专利名称：咪唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式Ⅰ的新的咪唑并吡啶衍生物及其盐 其中R是 R1是A，有直到6个碳原子的链烯基或炔基，C3-C7-环烷基-CKH2K或C1-6烷基，其中的CH2基团可被O或S取代，
R2是H，COOH，COOA，CN，NO2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-四唑-5-基，R3是NR6R7，O-C3-C7环烷基，OAr或者例如Ar1是萘基的话，也可以是OH或OA，R4是H或Hal，R5是1-5个碳原子的烷基，其中一个或一个以上的H原子也可被F取代，R6和R7分别是H，A，有直到6个C原子的链烯基或炔基，C3-C7环烷基-CK-H2K，Ar，ArCnH2n或Het，R6也可以是-CH2COOA，-SO2-Ar，或-SO2-AR6和R7一起也可以是有2-5个C原子的亚烷基链，它可以被羰基氧，A，Ar，Het，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-COA-单取代或多取代，和/或被O或被-NR8打断，和/或与苯环稠合，R8是H，A，Ar，CHO，COOA，Het或SO2-Ar，X不存在或是-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(CCOOH)，-CH＝C(COOH)-，CH＝C(CN)-或-CH＝C(1H-四唑-5-基)-，Y是O或S，A是有1-6个C原子的烷基，Ar和Ar1分别是未取代的苯基或萘基，或是被R5，OR5，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR5，NHSO2R5，Hal或1H-四唑-5-基单取代或双取代的苯基或萘基，Het是有1-3个N，O和/或S原子的5或6元杂环基，它也能和苯或吡啶环稠合和/或能被A单取代或多取代，Hal是F，Cl，Br或I，K是0，1，2，3或4以及n是1，2，3，4，5或6，类似的化合物公开于欧洲专利申请A2-0400974。
本发明的目的是发明一些新的宝贵性质的化合物，特别是能用于制药的化合物。
业已发现，式Ⅰ化合物及其盐具有十分可贵的药理学性质，并且有良好的耐性。特别是它们显示了对血管紧张肽Ⅱ的拮抗性，因之能用作预防和治疗冠状的，心血管的及血管疾病的药学活性成份，特别是用于治疗依赖血管紧张肽Ⅱ的高血压，醛甾酮过多症，贲门闭锁不全，及眼压增高，以及中枢神经系统疾病，血管和心脏的肥大和增生，心绞痛，贲门梗死，中风，血管形成术或分流术后的再狭窄，局部缺血外周循环障碍;动脉硬化，青光眼，黄斑变性，血内尿酸过多，肾功能失调，如肾衰竭，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病，牛皮癣，胃肠病，膀光病，肺水肿，慢性支气管炎，女性生殖器官中血管紧张肽Ⅱ调节的疾病，感觉疾病如痴呆，遗忘症，记忆功能障碍，焦虑，抑郁症，癫病，帕金森氏病和/或贪食。
这些效果可以通过通常的体内或体外方法确定，例如OSP4880804，USP5036048，以及国际专利申请91/14367以及A.T Chiu等人(J.Pharmacol).Exp.Therap.250，867-874，1989)和P.C.Wong等(同上，252719-725，1990，鼠体内)所述。
特别是这些化合物对于AT1和AT2受体有很高的亲合力，这能按照S.Whitebread等(Biochem.Biophys.Res.Commun.163，284-291，1989)及A.T.Chiu等人(Eur.J.Pharmacol.170117-118，1989)的方法例如在鼠的肾上腺髓质上测定，这些化合物在AT1受体上还显示了功能性拮抗作用。
本发明涉及式Ⅰ化合物及其盐，以及制备这些化合物及其盐的方法，其特征在于(a)使式Ⅱ化合物 其中E是Cl，Br，I，游离OH或为获得反应活性官能改性的OH，以及R2和X如权利要求1所定义，和式Ⅲ化合物反应其中R的定义如权利要求1，或者(b)使式Ⅳ化合物 其中
R9是R1-CO或H，R10是H(假如R9是R1CO的话)或R1-CO(假如R9是H的话)，R1，R2，R3，R4，X和Y定义如权利要求1，和一种环化剂反应，或者，(c)为了制备其中X是-NH-CO-或-CONH-的式Ⅰ化合物，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1是NH2或COOH以及R定义如权利要求1和式Ⅵ化合物或其活性衍生物反应， 其中
X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)以及R2定义如权利要求1，或者(d)使式Ⅶ化合物 其中R1，R2，R4，X和Y的定义如权利要求1，和式Ⅷ化合物反应其中R3，Ar1和E的定义如权利要求1或3，或者，(e)R3是羟基(或它的一个官能衍生物)的相应于式Ⅰ的羰酸和式HR3(其中R3定义如权利要求1，但不是OH)化合物反应，或者(f)通过用溶剂分解试剂或氢解剂处理使式Ⅰ化合物从它的一个官能衍生物中游离出来，和/或式Ⅰ化合物中的一个或一个以上的基团R和/或R2被转变成一个或一个以上的不同的基团R和/或R2，和/或式Ⅰ化合物的酸或碱被转变成它的一个盐。
在上文及下文中，除另外指明以外，基团或参数R，R1至R10，X，Y，A，Ar，Ar1，Het，Hal，k，n，E，X1及X2的定义如式Ⅰ至Ⅳ。
在上式中，A有1-6，优选1，2，3或4个C原子。A优选甲基，或还可以是乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，或叔丁基，或是戊基，1，-2-或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，或1，1，2-或，1，2，2-三甲基丙基，链烯基优选乙烯基，丙-1-烯基，丙-2-烯基，或丁-1-烯基，或也可以是戊-1-烯基或己-1-烯基。炔基优选乙炔基，丙-1-炔基，或丙-2-炔基，或是丁-1-炔基，戊-1-炔基，或己-1-炔基。如果有几个基团A，链烯基或炔基存在于或Ⅰ化合物中，它们可以彼此相同或不同。
Hal优选F，Cl，或Br，另外还可以是Ⅰ。
R是3H-咪唑并[4，5-c]吡啶(“3H-IP”)或者更准确地说是由2-R1-4-(硫)氧-5-R3-6-R4-4，5二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基中的基团。
Ar和Ar1优选未取代的，或进一步如所指出的，优选单取代的苯基，详细地说，优选苯基，O-，m-P-甲苯基，O-，m-P-乙基苯基，O-，m-或P-三氟甲基苯基，O-，m-或P-甲氧基苯基，O-，m-或P-乙氧基苯基，O-，m-或P-二氟甲氧基苯基，O-，m-或P-三氟甲氧基苯基，O-，m-或P-羧基苯基，O-，m-或P-甲氧羰基苯基，O-，m-或P-乙氧羰基苯基，O-，m-或P-氰基苯基，O-，m-或P-硝基苯基，O-，m-或P-氨基苯基，O-，m-或P-乙酰氨基苯基，O-，m-或P-三氟乙酰氨基苯基，O-，m-或P-甲基磺酰氨基苯基，O-，m-或P-三氟甲基磺酰氨基苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-氟苯基，O-，m-或P-溴苯基，O-，m-或P-(1H-四唑-5-基)苯基，而且优选2，3-2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，以及1-或2-萘基。
