专利名称：使用2-氨基嘌呤衍生物治疗和预防人类疱疹病毒7感染的制作方法
技术领域：
本发明涉及对于由人类疱疹病毒7(HHV-7)引起的感染的治疗，以及使用各种化合物制备用于治疗这些症状的药物。
这里所说的“治疗”适当时包括预防。
EP-A-141927(Beecham集团公司)公开了作为抗病毒药的式(A)化合物Penciclovir及其盐、磷酸酯和酰基衍生物 在EP-A-216459(Beecham集团公司)中公开了Penciclovir的钠盐水合物。在“第14届国际微生物学会议摘要集”(Manchester，England，1986年9月7-13日)的Abstract p.V11-5p.193(Boyd等)也公开了Penciclovir及其抗病毒活性。
式(A)化合物的口服活性生物前体是式(B)化合物及其象式(A)化合物一样定义的盐和衍生物 其中X是C1-6烷氧基、NH2或氢。在EP-A-141927中公开了其中的X是C1-6烷氧基或NH2的式(B)化合物，而在EP-A-182024(Beecham集团公司)中公开的其中X是氢的式(B)化合物是优选的前体药物。式(B)化合物的一个特别优选的实例是在EP-A-182024中提到的其中X是氢，而且两个OH基采取乙酰基衍生物形式的式(B)化合物，以后称之为famciclovir。
已经提到式(A)和(B)化合物及其盐和衍生物在治疗由疱疹病毒(例如1型单纯性疱疹、2型单纯性疱疹、水痘一带形疱疹、EB病毒和细胞巨化病毒)引起的感染方面可能有效。
人类疱疹病毒7(HHV-7)是最近发现的疱疹病毒家族的成员。此病毒最早在1989年由健康个体的外围血淋巴细胞(PBL)在导致T细胞活化的条件下培养时分离出来的。
此病毒DNA的限制性内切核酸酶图谱分析表明，这种新的病原体与其它已知的人类疱疹病毒不同。自那时以后，已经由多达75％的健康成人的唾液中分离得到了HHV-7。在约90％的正常人的血清中可以检测出HHV-7的抗体，血清转化常在2岁后的儿童时期发生。
HHV-7有可能在人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的活化中起重要作用。
现已发现，以上化合物具有潜在的抗HHV-7活性。
因此，本发明提供了一种治疗人类中HHV-7感染的方法，该方法包括使需要这种治疗的人服用有效数量的式(A)化合物或其生物前体，或者它们中任何一个的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物 这里所用的“酰基衍生物”一词包括其中存在一个或多个酰基的任何式(A)化合物衍生物。除了那些本身有生物活性的衍生物之外，这些衍生物也属于式(A)化合物的生物前体。
式(A)化合物可以采取EP-A-216459(Beecham集团公司)中公开的各种形式之一。
在上述的欧洲专利文献中叙述了生物前体可药用盐和衍生物的实例，其内容在本文中引用作为参考。
一种特别有意义的式(B)化合物是称为famciclovir(FCV)的9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧甲基丁-1-基)-2-氨基嘌呤，它是Penciclovir(PCV)的很好吸收的口服形式。
式(A)化合物及其生物前体、盐和衍生物可以按照在前述欧洲专利文献中所述制备。
具体地说，化合物famciclovir可以对人类口服，并且可以配成糖浆、片剂或胶囊的形式。若采用片剂形式，任何适合配制这种固体组合物的药物载体均可使用，例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、葡萄糖、大米、面粉和白垩。该化合物也可以采取包含在可摄取的胶囊(例如明胶)中的形式，或者做成糖浆、溶液或悬浮液。合适的液体药物载体包括乙醇、甘油、盐水和水，其中可以加入香味剂或着色剂以形成糖浆。
对于非肠道用药，制备含有此化合物和灭菌的载体的流体单位剂量形式。根据载体和浓度，该化合物可以是悬浮的或是溶解的。非肠道用的溶液通常由化合物溶在载体中，过滤灭后菌装入合适的小瓶或安瓿瓶中并密封之来制备。最好是将诸如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂等辅助剂也溶在载体中。为了提高稳定性，可以将组合物装入小瓶并减压去水后冷冻。
