，2，3，4-四氢异喹啉的制备制备1-11-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1N-(2-苯乙基)乙酰胺的制备12.6ml苯乙胺(0.1M)和14ml三乙胺(0.1M)溶于100ml的二氯甲烷中;将6.9ml乙酰氯(0.1M)滴入其中，同时保持反应体系的温度低于0℃，随后室温搅拌10分钟。用水冲洗反应溶液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得14.23克白色固体标题化合物。
步骤21-甲基-3，4-二氢异喹啉的制备将上述步骤1制得的8.43克化合物(51.6mM)加入84.36克的多磷酸中，160℃搅拌反应1.5小时。反应溶液倾入冰水，用氨水中和，用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。因此而得到的剩余物在硅胶柱色谱中，用甲醇∶二氯甲烷(1∶20(v/v))的混合溶液做为洗脱溶剂，得到油状标题化合物6.48克。
步骤31-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将1.76克硼氢化钠(46mM)悬浮在80ml的乙醇中，将由步骤2制得的6.48克化合物(44.6mM)加入其中。在室温下搅拌得到的混合物1小时，并冷却至5℃以下，随后加入稀盐酸使其酸化。加入氢氧化钠使反应溶液呈碱性，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，并减压浓缩，得到油状标题化合物6.17克。
制备1-2(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1(R)-1-甲基-4-甲基硫-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酮的制备。
27.85ml(R)-1-苯乙胺(0.21M)和30ml三乙胺(0.21M)溶于200ml的二氯甲烷中，冷却至0℃。在0℃向其中滴入37.8克的α-氯-α(甲基硫)-乙酰氯(0.21M)。室温搅拌生成物30分钟，加入氯化锡(Ⅳ)，再室温搅拌30分钟。
反应溶液倾入冰水，用水洗涤。脱水浓缩有机层，得32.5克的固体标题化合物。
步骤2(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-酮的制备将150g阮内镍悬浮于300ml的乙醇中，向其中加入经上述步骤2制得的32.5g化合物(0.16M)。室温搅拌该混合物3天后，过滤除去所述的阮内镍，浓缩滤液，得20克固体标题化合物。
步骤3(R)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将上述步骤2制得的10.0克化合物(62mM)与20ml四氢呋喃混合，向其中滴入9ml的10.2M甲硼烷-二甲硫复合物。回流反应该混合物1小时，并冷却至室温。通过向该反应溶液中加入10ml6NHCl，剩余的甲硼烷-二甲硫复合物被破坏，生成物用10%NaOH中和。用乙酸乙酯萃取生成物，脱水并浓缩得8.8克油状标题化合物。
制备1-3(S)-1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-2中相同的步骤进行，只是用25.6ml(S)-1-苯乙胺(0.20M)和34.8克的α-氯-α-(甲基硫)-乙酰氯(0.22M)用作起始物，得8.8克油状标题化合物。
制备1-41，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤13，4-二氢异喹啉的制备
18.8ml1，2，3，4-四氢异喹啉(0.15M)溶在400ml的二氯甲烷中;将29.4克N-溴丁二酰亚胺(0.165M)慢慢地在室温下加至其中，随后搅拌30分钟。再加入100ml氢氧化钠水溶液(30%)，并进一步搅拌1小时。分离出有机层，用水洗涤，从含水盐酸溶液中萃取出有机层。加入氨水将pH调至9;用二氯甲烷萃取，用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，浓缩得18.5克油状标题化合物。
步骤21，2，3，4-四氢异喹啉-1-乙酸的制备在120℃下搅拌含经上述步骤1制得的18.5克化合物(0.14M)和14.5克丙二酸(0.14M)的混合物1小时，并冷却至室温。向其中加入甲醇和水(4∶1)的混合溶液，搅拌、过滤，得11.2克标题化合物。
步骤3N-(甲氧羧基)-1，2，3，8a-四羟氯戊[ij]异喹啉-7(8H)-酮[N-(methoxycarbonyl)-1，2，3，8a-tetrahydroxychloropent[ij]isoquinoline-7(8H)-one]的制备11.16克五氧化磷溶于75.35ml的甲磺酸中，并将其加热至150℃;向其中加入经步骤2制得的11.16g化合物(58.3mM)。150℃下搅拌反应溶液30分钟，然后将其冷却至室温，向其中加入1.5升的1N氢氧化钠，用二氯甲烷萃取。得到的萃取物用碳酸钾干燥，加入8.94ml的氯甲酸甲酯，搅拌1小时，浓缩，用硅胶柱色谱纯化，得7.2克标题化合物。
步骤4N-(甲氧羧基)-1，8-桥亚乙-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备。
将7.2克由步骤3制得的化合物(31.3mM)溶于100ml乙酸中，用1克10%钯/活性炭做为催化剂使其氢化。滤去钯/活性炭，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化之，得5.7克标题化合物。
步骤51，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备将含有5.7克经步骤4制得的化合物，340ml含水氢氧化钾(10%)和340ml1，2-亚乙基二醇的混合物100℃加热14小时，使之冷却至室温，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤萃取物，用硫酸镁干燥，减压浓缩，得3.7克标题化合物。
制备1-51-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-1相同的步骤进行，只是用25ml苯乙胺(0.2M)和30ml无水三氟乙酸(0.21M)做为起始物，制得5.4克标题化合物。
制备1-61-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤1N-(2-苯乙基)氟乙酰胺的制备向含11.7克氟乙酸(0.15M)27.3ml的二环已基碳二亚胺(0.17M)和200ml二氯甲烷的混合物中滴加17ml的苯乙胺(0.17M)，搅拌12小时，过滤生成的固体物，用水冲洗滤液，用无水硫酸钠干燥并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得11.9克白色固体标题化合物。
步骤21-氟甲基-3，4-二氢异喹啉的制备按与制备1-1中步骤2相同的步骤进行，只是上述步骤1制得的11.9克化合物(65mM)用做起始物，得7.7克标题化合物。
步骤31-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备按与制备1-1中步骤3相同的步骤进行，只是经上述步骤2制得的7.6克化合物(46mM)用做起始物，得7.0克标题化合物。
制备1-71-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-1相同的步骤进行制备，只是用11.3ml苯乙胺(90mM)和7.8ml的丙酰氯(90mM)为起始原料，得8.48克标题化合物。
制备1-81-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-1相同的步骤进行制备，只是用12.5ml苯乙胺(0.1M)和10ml环丙烷碳酰氯(0.11M)为起始原料，得2.5克标题化合物。
制备1-93-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉将3.0克3-甲基异喹啉(21mM)和50ml甲醇混合，再向其中加入0.84克的氧化铂。在40psi的压力下使该混合物进行氢化反应并过滤。减压浓缩滤液，得3.3克标题化合物。
制备1-101，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤11-甲基-N-苯基甲基-3，4-二氢异喹啉翁溴化物的制备将含制备1-1的步骤2制得的20克化合物(0.14M，18ml苄基溴(0.15M)和150ml乙腈的混合物加热回流12小时，并冷却至室温。过滤生成的固体物，干燥得22克标题化合物。
步骤21，1-二甲基-N-苯基甲基-1，2，3，4-二氢异喹啉的制备将上述步骤1制得的20克化合物(0.06M)和80ml无水乙醚混合，向其中滴入60ml甲基溴化镁(3.0M乙醚溶液)。加热回流该混合物6小时，冷却至室温，然后搅拌12小时。向反应溶液中加入氯化铵水溶液，分离有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。硅胶柱色谱纯化生成的残余物，得11.4克标题化合物。
步骤31，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备11克上述步骤2制得的化合物(44mM)与80ml乙酸混合，向其中加入10%钯/活性炭，使其在40psi压力下进行氢化反应并过滤。减压浓缩滤液，用NaOH溶液使其碱化。在用二氯甲烷萃取出生成物后，用无水硫酸钠干燥萃取物，浓缩，得6.78克标题化合物。