Het优选呋喃-2-或-3-基，噻吩2-或3-基，吡咯-1-，-2-或-3-基，咪唑-1-，-2-，-4-或-5-基，吡唑-1-，-3-，-4-或-5-基;噁唑-2-，-4-或-5-基，异噁唑-3-，-4-或-5-基，噻唑-2-，-4-或-5-基，异噻唑-3-，-4-或-5-基，吡啶-2-，-3-或-4-基，嘧啶-2-4-，-5-或-6-基，或还优选1，2，3-三唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-，-3-或-5-基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-恶二唑-3或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3或-4-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，哒嗪-3-或-4-基，吡嗪基，苯并呋喃2-，3-，4-，5-，6-或7-基，苯并噻吩-2-，-3-，-4-，-5-，6-或-7-基，吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，或-7-基，异吲哚-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并咪唑-1，-2-，-4-或-5-基，苯并吡唑-1-，-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并恶唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异恶唑-3-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并塞唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并异噻唑-2-，-4-，-5-，-6-或-7-基，苯并-2，1，3-恶二唑-4-，-5-，-6-，或-7-基，喹啉-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，异喹啉-1-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，噌啉-3，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，喹唑啉-2-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-基，1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-，-2-，-5-，-6-或-7-基，3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-，-3-，-5-，-6-或-7-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-，-2-，-4-，-6-或-7-基，3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-，-3-，-4-，-6-或-7-基。
术语“Het”还包括其中的杂芳环被一个或多个，优选1或2个基团A优选甲基和/或乙基取代的同系列的基团，例如3-，4-或5-甲基呋喃-2-基，2，4-或5-甲基呋喃-3-基，2，4-二甲基呋喃-3-基，3-，4-或5-甲基噻吩-2-基，3-甲基-5-叔丁基噻吩-2-基，2-，4-或5-甲基噻吩-3-基，2-或3-甲基吡咯-1-基，1-，3-，4-或5-甲基吡咯-2-基，3，5-二甲基-4-乙基吡咯-2-基，2-，4-，或5-甲基咪唑-1-基，4-甲基吡唑-5-基，4-或5-甲基异噁唑-3-基，3-或5-甲基异噁唑-4-基，3-或4-甲基异恶唑-5-基，3，4-二甲基异恶唑-5-基，4-或5-乙基噻唑-2-基，2-或5-甲基噻唑-4-基，2-或4-甲基噻唑-5-基，3，4-二甲基噻唑-5-基，3-，4-，5-或6-甲基吡啶-2-基，2-，4-，5-或6-甲基吡啶-3-基，2-或3-甲基吡啶-4-基，4-甲基嘧啶-2-基，4，5-二甲基嘧啶-2-基，2-，5-或6-甲基嘧啶-4-基，2，6-二甲基嘧啶-4-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并呋喃-2-基;2-乙基苯并呋喃-3-基，3-，4-，5-，6-或7-甲基苯并噻吩-2-基，3-乙基苯并噻吩-2-基，1-，2-，4-，5-，6-或7-甲基吲哚-3-基，1-甲基苯并咪唑-5-或-6-基，或1-乙基苯并咪唑-5-或-6-基。
基团CKH2K-和-CnH2n-优选直链的，因之优选-(CH2)11-及-(CH2)K-，特别是-CH2-，-CH2CH2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5或-(CH2)6-但也可以是例如-CH(CH3)-，-CH2-CH(CH3)-，或-C(CH3)2-，参数K可优选O，因此基团-CKH2K-可以不存在。
基团R1优选直链的，并且优选A，特别是乙基，丙基或丁基，也可以是甲基，戊基或己基，也可是有3-7个C原子的环烷基，特别是环丙基，也可以是环丁基，环戊基，环己基，环庚基，而且特别优选有3-6个C原子的链烯基，特别是烯丙基和1-丙烯基，也可是1-丁烯基，1-戊烯基，1-己烯基;优选有3-6个C原子的炔基，特别是炔丙基或1-丙炔基，也可是1-丁炔基，1-戊炔基，或1-己炔基;优选有4-8个碳原子的环烷烷基，特别是环丙甲基，1-或2-环丙乙基，也可是环丁甲基，环戊甲基，环己甲基;优选1-4个C原子烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丁氧基;优选有2-5个C原子的烷氧烷基，如甲氧甲基，乙氧甲基，丙氧甲基，2-甲氧乙基，3-甲氧丙基，2-乙氧乙基;优选用1-4个C原子的烷硫基如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，异丁硫基，优选有2-5个C原子的烷硫烷基如甲硫甲基，乙硫甲基，丙硫甲基，2-甲基硫乙基，3-甲基硫丙基及2-乙基硫乙基。
基团R2优选1H-四唑-5-基，或也优选COOH，COOCH3，COOC2H5，CN，或NHSO2CF3基团R3优选NR6R7，特别是NH2;NHA如甲氨基，乙氨基，丙氨基，异丙氨基，丁氨基，戊氨基，己氨基;N(A)2如二甲氨基，甲基乙基氨基，二乙氨基，二丙氨基，二异丙氨基，二丁氨基;NHAr如苯氨基;NAAr如N-甲基苯氨基，N-乙基苯氨基，N-丙基苯氨基，N-异丙基苯氨基，N-丁基苯基氨基，N-戊基苯基氨基;双环烷基烷基氨基如双(环丙甲基)氨基;未取代的亚烷亚氨基或如下定义的亚烷亚氨基，如氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，2，6-二甲基哌啶子基，1，2，3，4-四氢喹啉基;吗啉基;4-R8-哌嗪基如哌嗪基，4-A-哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基，4-Ar-哌嗪基例如4-苯基哌嗪基，4-甲酰基哌嗪基，4-烷氧羰基哌嗪基例如4-乙氧羰基哌嗪基，或4-叔丁氧羰基哌嗪基。R3还优选O-C3-C7-环烷基如O-环丙基，O-环丁基，O-环戊基，O-环己基，或O-Ar如O-苯基。如果Ar1是萘基，R3也能是OH或OA，例如O-甲基，O-乙基，O-丙基或-O-异丙基。
基团R4优选H，或F，Cl，Br，或I。
基团R5和R6优选含1，2或3个C原子，并且优选甲基，乙基，三氟甲基，五氟乙基，2，2，2-三氟乙基，或3，3，3-三氟丙基，如果式Ⅰ化合物含两个R5基团，则它们彼此可相同或不同。
R6和R7优选H或A，另外R6优选Ar或Ar-CnH2n。
