专利名称：芳基杂环化合物盐的包合复合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含芳基哌嗪基-C2或-C4亚烷基杂环化合物盐和环糊精的组合物。
方面背景药物剂型的配制常受到所用药物的不良水溶性和/或稳定性影响，由此可能严重制约其在治疗中的应用。相反，药物溶解性和稳定性通过适宜制剂的改善将使药物疗效增强。业已有许多用于改善药物溶解性和稳定性的方法，例如使用有机溶剂、乳化剂、脂质体和胶束，调节制剂溶剂体系的pH值和介电常数，化学修饰，以及药物与适宜配位剂如环糊精形成复合物。
环糊精，有时被称作α-糊精(Schardinger’s dextrins)，是由Villiers在1891年首先作为淀粉芽孢杆菌的马铃薯淀粉水解液而被分离得到。Schardinger在1903-1911期间奠定了环糊精化学的基础。然而，实验室规模仅能生产少量的环糊精并且其昂贵的产品成本使工业生产无法采用环糊精。近年来，环糊精生产得到极大改进并且可纯化，因此环糊精变得很廉价，由此使环糊精的工业应用成为可能。
环糊精是所含羟基基团位于其外表面并有位于中心的空腔的环状低聚糖。它们的外表面为亲水性并通常因此溶于水，但空腔却为亲脂特性的。最常见的环糊精是分别由6、7和8个以α-1,4-连接的葡萄糖单元所组成的α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。空腔大小取决于上述单元的数量。
环糊精能够通向空腔中过摄入整个分子(“客分子”)或分子的某部分来与多种疏水性分子形成包合型复合物。所得复合物的稳定性取决于客分子与环糊精空腔的吻合程度。通过烷基化(例如甲基-和-乙基-β-环糊精)或羟烷基化(α-、β-和γ-环糊精的羟乙基衍生物)或伯羟基的多糖取代(如葡糖基-和麦芽糖基-β-环糊精)可制备常规环糊精衍生物。Gramera等人(美国专利3459731,1969、8日颁布)在20年前已公开了由β-环糊精与环氧丙烷加成制备羟丙基β-环糊精及其制剂以及β-环糊精与环氧丙烷加成制备羟乙基β-环糊精的内容。
虽然环糊精已被用于改善许多化合物的溶解度、溶解速度和/或稳定性，但同时也发现环糊精对于多种药物来说既不适用也不能产生有益作用。参见J.Szejtli，药物制剂中的环糊精第Ⅱ章制药工艺24-38,8,1991。
通常认为，溶解在环糊精含水介质中的药物盐通过简单解离作用可形成带电的药物分子和抗衡离子，并且正是该解离(荷电)型药物分子成为客分子并与环糊精形成包合复合物。其结果将肯定是处于特定环糊精内的指定药物盐之间不出现平衡溶解度的差异。因此，如果绘制某种介于特定环糊精水溶液中的药物的溶解度-相图(即，绘制在环糊精浓度作用下的介于含水环糊精中药物盐的平衡溶解度)，则从不同药物的盐可绘出相同斜率的线。
本发明特别是基于下文所述的对与环糊精形成包合复合物的化合物溶解度的测定，而这样的包合复合物与未复合药物相比具有很高的水溶性。
本发明还以出乎意料并且令人惊奇的发现为依据，该发现是在某种环糊精中，本发明所采用的芳基-杂环化合物的特定盐具有不同的溶解度。存在于特定环糊精水溶液中的某种芳基杂环化合物的特定盐比介于相同环糊精中的该芳基杂环化合物的其它盐具有更高的溶解度。一些盐显示出预料外的优异溶解度。虽然不是全部，但本发明所用盐中的许多在绘出的溶解度-相图中表现出它们各自所特有的斜率。
在芳基杂环ziprasidone的具体情况中发现，存在于环糊精水溶液中的一系列不同的ziprasidone盐的溶解度次序(如溶解度增加的次序)与相同盐在水中溶解度的次序截然不相关。
发明概述本发明的一个实施方案中提供了包括环糊精和具有下式的化合物(在此称为“芳基-杂环”)的药用可接受盐在内的组合物物质
其中，Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，它们分别任选性被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；