制备1-111，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉步骤11-(2′-甲基苯基)乙胺的制备26ml2-甲基乙酰苯(0.2M)与32ml甲酰胺和7.5ml甲酸混合，160℃反应5小时同时蒸去水。生成物冷却至室温，用乙醚萃取。用水洗涤萃取物，减压浓缩，再加入20ml浓盐酸，加热回流1小时。将反应溶液冷却至室温，用乙醚冲洗，用NaOH水溶液中和。用乙醚萃取生成物后，用无水硫酸钠干燥萃取物，减压浓缩，得16.9克标题化合物。
步骤2N-(乙氧基羧甲基)-1-(2′-甲基苯基)乙胺的制备将16.8克的上述步骤1制得的化合物(0.124M)、17.3ml三乙胺与100ml四氢呋喃混合，向其中滴入13.8ml的溴乙酸乙酯(0.124M)，随后加热回流1小时。室温搅拌生成物12小时，再加入乙醚，过滤生成的固体物后，用水冲洗滤液，用无水硫酸钠干燥之，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得23.3克标题化合物。
步骤3N-(2-羟乙基)-1-(2′-甲基-苯基)乙胺的制备将23.3克上述步骤2制得的化合物(1.105M)室温下滴入到3.8克氢化锂铝(0.1M)和150ml的四氢呋喃的混合物中，搅拌30分钟。将水加入到生成物内，过滤生成的固体物。用无水硫酸钠干燥滤液，减压浓缩之，得13.8克标题化合物。
步骤4N-(2-溴乙基)-1-(2′-甲基-苯基)乙胺盐酸盐的制备77ml的48%HBr冷却至0℃，在0℃时将其滴入13.8克的经上述步骤3制得的化合物(77mM)中。然后，蒸馏50ml的反应溶液，将残余物冷却至室温。在乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶得到的固体物，生成14.75克标题化合物。
步骤51，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备向14.7g经上述步骤4制得的化合物(45.5mM)和100ml地卡因(decarine)的混合物中加入氯化铝，在140℃～150℃时反应1.5小时，再冷却至0℃。将反应混合物倾入到冰水中使其稀释，并用乙醚冲洗。向反应混合物中加入NaOH水溶液使其碱化。过滤生成的固体物。用乙醚萃取滤液并用无水硫酸钠干燥萃取物。减压浓缩，得3.16克标题化合物。
制备1-121，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-11相同的步骤进行制备，只是用13.41克4-甲基乙酰苯(0.2M)作为起始原料，制得2.8克标题化合物。
制备1-131，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉按与制备1-1相同的步骤进行制备，只是用14.5mlβ-甲基苯乙胺(β-methylphenethylamine)(0.1M)和7.8ml乙酰氯(0.11M)作为起始原料，制得6.6g的标题化合物。
制备2取代的通式(Ⅱ)的2，4-二氯喹唑啉的制备制备2-1;2，4-二氯喹唑啉步骤12，4-二羟喹唑啉的制备向含有41克2-氨基苯甲酸(0.3M)和2升水以及34ml乙酸的混合物中滴加54克氰酸钾溶于200ml水中形成的溶液。搅拌生成物1小时，慢慢地加入60克0.3M的氢氧化钠水溶液使反应温度不超过40℃。在将溶液加热到90℃的同时，搅拌30分钟，然后冷却至0℃。向生成物中加入浓盐酸酸化之，过滤生成的固体物，得43.7克的标题化合物。
步骤22，4-二氯喹唑啉的制备向81克经上述步骤1制得的化合物(0.5M)中加入200ml磷酰氯和28ml二甲基苯胺;加热回流生成物5小时。减压浓缩反应混合物，得40.2克浅黄色固体标题化合物。
制备2-28-甲氧基-2，4-二氯喹唑啉按与制备2-1相同的步骤进行制备，只是用57克2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸(0.43M)作为反应起始原料，得36克标题化合物。
在下列实施例1至17中制备了通式(Ⅳ)的2-氯-4-(取代的-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉。
实施例12-氯-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备将制备2-1中制备的10克化合物(50.2mM)与70ml二氯甲烷和7.8ml三乙胺(56mM)混合，在保持反应温度低于10℃的同时，慢慢滴入6.4ml1，2，3，4-四氢异喹啉(50.2mM)，室温搅拌2小时。用无水硫酸钠干燥反应混合物，减压浓缩之。结晶残余物，得14.6克的标题化合物。
实施例22-氯-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将制备2-1中制得的10克化合物(50.2mM)和制备1-1中制得的7.4ml化合物(50.2mM)作为起始原料，制得13.5克的标题化合物。
实施例32-氯-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将制备2-1中制得的2.31克化合物(11.6mM)和制备1-4中制得的1.85克化合物(11.6mM)作为起始原料，制得3.0克的标题化合物。
实施例42-氯-8-甲氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将制备2-2中制得的11.2克化合物和6.2ml1，2，3，4-四氢异喹啉(48.8mM)作为起始原料，制得14.2克的标题化合物。
实施例52-氯-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将制备2-2中制得的3.35克化合物(14.6mM)和制备1-1中制得的2.15克化合物(14.6mM)作为起始原料，制得3.5克标题化合物。
实施例6(R)-2-氯-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将制备2-2制得的3.0克化合物(15.1mM)和制备1-2中制得的2.22克化合物(15.1mM)作为起始原料，制得3.64克标题化合物。
实施例7(S)-2-氯-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1中相同的步骤进行，只是将制备2-2中制得的3.0克化合物(15.1mM)和制备1-3中制得的2.22克化合物(15.1mM)作为起始原料，制得3.5克标题化合物。
实施例82-氯-8-甲氧基-4-(1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备向制备2-2中制得的3.05克化合物(13.3mM)和20ml的二甲基甲酰胺的混合物中加入制备1-5制得的2.68克化合物(13.3mM)，110℃反应1小时。冷却反应混合物，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化生成的残余物，得2.1克标题化合物。
实施例92-氯-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将5.0克制备2-2制得的化合物(22mM)和4克制备1-6制得的化合物(24mM)作为起始原料，制得6.8克的标题化合物。
实施例102-氯-8-甲氧基-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将3.5克制备2-2制得的化合物(15.3mM)和2.46克制备1-7制得的化合物(15.3mM)作为起始原料，制得4.07克的标题化合物。
实施例11;2-氯-8-甲氧基-4-(1-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将1.44克制备2-2制得的化合物(6.30mM)和1.15克制备1-8制得的化合物(6.9mM)作为起始原料，制得2.25克的标题化合物。
实施例122-氯-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将5.0克制备2-2制得的化合物(21.8mM)和3.3克制备1-9制得的化合物(22.4mM)作为起始原料，制得2.0克的标题化合物。
实施例132-氯-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将7.70克制备2-2制得的化合物(34mM)和6.50克制备1-10制得的化合物(40mM)作为起始原料，制得4.9克的标题化合物。
实施例142-氯-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将3.6克制备2-2制得的化合物(16mM)和3.10克制备1-11制得的化合物(19mM)作为起始原料，制得5.2克的标题化合物。
实施例152-氯-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将3.6克制备2-2制得的化合物(16mM)和2.80克制备1-12制得的化合物(19mM)作为起始原料，制得5.2克的标题化合物。
实施例162-氯-8-甲氧基-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将4.65克制备2-2制得的化合物(20mM)和3.60克制备1-13制得的化合物(22mM)作为起始原料，制得4.5克标题化合物。
实施例172-氯-8-甲氧基-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备按与实施例1相同的步骤进行，只是将2.64克制备2-2制得的化合物(11.6mM)和1.85克制备1-4制得的化合物(11.6mM)作为起始原料，制得3.5克的标题化合物。
通式(Ⅰ)的喹唑啉衍生物和其药物学上可接受的盐由下列实施例18至61制得。
实施例182-(苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备向实施例1制得的2.0克化合物(6.8mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中加入1.25ml苯胺(13.6mM)，110℃-120℃反应2小时。将生成物冷却至室温，加入NaOH水溶液中和之，并用50ml的二氯甲烷萃取。