而且，优选其中R6和R7一起是有2-5个C原子的亚烷基的-NR6R7基，它能如下指出的那样被取代或被O或-NR8断开。这种类型的特别优选的-NR6R7基，例如是氮丙啶基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，哌嗪基，2-氧吡咯烷基，2-烷氧羰基吡咯烷基，(其中烷氧基含1-4个C原子)，如2-甲氧羰基吡咯烷基或2-乙氧羰基吡咯烷基，2-或3-烷酰氨基吡咯烷基，如2-或3-乙酰氨基吡咯烷基，2-，3-或特别是4-氧代哌啶子基，2-，3-或特别是4-Ar-哌啶子基如2-，3-或4-苯基哌啶子基，4-O-，4-m，或4-P-甲氧苯基哌啶子基，4-O-，4-m-，或4-P-硝基苯基哌啶子基，4-0-，4-m，或4-P氯苯基哌啶子基，3-羟甲基-4-P-氯苯基哌啶子基，2-，3-或4-(2-噻吩基)哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二甲基氨基甲基酰基哌啶子基，2-，3-或4-N，N-二乙基氨基甲酰哌啶子基，2-，3-或4-苄酰基哌啶子基，2-，3-或4-P-甲氧苄酰基哌啶子基，4-甲基哌嗪基，4-甲酰基哌嗪基，4-苯基哌嗪基，4-O-，4-m-，或4-P-甲氧苯基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-硝基苯基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-氯苯基哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，4-甲氧羰基哌嗪基，4-乙氧羰基哌嗪基，4-BOC-哌嗪基;4-苯基磺酰基哌嗪基，4-对甲苯基磺酰基哌嗪基，4-O-，4-m，或4-P-氟苯基磺酰基哌嗪基。
K优选O或1。
n优选1，还优选2，3或4。
基团X优选不存在或是-NH-CO或-CO-NH-。
基团Y优选O或S。
式Ⅰ化合物有一个或多个手性中心，因之能以不同的形式存在。(光学活性的或非光学活性的)，式Ⅰ包括所有这些形式。
因之，本发明特别是关于其中至少有一个上述基团是上述指明的优选含意之一的式Ⅰ化合物。某些优选的化合物能用下述的式Ia-Ii表示，它们相当于式Ⅰ化合物，而且其中末更详细指明的基团如式I所定义，只是在Ⅰa中X不存在;
在Ⅰb中X是-NH-CO-;
在Ⅰc中X是-CO-NH-;
在Ⅰd中X是-O-CH(COOH)-;
在Ⅰe中X是-NH-CH(COOH)-;
在Ⅰf中X是-CH＝C(COOH)-;
在Ⅰg中X是-CH＝C(CN)-;
在Ⅰh中X是-CH＝C(1H-四唑-5-基)式Ⅰa化合物是特别优选的。
下述化合物也是优选的式Ⅰi及Ⅰai-Ⅰhi化合物，它们相应于式Ⅰ及Ⅰa-Ⅰh化合物，只是Y是O原子;式Ⅰj，Ⅰaj-Ⅰij及Ⅰaij-Ⅰhij化合物，它们相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰi及Ⅰai-Ⅰhi化合物，只是R4是H;式Ⅰk，Ⅰak-Ⅰjk，Ⅰaik-Ⅰhik，Ⅰajk-Ⅰijk及Ⅰaijk-Ⅰhijk化合物，它们相应于式Ⅰ，Ⅰa-Ⅰj，Ⅰai-Ⅰhi，Ⅰaj-Ⅰij及Ⅰaij-Ⅰhij化合物，只是R2是CN或1H-四唑-5-基。
在上述化合物中，优选化合物是其中R1是A或有2-6，特别是有2，3或4个C原子的链烯基或环丙基和/或Ar1是苯基的那些化合物。
另一些优选的化合物是上述的式Ⅰ及其它式的化合物，只是基团R3定义如下(a)NR6R7(b)NH2，NHA，或N(A)2(c)吡咯烷基，哌啶子基或吗啉基(d)4-R8-哌嗪基，(e)NHAr或NAAr，(f)-O-C3-C7环烷基。
选择出的一小部分优选的式Ⅰ化合物，其中R1是A或环丙基，R2是1H-四唑-5-基，R3-NH2，NHA，N(A)2，NAAr，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉基，4-R8-哌嗪基或O-C3-C7环烷基，R4是-H，R8是A，CHO或COOA，Y是O以及Ar和Ar1分别是苯基，以及X不存在。
式Ⅰ化合物及制备它们的原料可以用本来已知的方法制备，如文献所述(例如Houben-Weyl的权威著作Methoden.der Organischenchemie(有机化学方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart，特别是EPA A2-0400974及USP4880804)，制备是在已知的对所述反应合适的条件下进行。使用本来已公知的各种改变也是可以的，但此处不作更详细的描述。
例如需要的话，原料也可以就地制备，不必从反应混合物中游离出来，直接进一步反应来获得式Ⅰ化合物。
式Ⅰ化合物可以通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物反应来得到，特别是式Ⅰ的联苯基衍生物(其中X不存在)很容易以这种方法得到。
在式Ⅱ化合物中，E优选Cl，Br，I或是为获得反应活性经过官能改性的OH基团如有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基)，或有1-6个C原子的芳基磺酰氧基(优选苯基或P-甲苯基磺酰氧基)。
式Ⅱ和式Ⅲ的反应通常是首先将式Ⅲ转变成盐，然后使其盐和式Ⅱ在惰性溶剂中反应来完成。转化式Ⅲ成为其盐可通过用碱例如碱金属醇盐如CH3ONa或叔丁醇钾在醇如甲醇或叔丁醇中处理，或用碱金属氢化物如NaH或用碱金属醇盐在二甲基甲酰胺(DMF)中处理，上述惰性溶剂例如是酰胺如DMF，N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺或亚砜如二甲亚砜(DMSO)，通常反应温度为-20-100°，优选10-30°，其它合适的碱是碱金属碳酸氢盐如NaHCO3或KHCO3。
式Ⅰ化合物也能通过使式Ⅳ化合物环化而得到，环化反应通常于80°-180℃，优选120°-160°温度下，和多磷酸，乙酸或二甘醇二甲醚一起加热来完成。
式Ⅰ的酰胺(X＝-NHCO或-CONH-)也能通过使式Ⅴ化合物(或其活性衍生物)与式Ⅵ化合物(或其活性衍生物)一起反应来得到。
式Ⅴ及式Ⅵ(X1或X2＝COOH)的羧酸的合适的活性衍生物是相应的酰氯，酰溴或酸酐较好。反应通常在惰性溶剂例如卤代烃如二氯甲烷，氯仿，三氯乙烯或1，2-二氯乙烷或醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷存在下，于0-150°，优选20-80°温度下进行。例如使用酰卤进行反应，推荐加入碱，例如叔胺如三乙胺，吡啶或4-二甲氨基吡啶。
式Ⅰ化合物也能通过使式Ⅶ化合物(相应于式Ⅰ化合物，但用H代替CHAr1-COR3)和式Ⅷ化合物反应来得到。该反应优选在下述条件下进行在惰性溶剂中，例如酰卤如DMF，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-氧代六氢嘧啶或六甲基磷酸三酰胺，醇如甲醇或叔丁醇，醚如THF，或卤代烃如二氯甲烷或它们的混合物作为溶剂，和/或在碱金属醇盐如甲醇钠或叔丁醇钾，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺如三乙胺或乙基二异丙基胺;反应温度为约30-200°，优选20-60°。
式Ⅰ化合物也能通过使相应于式Ⅰ的但基团R3是OH基的羧酸和式H-R3(但其中R3不是H)化合物反应来得到。在这种情况下，该反应可方便地通过肽合成的常规方法进行，如Houben-Weyl，I.C，Volume 15/11，P.1-806(1974)所述。
反应优选在脱水剂存在下，例如碳化二亚胺如N，N'-二环已基碳化二亚胺(“DCCI”-1，1'-羰基二咪唑或N-3-二甲氨基丙基-N'-乙基碳化二亚胺(“DAPECI”)以及丙烷膦酸酐(参见Angew.Chem，92，129(1980))，二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉，在惰性溶剂中，例如卤代烃如二氯甲烷，醚如THF或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，腈如乙腈，于-10-40°优选0-30°温度下进行。
代替羧酸，这些物质的活性衍生物也可用于反应之中，例如其中活性基团被保护基适当保护的那些化合物。例如酸能以其活性酯的形式，例如通过加入1-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺就地方便地制备而被使用。
通过溶剂作用(例如水解)或氢化作用使式Ⅰ化合物从它的一个官能衍生物中游离出来也是可能的。