n为1或2；和X和Y与和它们相连的苯基共同构成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选性地被一个至三个(C1-C3)烷基、或一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，该苯基任选性地被一个氯或氟取代；苯并唑基；2-氨基苯并唑基；苯并唑酮基(benoxazolyl)；2-氨基苯并唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。上述化合物公开在美国专利4831031中，该文献在此引入作为参考。
上述组合物中的优选族是其中的X和Y与和它们相连的苯基构成羟吲哚的一族；该族中优选的是羟吲哚部分为6-氯羟吲哚-5-基。
另一族优选的组合物是Ar为苯并异噻唑的一族。
另一优选的组合物族是n为1族组合物。
优选的芳基-杂环化合物是ziprasidone，其结构如下
该物质在上文提及的美国专利4831031中已被公开，它可用作精神抑制药并因此用于抗精神病。
还优选的组合物物质包括ziprasidone的药物可接受盐和环糊精。
其中，该盐选自甲苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、besylate(苯磺酸盐)、天冬氨酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐。
并且其中的环糊精选自γ-环糊精、SBECD和HPBCD。
本发明提供了包括芳基杂环化合物药物可接受盐和环糊精的组合物物质。该组合物可通过口服(例如片剂或胶囊)或肠胃外(例如注射)或吸入给予需此药的哺乳动物。
此处和权利要求书中所使用的术语“组合物物质”包括，特别是，芳基杂环化合物和环糊精的组合物，该组合物可以是干燥的物理混合物、干燥的包合复合物和已溶解的包合复合物水溶液。例如，一种包括物理地将芳基-杂环化合物与干燥环糊精混合的干混物。优选实施方案之一中的一种组合物包括冻干或通过其它类型干燥(例如，在真空器或其它适当装置中)的水溶液，这样的组合物含有经环糊精复合的芳基杂环化合物并随后可再溶的干燥预制包合复合物。一种也可含有水溶液本身即芳基-杂环化合物加环糊精加水的组合物。因此不论是预制的还是就地形成或体内形成的包合复合物都属于“组合物物质”的范围内。
芳基杂环化合物有利地相对较多地溶解在环糊精水溶液中，并且因此在作为水溶液对患者进行肠胃外给药时可以使用相对较小的注射体积。
环糊精和芳基杂环化合物的物理混合物十分适用并且属于本发明范围。暴露在胃肠道透明液或颊腔唾液下时，环糊精和芳基杂环化合物的混合物，例如填充在胶囊内或压缩成片剂的口服给药用混合物，将形成包合复合物并因此比未复合药物有助于提高生物利用度。环糊精的用量可以是超过全部药物复合所需的量，这是因为一旦与含水液体接触时过量的环糊精有助于剂型溶解。
另一方面，本发明提供溶液形式(如注射或鼻内给药形式)的适宜人类患者给药并含有存在于环糊精内的ziprasidone盐包合复合物的组合物。特别是，在一个优选实施方案中，当由该包合复合物提供的ziprasidone(或其它芳基杂环化合物)量是以水中40％w/v的环糊精浓度计算时包合复合物可提供至少2.5mgA/ml量的ziprasidone。
更优选水中40％w/v时能够提供至少10mgA/ml ziprasidone的包合复合物。
最优选水中为40％w/v时能够提供至少15mgA/ml ziprasidone的包合复合物。
作为本发明的另一方面，提供了ziprasidone的甲磺酸盐、乙磺酸盐(esylate)和酒石酸盐。
所谓“mgA”是指以游离碱计算的ziprasidone(或其它芳基-杂环化合物)重量，(ziprasidone的分子量=4129)。
上文和权利要求书中的短语“以水中40％的环糊精浓度计”是指一个标准，相比于该标准可得到特定环糊精中某包合复合物ziprasidone的溶解度，此溶解度在此十分有用。但该短语不以任何方式限定本发明。例如，假设制备水中含有最高达40％w/v(“w/v”基于水中环糊精的重量“w”,“v”是指溶液总体积)的特定环糊精X的试验溶液，并且该试验溶液在平衡溶解度下可提供浓度为10mgA/ml的ziprasidone盐Y。因此，用于制备40％试验溶液的该(干燥或非溶剂化)包合复合物(即包合在环糊精X内的ziprasidone盐Y的包合复合物)是优选包合复合物，因为它超过了2.5mgA/ml的标准。假设ziprasidone盐X的溶解度相图为线性并穿过坐标原点，则存在于相同环糊精X内的盐Y的包合复合物(例如在浓度为20％环糊精水溶液中)将会提供5mgA/ml(ziprasidone)。用于制备第二种溶液的包合复合物同样是优选的，即使采用的是水中不同浓度的环糊精来测定ziprasidone盐的溶解度。