用无水硫酸钠干燥萃取物，减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化生成的残余物。生成的白色固体溶于100ml的乙醚内，加入用盐酸饱和的乙醚溶液。由此得到的固体过滤，真空干燥，得0.6克标题化合物。产率为23%。
M.P.246-248℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.1(bs，2H)，4.18(bs，2H)，5.16(s，2H)，7.14-7.34(m，5H)，7.47(t，3H)，7.62(t，3H)，7.86(t，1H)，8.22(d，1H)，10.64(s，1H)实施例192-(N-甲基苯胺基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤进行，只是向0.9克实施例1制得的0.9克化合物(3mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中加入0.4mlN-甲基苯胺(3.6mM))，制得0.51克标题化合物。
产率42%M.P.206-208℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.90(t，2H)，3.91(t，2H)，4.00(s，3H)，4.82(s，2H)，6.98(d，1H)，7.14-7.54(m，9H)，7.75(t，1H)，7.86(d，1H)，8.96(d，1H)，13.8(s，1H)实施例202-(4-氟-N-甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤进行，只是将1.9克4-氟-N-甲基苯胺(15mM)加入2.2克实施例1制得的化合物(7mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得2.45克标题化合物。
产率81%M.P.242-244℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.96(t，2H)，3.71(s，3H)，4.01(t，2H)，5.03(s，2H)，7.23(m，4H)，7.25-7.62(m，5H)，7.84(t，1H)，8.20(t，2H)，12.70(bd，1H)实施例212-(2-甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤进行，只是将2.2ml2-甲基苯胺(20.6mM)加入3.05克实施例1制得的化合物(10.3mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.9克标题化合物。
产率22%M.P.206-209℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(s，3H)，3.30(bs，2H)，4.17(bs，2H)，5.17(s，2H)，7.1-7.8(m，10H)，7.9(t，1H)，8.3(t，1H)，10.1(s，1H)
实施例222-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤进行，只是将1.7ml的4-氟-2-甲基苯胺(15mM)加入2.2克实施例1制得的化合物(7mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.35克的标题化合物。
产率46%M.P.210-212℃1H-NMR(DMSO-d6+TFA-d)δ2.33(s，3H)，3.02(t，2H)，4.10(t，2H)，5.09(s，2H)，7.25(m，6H)，7.47(t，1H)，7.58(m，2H)，7.86(t，1H)，8.20(d，1H)，10.10(s，1H)，13.25(bd，1H)实施例232-(4-氟苯氨基)-4-(-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.9ml的4-氟苯胺(20.2mM)加入3.0克实施例1制得的化合物(10.1mM)和20ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.05克标题化合物。
产率26%M.P.269-271℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.06(t，2H)，4.15(t，2H)，5.14(s，2H)，7.16-7.40(m，6H)，7.46(t，1H)，7.63(m，3H)，7.85(t，1H)，8.21(d，1H)，10.70(s，1H)实施例242-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.1ml的N-甲基苯胺(10.1mM)加入1.4克实施例2制备的化合物(4.52mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.02克标题化合物。
产率54%M.P.213-215℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.23-1.64(m，2H)，2.69-3.30(m，2H)，3.44-3.75(m，1H)，3.98(s，3H)，4.26-4.47(m，1H)，5.23-5.40(m，1H)，7.17-7.56(m，2H)，7.70-7.83(m，9H)，8.94(d，1H)，13.88(s，1H)实施例252-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.81ml的4-氟苯胺(8.54mM)加入1.26克实施例2制得的化合物(4.07mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.59克标题化合物。
产率93%M.P.250-252℃1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.87(m，3H)，2.96-3.42(m，2H)，3.74-3.88(m，1H)，4.64-4.72(m，1H)，5.67-5.73(m，1H)，7.03-7.96(m，12H)，10.65(s，1H)，13.84(s，1H)实施例262-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例14相同的步骤制备，只是将0.89ml的4-氟-2-甲基苯胺(10.9mM)加入1.61克实施例2制得的化合物(5.20mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.76克标题化合物。
产率78%M.P.260-263℃1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.82(m，3H)，2.43(s，3H)，2.85-3.38(m，2H)，3.61-3.37(m，1H)，4.52-4.65(m，1H)，5.60(q，1H)，6.90-7.07(m，3H)，7.17-7.27(m，3H)，7.34-7.50(m，2H)，7.67-7.78(m，2H)，7.89(d，1H)，10.02(s，1H)，14.18(s，1H)实施例272-(4-氟-2-甲基苯氨基-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.80ml的4-氟-2-甲基苯胺(9.79mM)加入1.50克实施例3制得的化合物(4.46mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.64克标题化合物。
产率79%M.P.248-250℃1H-NMR(CDCl3)δ1.55-1.78(m，1H)，2.33(s，3H)，2.53-2.99(m，4H)，3.82-4.02(m，1H)，4.37-4.50(m，1H)，5.02-5.30(m，1H)，6.60-7.01(m，5H)，7.43(t，1H)，7.59-7.67(m，2H)，7.86(t，1H)，8.14(d，1H)，10.13(s，1H)，13.40(s，1H)实施例288-甲氧基-2-(苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.65ml苯胺(6.9mM)加入1.5克实施例4制得的化合物(4.6mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.40克标题化合物。
产率73%M.P.181-183℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.14(t，2H)，4.06(s，3H)，4.23(t，2H)，5.14(s，2H)，7.05-7.40(m，9H)，7.50(d，1H)，7.74(d，2H)，11.90(s，1H)，12.89(s，1H)实施例298-甲氧基-2-(N-甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.46ml的N-甲基苯胺(12.28mM)加入2.0克实施例4制得的化合物(6.14mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.5克标题化合物。