因此，其中X是-O-CH(COOH)，-NH-CH(COOH)，-NA-CH(COOH)或-CH＝C(COOH)的式Ⅰ化合物可通过用NaOH或KOH在水溶液中，加或不加惰性有机溶剂如甲醇，乙醇，THF或二噁烷，在0-100°温度下使相应的烷基酯的皂化作用来得到。或者使相应的苄基酯，例如在Pd/C上，于1-200bar压力及0-100°温度下，在上述的惰性溶剂中进行加氢作用而得到。
使用上面指出的方法之一，制备其中四唑-5-基被在1-位(或2-位)上官能改性的1H-(或2H-)四唑-5-基代替的(通过保护基保护)式Ⅰ化合物也是可能的。合适的保护基的例子是三苯甲基，它能在惰性溶剂或溶剂混合物如乙醚/二氯甲烷/甲烷中被HCl或甲酸断开;2-氰基乙基，它在H2O/THF中能被NaOH断开;以及对硝基苄基，它能在乙醇中用H2瑞尼镍断开，(比较欧洲专利申请A-2-0291969)某些原料，特别是式Ⅱ，Ⅵ和Ⅷ化合物是已知的。假如它们不是公知的，也能通过类似制备公知物的公知方法来制备。式Ⅲ化合物(Y＝O)例如能通过使式R'-COOH的羧酸和2-E-3，4-二氨基-6-R4-吡啶在多磷酸存在下进行反应来得到。基团E(优选Cl)在该过程中被水解，H原子代替了基团-CHAr1-COR3，并且是最初形成的式Ⅲ化合物随后和式Ⅷ化合物进行反应。
式Ⅳ化合物可由例如以下方法获得使其中的一个氨基是由氨基保护基(例如苄基、A-O-CO-或苄氧羧基)保护的1，2-二氢-2-Y-3，4-二氨基-5-R4-吡啶与式Ⅱ化合物反应，接着使保护基断裂并使产物与式R1-COOH的酸或其功能衍生物反应，通常不分离，可在最后提及的反应中一锅生成。
式Ⅴ化合物可通过Ⅲ与式C1-CH2-p-C6H4-X3(其中X3是保护的NH2或COOH基)反应，接着去除保护基团而获得。
式Ⅶ化合物可用例如下述方法获得由氢原子代替了-CHAr1-COR3的式Ⅲ化合物与式Ⅱ化合物反应。
通过把一个或多个R和/或R2基团转化成另外的R和/或R2基团还能把一种式Ⅰ化合物转化成另一种式Ⅰ化合物，例如把硝基还原成氨基(例如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中用阮内镍或钯一碳氢解)，和/或将游离氨基和/或羟基进行官能团改变，和/或用溶剂分解作用或氢解作用使经过官能团改变的氨基和/或羟基游离，和/或把氰基转化成COOH基团，或用叠氮酸衍生物使氰基转化成四唑基，例如用N-甲基吡咯烷酮中的叠氮化钠或用甲苯中的三甲基锡叠氮化物，和/或把硫醚基团氧化成SO或SO2基团，例如用H2O2或过酸如3-氯过苯甲酸进行氧化。
由此可用例如游离氨基按常规方法用酸酰氯或酸酐酰化，或用未取代的或取代的烷基卤烷基化，反应与惰性溶剂如二氯甲烷或THF中，和/或在碱如三乙胺或吡啶存在下，于-60至+30°的温度下进行。
如果需要，式Ⅰ化合物中已经进行官能团改变的氨基和/或羟基可用常规方法溶剂分解或氢解使其游离出来。这就是说，例如含有NHCOR5或COOA基团的式Ⅰ化合物可以转化成含有NH2或HOOC基团的相应式Ⅰ化合物，例如COOA基团可在水，水/THF或水/三噁烷中，于0至100℃温度下用NaOH或KOH皂化。
式Ⅰ化合物中的氰基(例如R2＝CN的化合物)与叠氮酸衍生物反应生成式Ⅰ的四唑基，例如式Ⅰ中的R2＝1H-四唑-5-基)。优选在惰性溶剂如芳烃，如甲苯中，于20至150℃，优选80至140℃温度下用三烷基锡叠氮化物，例如三甲基锡叠氮化物，然后用下述方法除去三烷基锡基团或者在例如二噁烷中用盐酸，或者在例如乙醇/水中使用碱，或例如在甲醇中用甲酸，或者用硅胶柱色谱，用例如乙酸乙酯/甲醇洗脱。还可以在大约100至200℃温度下使氰基与叠氮化钠在N-甲基吡咯烷酮反应得到四唑。
式Ⅰ的碱可用酸转化成相应的酸加成盐，例如使等当量的碱和酸在惰性溶剂如乙醇中进行反应，接着蒸发。在此反应中可能使用的酸尤其是指能产生生理学上可接受的盐的那些酸。因此，可以使用无机酸，如硫酸，硝酸，氢卤酸如氢氧酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，以及无机酸，尤其是指脂族，脂环族，芳脂族、芳族或杂环一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。与生理学不能接受的酸形成的盐可用于式Ⅰ化合物的分离和/或纯化。
另一方面，带有羧基或四唑基的式Ⅰ化合物可用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)使其转化相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。四唑基的钾盐是特别优选的。
新的式Ⅰ化合物和其生理学上可接受的盐可用来制成适当剂量形式的药物制剂，通过把它们与至少一种固体、液体或半液体的赋形剂或佐剂，以及在必要时加入一种或多种其它活性成分掺合而成。所得到的制剂可用作人类医药或兽药。可能的赋形剂是适于肠道(如口服或直肠)或非肠道用药的，或适于吸入喷雾形式给药的有机或无机物，并且这些物质与本发明的新化合物不发生反应，实例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇，三乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明胶、大豆卵磷酯、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和纤维素。片剂、包衣片剂、胶囊、糖浆、汁或滴剂特别适于口服给药;带有抗胃液作用的包衣层或壳体的涂层片剂或胶囊是最好的。栓剂用于直肠给药，以及溶液，优选油或含水溶液，以及悬浮剂、乳剂或植八药剂用于非肠道给药。对于吸入喷雾剂给药形式，可以使用含有活性成分的喷雾剂，该活性成分或者溶解于，或者悬浮于喷射剂气体混合物，在这种情况下，适于使用微粒化形式的活性成分，还可以存在有一种或多种另外的生理上相溶的溶剂。吸入剂溶液可通过常规的吸入器给药。可以把新化合物冷冻干燥，并且把冻干物用于例如制备注射用剂型。所指的制剂可以是无菌的和/或可以含有以下佐剂防腐剂，稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、影响渗透压的盐类、缓冲物质以及着色剂和/或香味剂。如果需要，还可以含有一种或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素、利尿剂或消炎剂。
本发明的物质通常以与其它已知的、市场可购得的剂型类似方式给药，特别是与EP-A2-400974中所述化合物类似，优选剂量为每单位剂量大约1mg至1g，特别优选50至500mg。优选日剂量大约0.1至50mg/kg体重，特别优选1至10mg/kg体重。但每个患者的具体剂量取决于多种多样的因素，例如取决于所用具体化合物的效能，患者的年龄、体重，一般健康状况、性别、饮食，给药时间和形式，排泄的速率，结合使用的药物，以及所治疗的具体疾病的严重程度。口服用药是优选的。
在上下文中，所给出的温度为摄氐度℃。在下文的实施例中“常规的处理”是指必要时加水，如需要，调节pH为2至10，根据最终产物的组成，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥，蒸发，用硅胶色谱和/或结晶纯化。质谱的FAB＝(M+H)+峰是由快速原子轰击方法获得的。
IP为咪唑并[4，5-C]吡啶，IPs为咪唑并[4，5-C]吡啶类。
实施例1(a)在15分钟内把0.23gNa的20ml甲醇溶液滴加到3.52g2-丁基-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP[在多聚磷酸存在下使戊酸与3，4-二氨基-2-氯吡啶缩合，给出2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP，使其在甲醇中，在有CH3ONa存在下与苄基溴反应得到3-苄基-2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，再在叔丁醇钾存在下，于DMF中使之与α-溴代-N，N-二甲基苯基乙酰胺反应，得到3-苄基-2-丁基-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP，再把苄基氢解除去]的75ml甲醇溶液中。把混合物再在20℃搅拌30分钟，蒸发，残余物溶于20mlDMF，在0℃，搅拌向其中滴加3.05g4’-溴甲基联苯-2-羧酸甲酯(Ⅱa)的10mlDMF溶液。混合物在20℃搅拌16小时，蒸发，按溶规方法处理，硅胶色谱层析，给出2-丁基-3-(2’-甲氧羰基联苯-4基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP。