从另一角度来看，浓度为40％w/v的环糊精试验水溶液提供了一个判断点，用来测定ziprasidone某盐的环糊精包合复合物在某种环糊精中是否可以提供至少2。5mgA/ml的ziprasidone。如果这种测定结果是肯定的，则用该盐和该环糊精所得的任意包合复合物是优选的。
此处和权利要求书中所用的术语“盐”应理解为芳基杂环化合物(包括ziprasidone)的药物可接受酸加成盐。所用的盐可以是无水或一种或多种溶剂化物形式(例如水合物)，还包括它们的混合物。盐也可以不同的多晶型形式出现。例如，待决美国临时申请60/016537(在此引入作为参考)公开了ziprasidone的甲磺酸盐三水合物。待决美国临时申请60/016757(在此引入作为参考)公开了ziprasidone的甲磺酸盐二水合物。
此处和权利要求书中所用的“产品溶液”是指存在于环糊精内的芳基-杂环化合物(包括ziprasidone)盐的包合复合物的水溶液，该溶液是药物可接受的和患者易于使用。
不同芳基-杂环化合物的盐在特定环糊精水溶液中具有不同溶解度的事实对于环糊精(包括那些已知的)通常来说是适当的。适用的环糊精包括α-、β和γ-环糊精、甲基化环糊精、羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、羟乙基-β-环糊精(HEBCD)、有一个或多个葡萄糖或麦芽糖经酶促作用附着在环糊精环上的接枝环糊精、乙基-和乙基-羧甲基环糊精、二羟丙基环糊精和磺烷基醚环糊精。取代度并不重要，并且上述环糊精可基本具有任何本领域专业人员已知的取代度(每个完整环糊精分子)。本发明中环糊精混合物和单一类型的环糊精都可用于制备剂型。
本发明优选采用β-环糊精磺丁基醚(SBECD)、羟丙基β-环糊精(HPBCD)和γ-环糊精。肠胃外给药则优选HPBCD和SBECD。口服给药则优选γ-环糊精。HPBCD是本领域熟知的，参见，例如Janssen Biotech N。V。中的文章R 81216，其标题为“Encapsin HPB”。SBECD也是已知的并且已在Stella等人的美国专利5376645和5134127中公开，这些文献的全文在此引入作为参考。
ziprasidone盐包合复合物的优选系列包括(1)分别与SBECD复合的ziprasidone甲苯磺酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、苯磺酸盐(besylate)、天冬氨酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐(乙基磺酸盐)或甲磺酸盐(甲基磺酸盐)；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐。
更优选的ziprasidone盐包合复合物系列包括(1)分别与SBECD复合的ziprasidone甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐，；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐。
进一步优选的ziprasidone盐包合复合物系列包括(1)分别与SBECD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐。
更进一步优选ziprasidone盐包合复合物包括ziprasidone甲磺酸盐或酒石酸盐分别与SBECD复合。
最优选ziprasidone甲磺酸盐与SBECD复合。
本发明的包合复合物可口服或肠胃外给药，如上所述。