产率56%M.P.90-92℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.12(t，2H)，3.83(s，3H)，3.96(s，3H)，4.24(t，2H)，5.15(s，2H)，7.10-7.26(m，5H)，7.28-7.72(m，7H)实施例308-甲氧基-2-(4-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.85ml的4-氟苯胺(9.2mM)加入1.5克实施例4制得的化合物(4.6mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.3克的标题化合物。
产率65%M.P.239-241℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.12(t，2H)，4.07(s，3H)，4.20(t，2H)，5.12(s，2H)，6.98-7.49(m，3H)，7.40-7.68(m，8H)，11.80(bs，1H)实施例318-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.7ml4-氟-2-甲基苯胺(20mM)加入3.26克实施例4制得的化合物和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得2.5克标题化合物。
产率55%M.P.195-197℃1H-NMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H)，3.01(t，2H)，4.09(t，2H)，4.10(s，3H)，5.00(s，2H)，6.80-7.56(m，11H)，11.20(s，1H)实施例328-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.5克4-氟-N-甲基苯胺(12.2mM)加入2.0克实施例4制得的化合物和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.05克标题化合物。
产率38%M.P.93-95℃1H-NMR(DMSO-d6)δ3.08(t，2H)，3.88(s，3H)，4.01(s，3H)，4.16(t，2H)，5.06(bs，2H)，7.08-7.60(m，11H)
实施例338-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.88ml的4-氟苯胺(9.27mM)加入1.50克实施例5制得的化合物(4.4mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.97克标题化合物。
产率49%M.P.155-157℃1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.98(m，3H)，2.85-3.46(m，2H)，3.73-3.97(m，1H)，4.07(s，3H)，4.64-4.77(m，1H)，5.73(q，1H)，7.03-7.67(m，11H)，11.85(s，1H)，12.82(s，1H)实施例348-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.75ml的4-氟-2-甲基苯胺(9.27mM)加入1.50克实施例5制得的化合物(4.41mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.78克标题化合物。
产率38%M.P.231-233℃1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.90(m，3H)，2.42(s，3H)，2.84-3.35(m，2H)，3.57-3.81(m，1H)，4.10(s，3H)，4.51-4.66(m，1H)，5.58(q，1H)，6.89-7.44(m，11H)，11.12(s，1H)，13.16(s，1H)
实施例35(R)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.33ml的4-氟-2-甲基苯胺(16.3mM)加入2.64克实施例6制得的化合物(7.77mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.50克标题化合物。
产率42%M.P.230-233℃1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.90(m，3H)，2.42(s，3H)，2.84-3.35(m，2H)，3.57-3.81(m，1H)，4.10(s，3H)，4.51-4.66(m，1H)，5.58(q，1H)，6.89-7.44(m，11H)，11.12(s，1H)，13.16(s，1H)实施例36(S)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.33ml的4-氟-2-甲基苯胺(16.3mM)加入2.64克实施例7制得的化合物(7.77mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.60克的标题化合物。
产率44%M.P.230-232℃1H-NMR(CDCl3)δ1.51-1.90(m，3H)，2.42(s，3H)，2.84-3.35(m，2H)，3.57-3.81(m，1H)，4.10(s，3H)，4.51-4.66(m，1H)，5.58(q，1H)，6.89-7.44(m，11H)，11.12(s，1H)，13.16(s，1H)
实施例378-(2-羟基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备步骤18-羟基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备在0℃时，将48ml三溴甲硼烷(tribromoboran)加入4.1克实施例34制得的化合物(9.6mM)和50ml二氯甲烷的混合物中。室温搅拌生成物14小时，然后将其倾入冰水中。过滤生成的固体，并将其溶于二氯甲烷内，加入NaOH水溶液中和之。分离二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥之。浓缩得到2.4克标题化合物。
产率60%1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(m，3H)，2.07(s，3H)，2.59(t，1H)，3.00(m，1H)，3.42(t，1H)，5.58(q，1H)，6.80-7.20(m，9H)，7.40(d，1H)，9.40(s，1H)，11.40(s，1H)步骤28-(乙氧基羰基甲氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备在0℃时，将上述步骤1制得的化合物(5.8mM)2.4克滴入0.2克65%氢化钠(5.8mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，随后搅拌30分钟。然后再向其中滴入0.65ml溴乙酸乙酯(5.8mM)，搅拌1小时。生成物中加水，并加入碳酸氢钠中和之。用二氯甲烷萃取出生成物后，将二氯甲烷层脱水，浓缩。使用乙醚∶己烷(1∶2)，在干燥的硅胶柱色谱上纯化残余物，得2.0克标题化合物。
产率70%1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(t，3H)，1.48(m，3H)，2.07(s，3H)，2.59(t，1H)，3.00(m，1H)，3.42(t，1H)，4.30(q，2H)，4.85(s，2H)，5.58(q，1H)，6.80-7.20(m，9H)，7.40(d，1H)，9.40(s，1H)，步骤38-(2-羟基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉的制备在0℃，将上述步骤2制得的并溶于四氢呋喃中的1.5克的化合物(3.0mM)滴入0.12克氢化锂铝(3.0mM)和30ml四氢呋喃的混合物中，搅拌1小时。向反应溶液中加水并用二氯甲烷萃取。脱水，浓缩二氯甲烷层，并用硅胶柱色谱纯化，得0.80克标题化合物。
产率58%M.P.120-122℃1H-NMR(DMSO-d6)δ1.48(m，3H)，2.07(s，3H)，2.59(t，1H)，3.00(m，1H)，3.42(t，1H)，3.90-4.20(m，4H)，5.58(q，1H)，6.80-7.20(m，9H)，7.40(d，1H)，9.40(s，1H)实施例382-(4-氟-2-甲基苯基氨基)-8-乙氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备将2.0克实施例37步骤1制得的化合物(4.8mM)，在0℃时滴入0.2克65%氢化钠(5.8mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，随后搅拌30分钟。然后向其中再加入0.4ml碘乙烷(4.8mM)和5ml二甲基甲酰胺的混合物，室温搅拌2小时。向生成物中加水，并加入碳酸氢钠中和之。用乙酸乙酯萃取生成物后，脱水浓缩该乙酸乙酯层。用硅胶柱色谱纯化残余物，并溶于乙醚内;再向其中加入盐酸。过滤生成的固体，真空干燥，得0.52克标题化合物。
产率22%M.P.165-170℃1H-NMR(CDCl3)δ1.54-1.76(m，6H)，2.40(s，3H)，2.80-3.32(m，2H)，3.54-3.80(m，1H)，4.28(q，2H)，4.48-4.62(m，1H)，5.52(q，1H)，6.92-7.04(m，3H)，7.15-7.41(m，7H)，11.22(s，1H)，13.00(s，1H)实施例392-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-(甲硫基甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例38相同的步骤制备，只是将0.2克65%氢化钠(5.8mM)，2.0克实施例37步骤1制得的化合物(4.8mM)和0.4ml甲硫基氯代甲烷(4.8mM)作为起始原料，制得0.52克标题化合物。