(b)把按(a)法得到的甲酯、12ml 2N NaOH水溶液以及48ml甲醇的混合物沸腾2小时，然后蒸发。残余物进行常规处理(加盐酸水溶液至pH3/二氯甲烷)给出2-丁基-3-(2’-羧基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP。
实施例2按照与实施例1类似的方法，由3.52g 2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP和2.98g 3-对溴乙基苯基-2-苯基丙烯腈[m.p.178°，对甲基苯甲醛与苯乙腈在乙醇中，在有C2H5Na存在下缩合，得到2-苯基-3-对甲苯基丙烯腈(m.p.61°)，再在二氯甲烷中用N-溴代琥珀酰亚胺溴化]得到2-丁基-3-[对(1-氰基-2-苯乙烯基)苄基-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP。
实施例3把1.02g戊酸、5.2g 4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氨基]-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)吡啶[由下述方法得到3-氨基-4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)吡啶与4-溴甲基-2’-氰基联苯反应给出4-苄氨基-3-(2’-氰基联苯基-4-基甲氨基)-1，2-二氢-2-氧代-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)吡啶，使其于三甲基锡叠氮化物反应得到4-苄氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)吡啶，把苄基氢解离去]和50g多聚磷酸的混合物在140℃加热5小时。在该体系中形成中间体4-氨基-1，2-二氢-2-氧代-3-(N-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-N-戊酰氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)吡啶和1，2-二氢-2-氧代-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲氨基)-1-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-戊酰氨基吡啶，使该混合物冷却，倾入冰中，用氢氧化钠溶液使之再成为碱，按常规处理方法得到2-丁基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP。
实施例4把1.5g3-对氨基苄基-2-丁基-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3H-IP[使2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP与对硝基苄基溴反应得到2-丁基-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3-对硝基苄基-4-氧代-3H-IP，接着氢化可以得到]、0.6g邻苯二甲酸酐和40ml CHCl3的混合物于20℃搅拌16小时，沉淀并滤出2-丁基-3-[4-(邻羧基苯甲酰氨基)苄基]-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3H-IP。
实施例5把4.57g3-对氨基苄基-2-丁基-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3H-IP.3ml三乙胺、0.5g4-二甲氨基吡啶和120ml二氯甲烷的混合物于5℃冷却，向其中滴加2.88g邻三氟甲磺酰氨基苯甲酰氯的20ml二氯甲烷溶液，混合物在20℃继续搅拌16小时，蒸发，按常规方法处理，得到2-丁基-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3-[4-(邻三氟甲磺酰氨基苯甲酰氨基)苄基]-3H-IP。
实施例6使4.86g2-丁基-3-对羧基苄基-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3H-IP、12g硫酰氯和35mlCHCl3的混合物沸腾6小时并蒸发，把得到的粗制酰氯溶于甲苯数次使其游离于硫酰氯残渣，每一次都接着蒸发，再溶于80mlTHF。把此溶液滴加到1.7g邻氨基苯甲酸和0.8gNaOH的100ml水溶液中，混合物搅拌24小时并用盐酸酸化至pH5，在常规方法处理后得到2-丁基-3-[对(2-羧基苯胺羰基)苄基]4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基-4-氧代-3H-IP。
实施例7(a)在20℃，将1.25g叔丁醇钾加入到3.82g 2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP[m.p.179-180℃，由2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或者3)H-IP与4’’-溴甲基-2-氰基联苯在DMF中，在K2CO3存在下反应获得]的35mlDMF溶液中，搅拌。搅拌45分钟后，滴加2.42gα-溴代-N，N-二甲基苯基乙酰胺的25mlDMF溶液。混合物在20℃再搅拌16小时后用常规方法处理得到2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IPFAB544。
与此类似，可得到下述2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs用α-溴代苯乙酸环戊酯得到-5-(α-环戊氧羰基苄基)-，FAB585
用α-溴代苯乙酸环己酯-5-(α-环己氧羰基苄基)-， FAB599用α-溴代苯乙酰酯-5-(α-苯氧羰基苄基)-， FAB593用α-溴代苯乙酰胺-5-(α-氨基甲酰基苄基)-， FAB516用α-溴-N-甲基苯乙酰胺-5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)-，FAB530用α-溴-N-乙基苯乙酰胺-5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)-，FAB544用α-溴-N-丙基苯乙酰胺-5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)-，FAB558用α-溴-N-异丙基苯乙酰胺-5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)-， FAB558用α-溴-N-戊基苯乙酰胺-5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)-， FAB586用α-溴-N，N-二乙基乙酰胺-5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)-，FAB572用α-溴-N，N-二丙基乙酰胺-5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)-，FAB600用α-溴-N，N-二异丙基乙酰胺