如上所述，本发明基于对于特定环糊精而言，芳基-杂环混合物盐(例如ziprasidone盐)在该环糊精中的溶解度取决于所用的具体盐。即，不同的芳基-杂环化合物盐(包括ziprasidone)在同样的环糊精中表现出(有时是广泛地)不同的溶解性。这种溶解度的改变现象对于肠胃外给药尤其重要，这是由于它可以通过选择具有相对较高环糊精溶解度的盐来提高环糊精中负载的芳基-杂环化合物。提高了的负载能够达到通过肠胃外释放指定剂量芳基-杂环化合物的容积却减小了注射体积。从另一角度看，由于在增加盐在环糊精水溶液中的溶解度的同时，用于溶解指定重量芳基-杂环化合物所需的环糊精重量将减少，当假设ziprasidone的负载为恒定时，通过选择适宜的易溶盐可减小注射用体积。医学领域技术人员了解，注射时的痛苦与所用的注射体积成正比。因此可减小患者对肠胃外给药的抱怨。所以，以较小的注射体积给药ziprasidone代表了该领域中的一个显著进步。例如，在许多情况下，本发明提供了ziprasidone包合复合物的治疗溶液，该溶液可提供单剂注射体积少于2ml的最高每天一次ziprasidone。
附图简述附
图1是溶解度相图，该图是水中一系列ziprasidone盐作为SBECD浓度函数的最大平衡溶解度曲线。
纵坐标(Y-轴)是药物溶解度(单位是毫摩尔)并且横坐标(X-轴)是SBECD浓度(也是毫摩尔)。
所用符号解释如下表
详细讨论患者所使用的芳基-杂环化合物量为有效量，通常在口服或肠胃外给药的单剂或分装剂量中为5-500mgA。具体的给药剂量将取决于所治疗的具体条件。特别对于ziprasidone来说，口服剂量的推荐范围是每单剂或分装剂量为5-300mgA/天，优选40-200mgA/天，更优选40-80mgA/天。ziprasidone注射方式的肠胃外给药的常规推荐治疗范围是2.5mgA/天160mgA/天，优选5-80maA/天，并且取决于某些因素，例如患者的体重和病况。制备至少可提供2.5mgA/ml ziprasidone的含水环糊精复合物意味着上述肠胃外给药的治疗范围的下限值(2.5mgA/天和5mgA/天)可通过单剂或分装均每日2次的剂量来达到，每次给药包括注射1ml 2.5mgA/ml。下文将证明本发明提供了具有释放极高浓度ziprasidone的包合复合物。
特定制剂中的环糊精量为生物利用度改善量。即使当混合物形式的剂型中含有少量环糊精时，它仍能够通过在体内形成包合复合物来提高生物利用度。通常，制剂中的环糊精量是这样的摩尔比例环糊精∶药物介于0.1∶1和100∶1之间，优选在0.25∶1和10∶1之间，更优选介于0.5∶1和5∶1之间。如果制剂是水溶液，它可含有宽范围浓度的环糊精，例如从5wgt％(w/v)-100wgt％。在高浓度环糊精下，制剂变得略粘稠并且适宜作为酏剂或糖浆剂适用于口服给药。
如前所述，本发明适于式Ⅰ所示的芳基-杂环化合物。但是为了简便，下文将直接用ziprasidone作为该类型芳基杂环化合物的代表物质。该领域专业人员应当能够理解适宜ziprasidone的技术将适宜该类物质的其他物质。
ziprasidone的药物可接受酸加成盐可通过用约一化学当量或略微过量的药物可接受酸来处理ziprasidone游离碱溶液或悬浮液的本领域常规工艺来制备。上述盐可利用常规方法进行分离，例如当盐自发沉淀(如作为晶体物质)时可过滤分离，或如果盐是无定形的，则分离可特别采用浓缩和/或加入非溶剂化物。例如，制备本发明所用盐可通过首先称重一定量的ziprasidone游离碱并向其中加入溶剂，典型的溶剂有四氢呋喃(THF)、水、低级醇、两种或多种溶剂的混合物。所用溶剂取决于它是否想将盐从悬浮液或溶液中分离出来。如果想将盐从溶液中分离，则该溶剂可在搅拌下加热至60-70℃以易于溶解。然后将约1摩尔当量或略微过量(通常最高为1.5∶1=酸∶碱)的相应所需抗衡离子在搅拌下加入，加热通常持续约2小时或更长时间，随后冷却该溶液至室温数小时，通常在搅拌下放置过夜。该固体可随后过滤收集并用冷的溶剂混合物洗涤。
可通过已知的常规方法制备ziprasidone的药物可接受酸加成盐的包合复合物。即，可通过将一定量的并最高达到其相应平衡溶解度(或较少地取决于产物溶液所需强度)的ziprasidone盐直接加入到预制的溶于水中的环糊精溶液(或其他适宜的药物可接受含水介质)中而就地制得所需ziprasidone药物可接受盐的包合复合物。包括水(或其他药物可接受介质，例如缓冲液)、环糊精和溶于其中的ziprasidone盐在内的组合物应能够充分形成一种病人可直接肠胃外使用的产品溶液。用灭菌水制备的产品溶液可用于患者的即时给药而不需要调至所需的等渗条件，或可在5℃下储存两年或更长时间。