产率7.1%M.P.94-96℃1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.76(d，3H)，2.32(s，6H)，2.76(d，1H)，3.30(m，1H)，3.60(t，1H)，4.38(m，1H)，5.42(m，3H)，6.68(s，1H)，6.90(d，2H)，7.00-7.20(m，5H)，7.50(d，1H)，7.92(m，1H)实施例408-甲氧基-2-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将2.00mlN-甲基苯胺(18.45mM)加入8.00克实施例5制得的化合物(8.82mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，得0.85克标题化合物。
产率22%M.P.93-95℃1H-NMR(CDCl3)δ1.63(bs，3H)，2.80-3.36(m，2H)，3.50-4.00(m，1H)，4.47-4.57(m，1H)，5.59-5.69(m，1H)，7.21-7.68(m，12H)，10.44(s，1H)实施例418-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.77克4-氟-N-甲基苯胺(6.18mM)加入1.00克实施例5制得的化合物(2.94mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.66克标题化合物。
产率44%M.P.100-103℃1H-NMR(CDCl3)δ1.58-1.82(m，1H)，2.82-3.61(m，2H)，3.67-4.05(m，1H)，4.51-4.64(m，1H)，5.51-5.63(m，1H)，7.00-7.13(m，11H)，9.80(bs，1H)实施例422-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-三氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.82ml4-氟-2-甲基苯胺(10.1mM)加入1.9克实施例8制得的化合物(4.82mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.32克标题化合物。
产率53%M.P.158-160℃1H-NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.97-3.30(m，2H)，3.98-4.18(m，4H)，4.65-4.82(m，1H)，6.301(q，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.15-7.38(m，7H)，7.50(d，1H)，11.40(s，1H)，14.40(s，1H)，14.55(s，1H)实施例432-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.9ml4-氟苯胺(20.0mM)加入3.3克实施例9制得的化合物(9mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，得0.61克标题化合物。
产率14.5%M.P.208-211℃1H-NMR(CDCl3)δ3.02(bd，1H)，3.25(m，1H)，3.94(bd，1H)，4.06(s，3H)，4.74(d，2H)，5.00(m，1H)，6.02(tt，1H)，7.08(t，2H)，7.20(m，6H)，7.58(m，3H)，11.90(s，1H)，12.96(s，1H)实施例442-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将2.2ml4-氟-2-甲基苯胺(20mM)加入3.3克实施例9制得的化合物(9.0mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.65克标题化合物。
产率15%M.P.122-130℃1H-NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.84-2.95(bd，2H)，3.15(bd，1H)，4.86(bd，1H)，4.10(s，3H)，4.62(bd，1H)，4.64-4.88(dd，2H)，5.80(tt，1H)，6.90-7.08(m，3H)，7.19-7.40(m，6H)，7.62(d，1H)实施例458-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.65ml4-氟苯胺(6.95mM)加入1.50克实施例10制得的化合物(4.63mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.20克标题化合物。
产率56%M.P.187-189℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，3H)，1.90(bs，1H)，2.08(m，1H)，3.10(m，3H)，4.02(s，3H)，4.15(bs，1H)，4.51(m，1H)，5.70(t，1H)，7.20-7.80(m，11H)，11.20(s，1H)，12.05(s，1H)实施例468-甲氧基-2-(2-甲基-4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.80ml2-甲基-4-氟苯胺(9.73mM)加入1.5克实施例10制得的化合物(4.63mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.70克标题化合物。
产率32%M.P.145-147℃1H-NMR(DMSO-d6)δ0.66(t，3H)，1.72(bs，1H)，1.94(m，1H)，2.32(s，3H)，3.06(m，3H)，3.96-4.20(bs+s，4H)，4.40(m，1H)，5.45(t，1H)，7.00-7.80(m，10H)，10.58(bs，1H)，12.42(bs，1H)实施例472-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18所述的相同步骤制备，只是将1.05ml4-氟-2-甲基苯胺(12.9mM)加入2.25克实施例11制得的化合物(6.15mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得2.5克标题化合物。
产率71%M.P.134-136℃1H-NMR(CDCl3)δ0.10-0.50(m，3H)，0.52-0.66(m，1H)，1.16-1.36(m，1H)，2.39(s，1H)，3.00-3.40(m，2H)，4.08-4.25(m，4H)，4.50-4.70(m，1H)，5.36(d，1H)，6.87-7.05(m，3H)，7.16-7.36(m，6H)，7.48(d，1H)，11.10(d，1H)，13.04(s，1H)实施例482-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.7ml4-氟苯胺(6.6mM)加入1.5克实施例12制得的化合物(4.4mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.7克标题化合物。
产率35%M.P.150-153℃1H-NMR(CDCl3)δ1.38(d，3H)，2.80(d，1H)，3.37(d，1H)，4.08(s，3H)，4.92(d，1H)，5.30(m，2H)，6.90-7.40(m，8H)，7.40-7.70(m，3H)，11.90(s，1H)，12.80(s，1H)实施例492-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.1ml4-氟-2-甲基苯胺(8.9mM)加入2.0克实施例12制得的化合物(5.9mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.8克标题化合物。
产率29%M.P.214-217℃1H-NMR(CDCl3)δ1.30(d，3H)，2.40(s，3H)，2.70(d，1H)，3.22(d，1H)，4.10(s，3H)，4.86(m，1H)，5.10-5.30(m，2H)，6.90-7.50(m，10H)，11.20(s，1H)，13.20(s，1H)实施例502-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.10ml4-氟苯胺(11mM)加入1.80克实施例13制得的化合物(5.0mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.14克标题化合物。
产率49%M.P.134-138℃1H-NMR(CDCl3)δ1.75(s，6H)，3.22(t，2H)，4.00(t，2H)，4.09(s，3H)，7.13(m，6H)，7.25(m，2H)，7.40(m，3H)，11.62(s，1H)，13.08(s，1H)实施例512-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.20ml4-氟-2-甲基苯胺(11mM)加入1.80克实施例13制得的化合物(5.0mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.81克标题化合物。