-5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)-，FAB600用α-溴-N，N-二(环丙基甲基)苯乙酰胺-5-(α-N，N-二(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)-，FAB612用α-溴-N-甲基-N-苯乙酰苯胺-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，FAB605用α-溴-N-乙基-N-苯乙酰苯胺-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，FAB619用α-溴-N-戊基-N-苯乙酰苯胺-5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，FAB661用α-溴-N-苯基苯基-N-苯乙酰苯胺-5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)-，FAB667用α-溴苯乙酰吡咯烷-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-， FAB559用α-溴代苯乙酰哌啶-5-(α-哌啶基羰基苄基)-，FAB573用α-溴代苯乙酰-2，6-二甲基哌啶
-5-(α-2，6-二甲基哌啶羰基苄基)-， FAB601用α-溴代苯乙酰-1，2，3，4，5-四氢喹啉-5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)-FAB621用α-溴代苯乙酰吗啉-5-(α-吗啉代基羰基苄基)，FAB575用α-溴代苯乙酰-4-甲基哌嗪-5-(α-4-甲基哌嗪羰基苄基)，FAB588用α-溴代苯乙酰-4-甲酰基哌嗪-5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)，FAB602用α-溴代苯乙酰-4-乙氧羰基哌嗪-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)，FAB646用α-溴代苯乙酰-4-叔丁氧羰基哌嗪-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)， FAB674用α-溴代-1-萘乙酸异丙酯-5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)-，FAB609用α-溴代-2-萘乙酸异丙酯-5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-，FAB609(b)将由(a)得到的5.43g化合物、20.6g三丁基锡叠氮化物和200ml甲苯的混合物沸腾24小时，然后蒸发。把残余物溶于100ml盐酸甲醇，混合物于20℃搅拌2小时，按常规方法处理(饱和NaCl溶液/二氯甲烷)，色谱分离(乙酸乙酯/己烷80∶20)后得到2-丁基-3-(2’-(1H-四唑基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP，钾盐，m.p.257℃。
类似地由(a)所指出的2’-氰基联苯基化合物得到下述2-丁基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr′-COR3)-3H-IPs(但在酯的反应中用与酯相应的醇代替甲醇作溶剂)-5-(α-环戊氧羰基苄基)-，六水合物，m.-p.133°-5-(α-环己氧羰基苄基)-，FAB642-5-(α-苯氧羰基苄基)-，FAB636-5-(α-氨基甲酰基苄基)-，m.p.274°-5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)-，-5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)-，-5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)-，-5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)-，-5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.181°-5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.187°-5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.181°
-5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.234°-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.180°-5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-，m.p.101°-5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.238°-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-，钾盐，m.p.183°-5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，钾盐，m.p.201°-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)-，-5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)-，-5-(α-吗啉代基羰基苄基)-，钾盐，m.p.195°-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，-5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)-，-5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-。
实施例8
(a)与实施例7类似，由2-乙基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP[m.p.230°，由2-乙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP与4’-溴甲基-2-氰基联苯得到]和实施例7(a)指出的式E-CHAr'-COR3化合物得到下列2-乙基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)-，FAB 558-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，FAB 545-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-。
(b)与实施例7(b)类似，由(a)列出的2’-氰基联苯基化合物得到下述2-乙基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-戊基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)-，钾盐，半五水合物，m.p.215°-5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)-
-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-。