非肠道用的悬浮液按照基本上相同的方式制备，只是化合物是悬浮而不是溶解在载体中，而且在悬浮于灭菌的载体中之前先在环氧乙烷作用下灭菌。最好是在组合物中加有一种表面活性剂或润湿剂，以便有利于本发明化合物的均匀分布。
优选的非肠道制剂包括用其中特别是含有Penciclovir钠盐水合物的灭菌的水或生理盐水(pH在7.4附近或更大)配制的水基制剂。
这些组合物通常都附有关于有关的药物治疗的书写或印刷的使用说明。
对治疗病毒感染有效的数量与感染的本质及严重程度和哺乳动物的重量有关。
合适的剂量单位可以包含50mg至1g活性组分，例如100至500mg。这些剂量可以每天服用1到4次或更常用的是每天2或3次。一般来说，该化合物的有效剂量是每天每kg体重0.2至40mg，或者更常用的，每天每kg体重10至20mg。在famciclovir的情形，剂量单位为250mg、500mg或750mg，优选250mg或500mg。
本发明还提供了式(A)化合物或其生物前体，或者它们中任何一个的可药用的盐，磷酸酯和/或酰基衍生物在制备用于治疗HHV-7感染的药物中的应用。这种治疗可以按照上面所述的方式进行。
本发明还提供了一种用于治疗HHV-7感染的药物组合物，它包括有效数量的式(A)化合物或其生物前体，或者它们中任何一个的可药用盐，磷酸酯和/或酰基衍生物，以及一种可药用的载体。这类组合物可以按照上面所述的方式进行。
式(A)化合物及其前体药物与干扰素相组合显示出增效的抗病毒作用，因此，使用含这两种组分的组合产物以相同或不同的途径顺序或同时地服用的治疗方法也属于本发明的范围。在EP-A-271270(Beecham集团公司)中介绍了这类产物。
一种鉴定方法包括在0.01μM-100μM的剂量范围内进行对人脐带血细胞病变效应的抑制作用。总的步骤如“Human Herpesvirus；Epidemiology，Molecular Biology and Clinical Pathology-Conference proceedings”一书(Ablashi D.V.编)第23章中所述。
PCV对抗人脐带血细胞中的HHV-7的鉴定a从脐带血中分离出人单核细胞，用试验病毒接种一式三份。一小时后加入相同的化合物稀释液，使最终浓度为0、5、10、50或100μM。3-6天后，除掉细胞，用特异的单克隆抗体使用间接免疫荧光法(IFA)试验病毒的存在。每个样品读取三个各100个细胞的区域。
a化合物的稀释液是在人脐带血病毒接种1小时后加入。用抗补体免疫荧光法(ACIF)测定感染的细胞％。所有的数字均为三名供血者的脐带血的平均结果，每个样品三份读数。每个读数代表实际计数3个区域。
权利要求
1.一种治疗(包括预防)哺乳动物(包括人)的HHV-6感染的方法，该方法包括使需要这种治疗的哺乳动物服用有效数量的式(A)化合物或其生物前体，或者它们中任何一个的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物。
2.式(A)化合物或其生物前体或者它们中任何一个的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物在制造用于治疗(包括预防)HHV-7感染中药物的应用。
3.一种用于治疗(包括预防)HHV-7感染的药物组合物，其中包括式(A)化合物或其生物前体，或它们中任何一个的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物，以及一种可药用的载体。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，应用或组合物，其中的治疗是针对受人类免疫缺陷病毒感染的患者中的HHV-7感染。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，应用或组合物，其中的化合物是famciclovir。
6.根据权利要求5的方法，应用或组合物，其中famciclovir的用药剂量为250mg、500mg或750mg，每天二或三次。
全文摘要
使用式(A)化合物或其生物前体，或者它们中任何一个的可药用盐、磷酸酯和/或酰基衍生物制造用于治疗(包括预防)HHV-7的感染的药物。
文档编号A61K31/52GK1136277SQ94194328
公开日1996年11月20日 申请日期1994年11月11日 优先权日1993年11月12日
发明者R·A·韦尔霍奇 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司