产率34%M.P.176-180℃1H-NMR(CDCl3)δ1.56(s，6H)，2.36(s，3H)，3.21(t，2H)，3.98(t，2H)，4.11(s，3H)，6.94(m，2H)，7.16-7.38(m，8H)，11.22(s，1H)，13.40(s，1H)实施例522-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.9ml4-氟苯胺(20mM)加入3.3克实施例14制得的化合物(9mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.14克标题化合物。
产率49%M.P.134-138℃1H-NMR(CDCl3)δ1.74(s，3H)，1.23(d，3H)，2.82-3.37(m，2H)，3.68-3.84(m，1H)，4.05(s，3H)，4.58-4.80(m，1H)，5.66(q，1H)，6.90-7.32(m，7H)，7.45(d，1H)，7.58-7.66(m，2H)，11.20(s，1H)实施例532-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.21ml4-氟-2-甲基苯胺(14.9mM)加入2.50克实施例14制得的化合物(7.06mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.70克标题化合物。
产率21%M.P.128-131℃1H-NMR(CDCl3)δ1.56(s，3H)，2.22(s，3H)，2.31(s，3H)，2.74-3.20(m，2H)，3.62-3.79(m，1H)，3.98(s，3H)，4.36-4.52(m，1H)，5.50(q，1H)，6.80-7.25(m，5H)，7.38-7.50(m，2H)，7.53-7.77(m，2H)，10.28(s，1H)，12.35(s，1H)实施例542-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.40ml4-氟苯胺(14.8mM)加入2.50克实施例15制得的化合物(7.06mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得2.0克标题化合物。
产率61%M.P.124-128℃1H-NMR(CDCl3)δ1.73(bs，3H)，2.32(s，3H)，2.88-3.38(m，2H)，3.66-3.86(m，1H)，4.07(s，3H)，4.60-4.74(m，1H)，5.70(q，1H)，6.96-7.18(m，6H)，7.31(t，1H)，7.45(d，1H)，7.60-7.77(m，2H)，11.80(s，1H)，12.76(s，1H)实施例552-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.21ml4-氟-2-甲基苯胺(14.9mM)加入2.50克实施例15制得的化合物(7.06mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.10克标题化合物。
产率33%M.P.130-135℃1H-NMR(CDCl3)δ1.63(bs，3H)，2.42(s，3H)，2.70-3.30(m，2H)，3.31(s，3H)，3.62-3.79(m，1H)，3.50-3.85(m，1H)，4.09(s，3H)，4.50-4.62(m，1H)，5.55(q，1H)，6.80-7.22(m，6H)，7.28(t，1H)，7.37-7.46(m，2H)，11.11(m，2H)，13.12(s，1H)实施例562-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将1.90毫升4-氟-2-甲基苯胺(20mM)加入3.00克实施例16制得的化合物(8.40mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.10克标题化合物。
产率30%M.P.145-149℃1H-NMR(CDCl3)δ1.42(d，3H)，1.83(bd，3H)，3.24(bd，2H)，4.08(s，3H)，4.60(bd，1H)，5.72(q，1H)，6.84(t，1H)，7.10(m，2H)，7.30(m，6H)，7.63(m，1H)，11.80(s，1H)，12.78(bd，1H)实施例572-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将2.20ml4-氟-2-甲基苯胺(20mM)加入3.10克实施例16制得的化合物(8.76mM)和10ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.40克标题化合物。
产率34%M.P.135-139℃1H-NMR(CDCl3)δ1.12-1.37(bd，3H)，2.40(s，3H)，3.20(bd，2H)，4.12(s，3H)，4.43(q，1H)，5.57-5.76(qq，1H)，6.95(m，3H)，7.30(m，5H)，7.42(m，2H)，10.82(bd，1H)实施例588-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.5ml4-氟苯胺(4.6mM)加入1.10克实施例17制得的化合物(3.10mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得0.9克标题化合物。
产率63%M.P.186-196℃1H-NMR(CDCl3)δ1.78(m，1H)，2.70-3.05(m，4H)，3.90(m，1H)，4.06(s，3H)，4.48(d，1H)，5.38(m，1H)，7.09-7.40(m，6H)，7.52(d，1H)，7.70(d，3H)，11.18(s，1H)，12.10(bs，1H)，实施例598-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉盐酸盐的制备按与实施例18相同的步骤制备，只是将0.80ml4-氟-2-甲基苯胺(9.79mM)加入1.50克实施例17制得的化合物(4.46mM)和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，制得1.64克标题化合物。
产率37%M.P.195-197℃1H-NMR(CDCl3)δ1.60(m，1H)，2.33(s，3H)，2.42-2.93(m，4H)，3.90(m，1H)，4.06(s，3H)，4.48(m，1H)，5.10(m，1H)，7.10-7.80(m，9H)，10.40(bs，1H)，12.40(bs，1H)实施例602-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉甲磺酸盐的制备将0.2ml甲磺酸盐(3.08mM)滴入1.20克实施例34制得的化合物(2.80mM)与50ml二氯甲烷的混合物中，室温搅拌生成物30分钟，减压浓缩。加入乙醚重结晶生成的残余物，得1.32克标题化合物。
产率90%M.P.109-115℃1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.80(m，3H)，2.35(s，3H)，2.93-3.40(m，5H)，3.58-3.90(m，1H)，4.11(s，3H)，4.48-4.63(m，1H)，5.53(q，1H)，6.89-7.04(m，3H)，7.17-7.25(m，4H)，7.31-7.46(m，3H)，10.08(s，1H)，12.43(s，1H)实施例612-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉苹果酸盐的制备将1.20克实施例34制得的化合物(2.80mM)滴入0.27克的苹果酸(2.33mM)与50ml乙醇的混合物中。室温搅拌生成物12小时，并减压浓缩。加入乙醚和乙酸乙酯重结晶生成的残余物，得1.15克标题化合物。
产率75%M.P.190-192℃1H-NMR(CDCl3)δ1.44-1.70(m，3H)，2.32(s，3H)，2.80-3.28(m，2H)，3.55-3.75(m，1H)，4.11(s，3H)，4.43-4.60(m，1H)，5.53(q，1H)，6.35(s，3H)，6.89-7.04(m，3H)，7.17-7.35(m，6H)，7.43(d，1H)，12.00(s，1H)，13.10(s，1H)实验例质子泵(H+/K+、ATP酶)活性的抑制
1-1质子泵酶源的制备敲击头部杀死新西兰大白兔，取出其胃。除去胃容物用盐水冲洗胃壁。用拔片刮擦胃内壁，用特伏龙-玻璃均质机在0.25M蔗糖缓冲液中均质得到的细胞。以10，000g的速度离心均质溶液10分钟，再以20，000g的速度进一步离心上清液20分钟。在以180，000g的超高速离心得到的上清液1小时。弃上清收集沉淀物，该沉淀物在50mM，pH7.2的Tris-HCl缓冲液中悬浮。用相同的缓冲液(1，000倍容积)渗析所述的悬浮液3小时，并在液氮中保存。
在4℃进行上述的离心和渗析。由此得的微体(microsomes)用作体外酶反应研究质子泵的酶源。
1-2质子泵活性的测定采用体外酶反应研究来测定本发明之化合物对质子泵活性的抑制效果。用Mg++刺激的质子泵活性用作阴性对比组，而用Mg++和K+刺激的活性同作阳性对比组。对比化合物是澳美拉唑。
将试管分成4组组1为阴性对比组(n＝3)，组2为阳性对比组(n＝3)，组3(n＝5)为服用本发明化合物的组，而组4为服用对比化合物组。采用经实施例34制得的化合物和澳美拉唑测定组3和组4的质子泵活性的抑制效果，每一组都以5个不同的浓度溶于二甲亚砜中。
向组1，2，3，和4的每组中加入0.1ml溶于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.2)的氯化镁(40mM)和50μg的实验1-1制得的酶源。然后，将0.1ml的溶于50mMTris-HCl缓冲液(pH7.2)中的氯化钾(500mM)和0.1ml的氯化铵(100mM)加入除了组1之外的各组中。