实施例9(a)与实施例7类似，由2-丙基-3-(2’-氰基-联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(由2-丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP制得)和实施例7(a)所列出的式E-CHAr＇-COR3化合物得到下面的2-丙基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)-，FAB 561-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 574-5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 588-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 632-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，FAB 660-5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)-，FAB 595-5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-，FAB 595(b)与实施例7(b)类似，由(a)所列的2’-(氰基联苯基)化合物制得下面的2-丙基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-，钾盐，m.p.＞300°-5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)-，钾盐，m.p.259°-5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，钾盐，m.p.297°-5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)-，钾盐，m.p.218°-5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)-，m.p.197°-5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-，m.p.206°实施例10(a)与实施例7(a)类似，由2-环丙基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(m.p.183°;由2-环丙基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-IP与4’-溴甲基-2-氰基联苯得到)和实施例7(a)所列E-CHAr'-COR3化合物得到下述2-环丙基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)-
-5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基甲基)-，FAB542-5-(α-N-异丙基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基甲基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-(b)与实施例7(b)类似，由(a)所列2’-氰基联苯基化合物得到下述2-环丙基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧基羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)-，九水合物，FAB 585-5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-实施例11(a)与实施例7(a)相似，由2-丁基-3-(2’-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP用α-溴-N，N-二甲基苯乙酰胺制得2-丁基-3-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP。
类似地，用实施例7(a)给出的E-R3化合物可得到以下的2-丁基-3-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基氨苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-;
如下的2-乙基-3-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧基羰基苄基)-
-5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-双(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-如下的2-丙基-3-(2’-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)--5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)-
-5-(α-N，N-二(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)--5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-以及如下的2-环丙基-3-(2’-(2-三苯基甲基-2H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHAr’-COR3)-3H-IPs-5-(α-环戊氧羰基苄基)--5-(α-环己氧羰基苄基)-
-5-(α-苯氧羰基苄基)--5-(α-氨基甲酰基苄基)--5-(α-甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二异丙基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二(环丙基甲基)氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-甲基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-乙基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N-戊基-N-苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-N，N-二苯基氨基甲酰基苄基)--5-(α-吡咯烷基羰基苄基)--5-(α-哌啶子基羰基苄基)--5-(α-2，6-二甲基哌啶子基羰基苄基)--5-(α-1，2，3，4-四氢喹啉基羰基苄基)--5-(α-吗啉代基羰基苄基)-
-5-(α-4-甲基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-甲酰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-乙氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-4-叔丁氧羰基哌嗪基羰基苄基)--5-(α-异丙氧羰基-1-萘甲基)--5-(α-异丙氧羰基-2-萘甲基)-。
(b)把由(a)得到的产品1g溶于60ml 4N盐酸二噁烷溶液，把得到的溶液于20℃搅拌16小时。蒸发并用常规方法处理得到2-丁基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-3H-IP;钾盐，m.p.257°。
与此类似，由(a)列出的相应2-三苯甲基-2H-四唑-5-基化合物制得实施例7(b)、8(b)、9(b)和10(b)列出的1H-四唑-5-基化合物。
实施例12与实施例7(a)类似，由2-丁基-3-(P-2-氰基-2-苯乙烯基苄基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP(m.p.160°，由2-丁基-4，5-二氢-4-氧代-1(或3)H-HP和3-P-溴甲基苯基-2-苯基丙烯腈得到)和α-溴代-N，N-二甲基苯乙酰胺得到2-丁基-3-(P-2-氰基-2-苯乙烯基苄基)-4，5-二氢-5-(α-N，N-二甲基氨基甲酰基苄基)-4-氧代-3H-IP。
