专利名称：：泊洛沙姆在制备治疗眼药制剂中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种新辅料在眼药制剂中的应用，确切地谈是将泊洛沙姆加在双氯芬酸钠滴眼液中的技术。泊洛沙姆是1985年收载进美国NF新增辅料，七十年代以来，应用发展非常迅速，它是一种多用途的药用辅料。可用于乳剂、片剂、软膏剂、混悬剂及控释制剂的乳化剂，也可作为增溶剂、分散剂、文献报导，日本十字株式会社，将泊洛沙姆制成液体制剂，用于心脏手术、体外循环、防止溶血。美国将泊洛沙姆用于静脉注射剂的乳化剂，因对人体不参与代谢，因此十分安全可靠，英国在治疗青光眼制剂(乙酰唑胺滴眼液)中，加入泊洛沙姆后，制剂由液体在体温下转变为凝胶的制剂，解决了乙酰唑胺的稳定性，也解决了PH值为5以下，滴眼液对眼组织的刺激。80年代初，国外在泊洛沙姆作为安全乳和脂肪乳，注射液的乳化剂等方面的应用，均收到良好的效果，而国内有关泊洛沙姆应用还未见报导。用于眼药制剂的也为我们首创。本发明的目的公开一种以泊洛沙姆作为具有优良性能的药用辅料，采用泊洛沙姆用于眼药制剂，对提高药物制剂的内在质量增强制剂的稳定性，减少消炎镇痛药对眼睛的刺激性效果十分显著。本发明的目的通过如下方案来实现的名称中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer结构式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氢-W-羟聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a为2-130，b为15-67]，聚氧丙烯数为标示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯数为标示量的±1。平均分子量为1000-7000的应为标示量的90.0-110.0％平均分子量为7000以上的应为标示量的80.0-120.0％。性状本品为白色或微黄色半透明蜡状固体，应用浓度范围泊洛沙姆1-20％。目前，临床对于眼术后，创伤及感染等原因等引起的眼部炎症的治疗仍以类固醇激素类药物为主，但此类药物由于其免疫抑制作用，对于感染性眼炎，实不相宜。双氯芬酸钠具有很强的抗炎、镇痛作用，这是国内医药界众所周知的，但由于它受刺激性强这一因素的影响，多年来，对于它多种制剂的研制受到了局限性，国内有关方面的制剂只有片剂、喷雾剂等。因此为使这一高效的治疗药用于眼药制剂，我们曾做了大量的实验研究工作，加入其它的辅料后，未能解决这一难题，难以发挥其应有的疗效。我们重新设计处方，在处方中应用泊洛沙姆，不仅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼内的滞留时间，延长了药效。同时也增加了制剂的稳定性，使双氯芬酸钠滴眼液充分发挥出特有的治疗效能。几种处方筛选过程(100ml量处方主药辅料用量(g)刺激性1双氯芬酸钠羟丙基甲基纤维素2.0强2同上甲基纤维素5.0强3同上β-环糊精3.0强4同上同上5.0强5同上泊洛沙姆5.0微弱</table></tables>药理学、药效学、临床验证效果泊洛沙姆的应用，在国内眼药领域，无疑为一种创举，得到了国内有关专家的认同和好评，将加有泊洛沙姆的双氯芬酸钠滴眼液进行，药理学、药效学研究，临床验证均可以说明它的安全性，有效性，以及未对眼睛产生刺激性。安全性实验双氯芬酸钠滴眼液对小鼠灌胃给药的LD50急毒实验表明，双氯芬酸钠滴眼液对小鼠灌胃给药的LD50为124.4mg/kg，说明该眼药安全可靠。眼刺激性实验双氯芬酸钠滴眼液眼刺激反应分值<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="578">分时组别值间6小时2日4日8日12日空白基值0.250.250.2500双氯芬酸钠滴眼液0.250.2500.250</table></tables>实验结果表明双氯芬酸钠滴眼液对眼睛基本无刺激。药效学实验双氯芬酸钠滴眼液对角膜缘穿刺机械性损伤引起的前房炎症有效强的抑制作用，不仅虹膜充血被充分抑制，房水中的蛋白明显减少，内因性致炎物使PGE2的浓度也明显降低对化学刺激引起的前眼部炎症具有较强的抑制作用。临床效果采用双盲对照方法对0.1％双氯芬酸钠滴眼液进行临床验证，共观察前眼部葡萄膜炎及内眼手术病人177例，有效率，前眼部葡萄膜炎，试验组为93.3％，开放组100％，对内眼手术后虹膜炎有效率，试验组90.0％，开放组93.9％。本发明的积极效果泊洛沙姆作为一种新型辅料，因其具备无毒、无抗原性、无刺激性、化学性质稳定、安全可靠的特点，在药学方面的各个领域得到了广泛的应用。经过我们深入潜心的实验研究，将其作为眼药制剂的辅料，应用于眼药领域。实践证明，泊洛沙姆的应用，提高了国内眼药制剂的水平，拓宽了国内眼药制剂领域。本发明的创造性通过实施例和实验数目来证明。权利要求1.泊洛沙姆(poloxamer)在制备治疗眼药制剂中的应用，其特征在于名称中文名泊洛沙姆英文名Poloxamer结构式HO(CH2CH2O)A[CHCH2O]B(CH2CH2O)CH泊洛沙姆为聚氧乙烯聚氧丙烯[即α-氢-W-羟聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物，在共聚物中，a为2-130，b为15-67]，聚氧丙烯数为标示量的85.0-115.0％，聚氧乙烯数为标示量的±1。平均分子量为1000-7000的应为标示量的90.0-110.0％平均分子量为7000以上的应为标示量的80.0-120.0％。性状本品为白色或微黄色半透明蜡状固体，应用浓度范围泊洛沙姆1-20％。双氯芬酸钠具有很强的抗炎、镇痛作用，这是国内医药界众所周知的，但由于它受刺激性强这一因素的影响，多年来，对于它多种制剂的研制受到了局限性，国内有关方面的制剂只有片剂、喷雾剂等。因此为使这一高效的治疗药用于眼药制剂，我们曾做了大量的实验研究工作，加入其它的辅料后，未能解决这一难题，难以发挥其应有的疗效。我们重新设计处方，在处方中应用泊洛沙姆，不仅改善了刺激性，增加了滴眼液在眼内的滞留时间，延长了药效。同时也增加了制剂的稳定性，使双氯芬酸钠滴眼液充分发挥出特有的治疗效能。几种处方筛选过程(100ml量)全文摘要泊洛沙姆作为具有优良性能的药用辅料。多年来被国外的医药制剂广泛应用。而在我国，泊洛沙姆的应用领域却很窄。我们在研制眼科新药双氯芬酸钠滴眼液时，由于消炎、镇痛类药物的特有属性，使得制成的制剂具有很强的刺激性，用常用的眼用辅料羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，β-环糊精等多次组方均未奏效，因此我们查阅了国外有关的文献报导后，最先将泊洛沙姆用于眼药制剂，药理、药效学，临床验证均表明，泊洛沙姆的应用对提高药物制剂的内在质量，增加制剂的稳定性，减少消炎镇痛药对眼睛的刺激性，效果十分显著，故在药学界得到了普遍的重视。文档编号A61K47/34GK1165036SQ96115310公开日1997年11月19日申请日期1996年5月15日优先权日1996年5月15日发明者刘继东申请人:沈阳市兴齐制药厂