将0.1ml二甲亚砜加入组1和组2;组3中加入实施例34制得的化合物，该化合物以5种不同浓度溶于二甲亚砜制成溶液使用。组4中加入0.01ml以5种不同浓度溶于二甲亚砜中的澳美拉唑制成的溶液，这5种浓度分别为37.6，21.4，12.2，7.0和4.0μM。再向它们当中加入50mMTris-HCl缓冲液以使总容积达到0.4ml。
以后，将各组试管置于37℃下预反应15分钟。加入0.1ml ATP溶液(33.3mM)直至反应容积达0.5ml，该ATP溶液是将Tris-ATP (50mM)加入pH.7.2的Tris-HCl缓冲液中制得。MgCl2，KCl，NH4，ATP，酶和Tris-HCl的最终浓度分别为8mM，100mM，20mM，6.7mM，100μg/ml和50mM。在37℃反应30分钟后，加入25%冷三氯乙酸终止酶反应。用自动分析仪(SBA 300，Gilford)测定释放的无机磷酸盐。
组1和组2不同的显著性表示只是K+激活的质子泵的活性。经Litchfield-wilcoxon等式(参见J.Pharmacol.Exptl.Ther.96，99(1949))计算组3和组4的抑制百分率。表1代表IC50时抑制质子泵活性之试验化合物的液度。
实验例2胃分泌的抑制按Shay等人公开的方法(Shay，H.，etal.，Gastroenterology5，43-61(1945))进行实验2。
将体重为170±10克的Spragae-Dawley大鼠分成3组(n＝5)，实验前禁食24小时，自由饮水。乙醚麻醉切开腹部，拔离幽门。做为比较组的组1经十二指肠给入0.5ml/200g30%聚乙烯甘油400(polyethyleneglyceol400)水溶液。组2和组3分别经十二指肠给入实施例34的组合物和澳美拉唑，两者都分别悬浮于30%聚乙烯甘油400水溶液中，其浓度为20mg/kg。关闭腹腔后，大鼠静置5小时，然后经断颈杀死之。抽胃得胃液。
以1000g的速度离心胃液去除沉淀。测定胃液量及酸度。以公式(Ⅰ)，(Ⅱ)和(Ⅲ)计算试验化合物引起的相对容量，相对酸浓度和相对酸流出量，其结果见表2。
相对容量＝ (组1的平均胃液量-组2的平均胃液量)/(组1的平均胃液量-组3的平均胃液量) (Ⅰ)相对酸浓度＝ (组1的平均酸度-组2的平均酸度)/(组1的平均酸度-组3的平均酸度) (Ⅱ)
相对酸流出量＝ (组1的酸流出总量-组2的酸流出总量)/(组1的酸流出总量-组3的酸流出总量) (Ⅲ)实验例3抗分泌作用按Ghosh和Shild等人的方法(Ghosh&Shild，etal.，BritishJournalofPharmacology1354-61(1958))，在本实验中研究试验物质的抗分泌作用。
3-1当用组织胺(histamine)刺激胃分泌时试验物质的抗分泌作用将体重为200±20克的Sprague-Pawley雄性大鼠分成3组，第1组给实施例34的化合物，第2组给SK&F96067(参见Keeling，D.J.etal.，BiochemicalPharmacology42，1，123-130(1991))，而第三组给澳美啦唑。每组的大鼠实验前禁食24小时，自由饮水。腹膜内给1.5g/kg的20%氨基甲酸乙酯水溶液进行麻醉，将大鼠放在试验板上加热保持37℃。麻醉的大鼠其右颈静脉插管以给入试验化合物，左颈静脉插管以给入刺激物质。腹部切开后，将管插入食管和十二指肠，每个管与恒温器和成分收集器中生理盐水接通。用蠕动泵向食管和十二指肠中灌注采自恒温器的生理盐水，其灌注率为1ml/分钟。
向右颈静脉给入实施例34制得的化合物，以及做为比较化合物的SK&F96067和澳美拉唑，每种化合物分别溶于乙醇，40%聚乙烯甘油或生理盐水中。向左颈静脉给入组织胺做为胃分泌刺激物。
向胃中首先灌注生理盐水和含有胃液的灌流物经成分收集器以每10分钟间隔收集。当胃分泌达到平衡状态时，大约需要60多分钟，以4mg/2ml/200g/小时的剂量灌注组织胺以刺激胃分泌，同时以每10分间隔收集灌注液60分钟。
连续灌注组织胺的同时，以表3中示出的不同浓度的实施例34制得化合物，SK&F96067和澳美拉唑静脉注入第1，2，和3组大鼠的右颈静脉;然后收集灌注液。测定收集成分的容量和酸度以计算出μM/分钟的酸流出量。
以下面的公式计算试验化合物的胃分泌抑制(%)试验化合物的胃分泌抑制＝ (A-C)/(A-B) ×100(Ⅳ)其中A是给入组织胺后60分钟收集到的成分之胃酸流出量(μmol/10分钟);
B是生理盐水灌注后60分钟收集到的成分之胃酸流出量(μmol/10分钟);以及C是给入试验化合物后120分钟期间最少胃酸流出量(μmol/10分钟)。
其结果见表3-1
表3-1胃分泌抑制(%) 3-2用五肽促胃酸激素(Pentagastrin)刺激胃分泌时试验化合物对胃分泌的抑制按与实验例3-1中相同的步骤进行，只是将五肽促胃酸激素(Pentagastrin)做为分泌刺激物质输入大鼠的左颈静脉，剂量为24μg/2ml/200g/小时。其结果见表3-2。
表3-2当用组织胺刺激分泌时胃分泌抑制(%)和ED50 实施例4可逆性试验4-1胃泡的制备按SaccomaniG.等人的方法从猪胃中制备胃泡(SaccomaniG.，etal.，J.Biol.Chem.250，4802-2809(1975))。冻干该胃泡-70℃保存。采用标准小牛血清白蛋白，按Lowry等人的方法鉴定其蛋白含量(参见Lowry，D.H.，Rosebrough，N.J.andRandall，R.J.，J.Biol.Chem.193，265-275(1951))。
4-2H+/K+ATP酶活性将试管分成4组，每组有3个试管。做为对照组的第1组加入10μl的DMSO。第2组，第3组和第4组使用实施例34的化合物，其最终浓度分别是0.17μM，0.33μM和0.67μM。每一组再进一步分成3个小组，其中分别用ATP;ATP和Mg++;以及ATP，Mg++和K+，激活酶。
向所有的试管内加入100μl的冻干胃泡，其浓度是25μg蛋白/ml以及90μl5mMpH7.0的Pipes/Tris缓冲液。将实施例34制得的化合物加入每一组，直至其终浓度分别为0.17，0.33或者0.67μM。预孵育15分钟。
向4组中的每一组都加入50μl的ATP(3mM)，各组的第2和第3小组加入50μl的MgCl2(2mM)。各组的第3小组再加入50μl各种浓度(从0.1mM至30mM)的KCl溶液，然后加150μl pH7.0的Pipes/Tris缓冲液。向其中各小组中加入pH为7.0的Pipes/Tris缓冲液在至其容量达到第3小组相同的容量为止。
37℃孵育试管30分钟，加25%冷三氯乙酸溶液终止反应。用微型离心机离心，取上清液用自动分析仪(CIBACORNING，Express550)测定释放出的无机磷酸盐含量。
按与上述相同的步骤制备，只是15和30μm的澳美拉唑和0.75，1.5及3.0μm的SK&F96067用做对比物质，测定释放出的无机磷酸盐的含量。
其三个小组释放无机磷酸盐的含量被认为在各个使用浓度时都具有H+/K+ATP酶的活性。以下面的公式计算H+/K+ATP酶的特殊活性特殊活性＝(A-C)-(B-C)(Ⅴ)其中A是ATP，Mg++和K+激活的酶的活性;
B是ATP，Mg++激活的酶的活性;
C是ATP激活的酶的活性。
在附图1中涉及KCl的浓度给出的采用DMSO和实施例34以三种不同浓度的第1组，第2组和第3组的计算出的特殊活性，方法上采用Lineweaver-Bruk方法，其中，■，□和○分别代表以0.67μM，0.33μM和0.17μM浓度的实施例34化合物;●代表DMSO化合物的浓度。图2所示从SK&F96067中得到的Lineweaver-Burk特殊活性的图，其中，■，□和○代表其浓度分别为0.3μM，1.5μM，0.75μM;而●表示DMSO化合物的浓度。图3表示澳美拉唑的特殊活性的Lineweaver-Burk图，其中○和□分别代表其浓度为15μM和30μM;而●表示DMSO的浓度。
正如图1，2和图3所见，本发明化合物和SK&F96067在K+质子泵结合位点处与K+竞争性抑制，而澳美拉唑不出现竞争性抑制，即对于本发明和SK&F96067化合物，Vmax在Lineweaver-Burk图中不发生变化，而Km值有变化。本发明化合物和SK&F96067的Ki值分别是0.04μM和0.7μM。相反，对于澳美拉唑，在浓度为15和30μM时，反应速度大大降低;增加KCl的浓度没能克服酶活性的抑制。从这一点看，可证明澳美拉唑不存在与K+竞争抑制的关系。
4-3抑制的可逆性按所谓稀释(Dilution)和(Washout)方法试验本发明化合物对质子泵活性的抑制机制，(参见D.J.Keeling，etal.，BiochemicalPharmacology42(1)，123-130(1991)。
即，将试管分成两组，第一组和第二组各自分别给DMSO和本发明实施例34制得的化合物。分别将10μl的DMSO和实施例34制得的化合物(6μM)加入第一组和第二组。
向所有二组中加入100μl的由实施例4-1，在浓度为100μg蛋白/1ml时制得的冻干骨胃泡。然后，向第三组中加入5mMPipes/Tris缓冲液(pH6.4)，直至其试管容积达150μl。预孵育15分钟后，按实施例4-2中相同的步骤测定H+/K+ATP酶的活性。上述试验物的浓度是终浓度。
预孵育完成后，用5mMPipes/Tris缓冲液(pH6.4)将各组稀释50倍，然后用Beckman超速离心机(L8-80型)离心60分钟。弃上清液，将沉淀物悬浮在5m MPipes/Tris缓冲液中(pH6.4)直至其容积达到与预孵育的容积相同。此后，按实施例4-2中所述的相同的步骤测定(H+/K+)-ATP酶活性的抑制;再按与上述相同的步骤一步测定，只是将澳美拉唑和SK&F96067做为对比物质。进行所述的稀释和冲洗之前或之后;H+/K+ATP酶活性抑制如表4所示。
表4 H+/K+ATP酶活性的抑制 从表4中可见，在进行稀释和冲洗步骤之前澳美拉唑抑制80%的酶活性，而在进行稀释和冲洗之后都只有67%中酶活性抑制作用。可见在稀释和冲洗步骤，澳美拉唑不脱离酶的结合部位，表明澳美拉唑的抑制是非可逆的。