实施例13把210mgDCCI加入到0.52g 2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-羧苄基)-3H-IP[“B”，由2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-3H-IP和α-溴代苯乙酸乙酯反应，然后水解获得]的14mlTHF溶液中，混合物于20℃搅拌10分钟，加入72mg吡咯烷酮，混合物再于20℃搅拌18小时。过滤，滤液用常规方法处理，粗产物用硅胶色谱分离(乙酸乙酯/甲醇80∶20)，得到2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-吡咯烷基羰基苄基)-3H-IP，FAB 559。
实施例14(a)与实施例7(a)类似可得到下述2-丁基-3-(2’-氰基联苯-4-基-甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5(CHA'''-COR3)-3H-IPs用α-溴-N-乙基-N-异丙基-苯乙酰胺-5-(α-N-乙基-N-异丙基氨基甲酰基苄基)-，FAB 586用α-溴苯乙酸-(2-苯基哌啶)
-5-(α-2-苯基哌啶子基羰基苄基)-，FAB 660用2-(α-溴苯基乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-(α-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基苄基)-，FAB 621用α-溴-N甲磺酰基-苯乙酰胺-5-(α-N-甲磺酰基氨基甲酰基苄基)-，FAB 637用α-溴-N-苯磺酰基-苯乙酰胺-5-(α-苯磺酰基-氨基甲酰基苄基)-，FAB699。
(b)与实施例7(b)类似，由(a)列出的2’-氰基联苯基化合物得到下面的2-丁基-3-(2'-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(CHA’-COR3)-3H-IPs-5-(α-N-乙基-N-异丙基氨基甲酰基苄基)-，钾盐，FAB 667-5-(α-2-苯基哌啶子基羰基苄基)-，钾盐，FAB 741-5-(α-1，2，3，4-四氢异喹啉基羰基苄基)-，钾盐，FAB713-5-(α-N-甲磺酰基-氨基甲酰基苄基)，FAB637-5-(α-N-苯磺酰基-氨基甲酰基苄基)，FAB699。
下面的实施例是关于药物制剂，其中含有活性成分式Ⅰ化合物或它们的盐。
实施例A片剂和包复片剂按常规方法压制下述组合物的片剂，如果需要，可以用常规的蔗糖基包衣活性成分式Ⅰ100mg微晶纤维素278.8mg乳糖110mg玉米淀粉11mg硬酯酸镁5mg细二氧化硅0.2mg实施例B硬质明胶胶囊把常用的二分式硬质明胶胶囊各用下述组分填充活性组分式Ⅰ100mg乳糖150mg纤维素50mg硬脂酸镁6mg实施例C软质明胶胶囊在每个常用的软质明胶胶囊填充50mg活性成分和250mg橄榄油的混合物。
实施例D安瓿剂把200g活性成分于2kg1，2-丙二醇中的溶液用水制成10升，并将其充入安瓿瓶，使每支瓶中含20mg活性成分。
实施例E用于口服用药的水悬浮剂按常规方法制备活性成分的水悬浮剂。每单位剂量(5ml)中含有100mg活性成分，100mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠和100mg山梨醇。
权利要求
1.式Ⅰ的咪唑并吡啶衍生物及其盐， 其中R是 R1是A，有直到6个碳原子的链烯基或炔基，C3-C7-环烷基-CKH2K或C1-6烷基，其中的CH2基团可被O或S取代，R2是H，COOH，COOA，CN，NO2，NHCOR5，NHSO2R5或1H-四唑-5-基，R3是NR6R7，O-C3-C7环烷基，OAr或者假如Ar是萘基的话，也可以是OH或OA，R4是H或Hal，R5是1-5个碳原子的烷基，其中一个或一个以上的H原子也可被F取代，R6和R7分别是H，A，有直到6个C原子的链烯基或炔基，C3-C7环烷基-CK-H2K，Ar，ArCnH2n或Het，R6也可以是-CH2COOA，-SO2-A或-SO2-Ar，R6和R7一起也可以是有2-5个C原子的亚烷基链，它可以被羰基氧，A，Ar，Het，-CO-Ar，-COOA，-CO-N(A)2，-CH2OH，-SO2-Ar和/或-NH-COA-单取代或多取代，和/或被O或被-NR8打断，和/或与苯环稠合，R8是H，A，Ar，CHO，COOA，Het或SO2-Ar，X不存在或是-NH-CO-，-CO-NH-，-O-CH(COOH)-，-NH-CH(COOH)-，-NA-CH(CCOOH)，-CH=C(COOH)-，-CH=C(CN)-或-CH=C(1H-四唑-5-基)-，Y是O或S，A是有1-6个C原子的烷基，Ar和Ar1分别为未取代的苯基或萘基，或是被R5，OR5，COOH，COOA，CN，NO2，NH2，NHCOR5，NHSO2R5，Hal或1H-四唑-5-基单取代或双取代的苯基或萘基，Het是有1-3个N，O和/或S原子的5或6元杂环基，它也能和苯或吡啶环稠合和/或能被A单取代或多取代，Hal是F，Cl，Br或I，K是0，1，2，3或4以及n是1，2，3，4，5或6。
2.2-丁基-3-(2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基甲基)-4，5-二氢-4-氧代-5-(α-N，N-二乙基氨基甲酰基苄基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
3.制备权利要求1的式Ⅰ的咪唑并吡啶及其盐的方法，其特征在于(a)式Ⅱ化合物 其中E是Cl，Br，I，游离的OH基团或为获得反应活性被官能改性的OH基团，以及R2和X如权利要求1所定义，和式Ⅲ化合物反应其中R的定义如权利要求1，或者(b)使式Ⅳ化合物 其中R9是R1-CO或H，R10是H(假如R9是R1CO的话)或R1-CO(假如R9是H的话)，R1，R2，R3，R4，X和Y定义如权利要求1，和一种环化剂反应，或者，(c)为了制备其中X是-NH-CO-或-CONH-的式Ⅰ化合物，使式Ⅴ化合物或其活性衍生物 其中X1是NH2或COOH以及R定义如权利要求1和式Ⅵ化合物或其活性衍生物反应， 其中X2是COOH(若X1是NH2)或NH2(若X1是COOH)以及R2定义如权利要求1，或者(d)使式Ⅶ化合物 其中R1，R2，R4，X和Y的定义如权利要求1，和式Ⅷ化合物反应其中R3，Ar1和E的定义如权利要求1或3，或者，(e)R3是羟基(或它的一个官能衍生物)的相应于式Ⅰ的羰酸和式HR3(其中R3定义如权利要求1，但不是OH)化合物反应，或者(f)通过用溶剂分解试剂或氢解剂处理使式Ⅰ化合物从它的一个官能衍生物中游离出来，和/或式Ⅰ化合物中的一个或一个以上的基团R和/或R2被转变成一个或一个以上的不同的基团R和/或R2，和/或式Ⅰ化合物的酸或碱被转变成它的一个盐。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于，权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种它的生理上可接受的酸加成盐和至少一种固体，液体或半固体的赋形剂或辅剂形成合适的剂量形式。
5.药物制剂，其特征在于它至少含一种权利要求1的式Ⅰ化合物和/或一种它的生理上可接受的酸加成盐。
6.用于控制疾病的权利要求1的式Ⅰ化合物及它的生理上可接受的酸加成盐。
7.权利要求1的式Ⅰ化合物和/或它们的生理上可接受的酸加成盐用于制备药物的用途。
8.权利要求1的式Ⅰ化合物和/或它们的生理上可接受的酸加成盐对于控制疾病的用途。
全文摘要
新的式I的咪唑并吡啶衍生物及其盐，它们显示了对血管紧张肽II有拮抗性，并且能用于治疗高血压，醛甾酮过多病，贲门闭锁不全及眼内压增高以及中枢神经系统的疾病，其中R以及R
文档编号A61P9/12GK1109056SQ9411989
公开日1995年9月27日 申请日期1994年12月5日 优先权日1993年12月6日
发明者W·梅德拉斯基, M·奥斯瓦得, N·贝尔, P·思奇林, K·O·明克, I·路斯, D·多斯基 申请人:默克专利股份有限公司