相反，SK&F96067和本发明化合物在稀释和冲洗步骤后酶活性的抑制是零或16%。这表示SK&F96067和本发明的化合物的酶活性抑制是可逆的。
本发明的描述仅仅是上述的特定的实施方案而已，本领域技术人员在不超出本发明的权利要求来限定的实质和范围内可以进行其它的修改或变动。
表1质子泵活性的抑制(50%)化合物试验化合物的澳美拉唑的效果比IC50(μM) IC50(μM)Example 180.637.061.67Example 195.29.51.83Example 208.49.21.10Example 211.27.46.17Example 220.77.911.29Example 232.08.64.30Example 24～12.516.1～1.29Example 252.716.15.88Example 260.416.146.00Example 272.95.71.97Example 281.28.36.92Example 294.97.21.47Example 302.27.23.27Example 312.010.15.13Example 32>16.09.3<0.58Example 332.32.81.22Example 341.79.25.45Example 351.85.12.83Example 364.05.11.28Example 37～12.57.5～0.60Example 381.22.01.67Example 394.02.80.70Example 401.310.68.15Example 413.87.62.00Example 4212.52.2<0.18Example 43>12.512.1<0.97Example 44～12.512.1～0.97Example 458.94.10.46Example 46～6.04.10.68Example 47～2512.10.49Example 48～25.06.3～0.25Example 49>25.06.3<0.25Example 506.057.41.22Example 516.127.41.21Example 527.59.41.26
表2胃液的量和酸度化合物相对体积相对浓度相对酸(%)(%)流出量Example 180.380.020.29Example 191.030.280.68Example 201.280.640.92Example 210.74-0.040.38Example 220.740.430.64Example 230.390.420.44Example 240.470.070.36Example 250.690.140.50Example 260.380.040.25Example 270.290.120.30Example 280.670.370.64Example 290.870.670.84Example 300.760.530.76Example 310.860.740.79Example 320.470.160.43Example 331.090.340.79Example 341.360.550.97Example 350.920.580.79Example 360.820.420.67Example 370.370.150.37Example 380.800.530.83Example 390.660.220.57Example 400.730.760.82Example 410.630.150.48Example 420.400.140.42Example 430.810.440.76Example 440.730.560.75Example 450.20-0.22-0.06Example 460.42-0.210.11Example 470.450.150.33Example 480.750.520.76Example 490.590.120.42Example 500.850.650.82Example 510.860.640.82Example 521.030.550.79
权利要求
1.由通式(Ⅰ)表示的喹唑啉衍生物及其药物学上可接受的盐 其中R1和R2分别独立地表示氢或者C1-C4烷基；R3是氢或囟素；R4，R5，R6，R7，R8和R9，可以相同或不相同，为氢或C1-C4烷基，环丙基，或者R5和R6一起可以形成环戊或者环已环；R10是氢，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基C1-C4烷氧基或者甲硫甲氧基。
2.如权利要求1所述的喹唑啉衍生物，它可由下述化合物中选出2-(苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(N-苯甲氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-N-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(2-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基(ethano)-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-(N-甲基苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基-苯氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;(R)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;(S)-8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-(2-羟基乙氧基)-2-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-乙氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-(甲基硫甲氧基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟-N-甲基苯氨基)-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-氟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(2-甲基-4-氟苯氨基)-4-(1-乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-环丙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，1-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，8-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，6-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲苯-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;8-甲氧基-2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-4-(1，8-桥亚乙基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉;和2-(4-氟-2-甲基苯氨基)-8-甲氧基-4-(1-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉。
3.如权利要求1所述的喹唑啉的药物上接受的盐它们可以包括盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐和硝酸盐的无机酸盐，和包括酒石酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐(mesylate)和乙酸盐的有机盐。
4.制备如权利要求1所述的通式(Ⅰ)的喹唑啉衍生物的方法，包括使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物反应生成通式(Ⅳ)的化合物，通式(Ⅳ)的化合物随后与通式(Ⅴ)的化合物反应 其中R1，R2，R3，R4，R5，和R6具有与权利要求1相同的定义，X是囟素。
5.如权利要求4所述的方法，其中通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的化合物的反应是在从二氯甲烷，丙酮，乙腈，四氢呋喃以及其与水的混合物中选出的溶剂和从三乙胺，N，N-二甲基苯胺和吡啶中选出的碱中进行的。
6.通式(Ⅳ)的2-氯-4-(取代的-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)喹唑啉 其中R1、R2和R3具有与权利要求1中相同的定义，X是囟素。
7.制备通式(Ⅳ)化合物的方法，包括将通式(Ⅱ)化合物与通式(Ⅲ)化合物反应 其中R1、R2和R3具有与权利要求1中相同的定义，X是囟素。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述的反应是在从二甲基甲酰胺、p-二噁烷和二甲亚砜中选出的溶剂中进行的。
9.一种含有治疗有效剂量的如权利要求1所述的喹唑啉化合物和药物学上可接受的载体的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及一种由通式(I)表示的喹唑啉化合物和其药物学上可接受的盐。式中R
文档编号A61K31/47GK1113912SQ9410572
公开日1995年12月27日 申请日期1994年5月16日 优先权日1994年5月16日
发明者李钟郁, 金在圭, 孙文奎, 蔡正锡, 林大圣, 赵大雄, 金昌燮, 李正源 申请人:株式会社柳韩洋行