另外，位于环糊精内的ziprasidone的包合复合物可首先通过干燥，一般为冻干来进行分离。经分离的包合复合物储存可在室温下长达两年或更长时间，并在需要时再溶为产品溶液。当需要产品溶液时可将经分离的包合复合物溶解在水中(或其他含水介质)，并达到足够的量以生成患者所需强度的口服或肠胃外给药溶液。如果选择肠胃外给药作为给药途径，则优选肌肉注射方式。
包合在例如环糊精、SBECO和HPBCD中的不同ziprasidone盐的溶解度试验是通过与包合在等量含水环糊精中各盐的平衡溶解度相比而进行的。可设计和进行许多不同的试验方案。下列方案是本发明所采用的使用了40％环糊精水溶液的试验方案。该方案还适用于环糊精水溶液的其他浓度，例如附图1中所用的浓度。从Wacker Chemie购得HPBCD。每摩尔β-环糊精具有6.5的平均磺丁基取代度的SBECD可按照美国专利5376645实施例3所述的路线来制备。
将200g环糊精加入到装有近250ml去离子水和磁搅拌棒的500ml烧杯中可制得40％(w/v)的环糊精(ABECD或HPBCD)水溶液。搅拌内容物直至环糊精完全溶解在水中，通常约1个小时已足够。该溶液随后被转移到500ml容积的烧瓶内并加入去离子水至刻度。将体积5ml的溶液吸入到带有螺纹盖的10ml玻璃管中。将过量的固体ziprasidone试验样品和磁搅拌子放入该管内。在室温下将该管内容物搅拌4天以达到充分的平衡。将磁搅拌子取出后，样品中存在不溶固体，这表示在此条件下溶液达到饱和。将内容物经Millex-GS0.2μm过滤器滤至一个洁净的带有螺纹盖的管内并利用HPLC法检测药物浓度。
作为HPLC分析ziprasidone溶解度的例子，溶解的ziprasidone量是利用C18 Puresil(Waters Associates注册的商标)柱和恒溶剂成分的流动相(由60％0.05M磷酸二氢钾缓冲液和40％的甲醇组成)在40℃下以2ml/分的流速测定。检测波长229nm下的UV吸收值。将HPLC峰高(或峰面积)与从标准曲线上选取的峰高(或峰面积)进行比较可轻易地定量分析，其中该标准曲线为浓度与已知浓度标准物的峰高(或峰面积)相比的曲线。通常，将ziprasidone的标准浓度选择在浓度-UV检测器所得吸收值曲线的线性范围内。在将管内试验溶液过滤后所得的饱和平衡溶液可能需要稀释成一系列形式以位于标准曲线的线性范围内，而稀释液可通过加入等溶剂成分的流动相来实现。
上述方法还可用于测定其他环糊精浓度下的ziprasidone盐的平衡溶解度，完成该试验并将所得数据绘制成不同ziprasidone盐的溶解度相图，可以肯定的是，各盐的溶解度相图为线性但斜率不同，由此证实了处于相同环糊精溶液内的不同iprasidone盐可表现出不同的平衡溶解度。附图1图示了不同ziprasidone盐所得到的溶解度相图。
利用上述HPLC方法(包括柱和等溶剂成分流动相)可测定多种ziprasidone盐分别在40％HPBCD和40％SBECD中的平衡溶解度。结果如表1所示。表1:ziprasidone盐在水和40％环糊精溶液中的溶解度
注μgA和mgA是指ziprasidone以游离碱计的重量(分别μg或mg)，分子量=412.9；NT=未测定β-环糊精磺丁基醚(SBECD)的分子量2163；40％(w/v)=400g/L=0.18M羟丙基β-环糊精的摩尔分子量(HPBCD):1309；40％(w/v)=400g/L=0.31M
表1表明对于特定ziprasidone盐样品和试验环糊精溶液，将ziprasidone甲磺酸盐溶解在40％SBECD中可获得最高的溶解度。为释放治疗剂量的ziprasidone，例如，给予患者80mg/天的治疗剂量，如果通过注射给药，所需的40％溶液体积可根据下式计算80mg/天×1ml/44mgA=1.8ml/天因此本发明提供了适宜治疗用的ziprasidone盐包合复合物。可以肯定，该包合复合物以少于2ml的注射体积释放出所需的ziprasidone治疗剂量。
如附图1所示，ziprasidone盐溶解度是水中环糊精浓度的线性函数。因此该领域技术人员能够发现，特定ziprasidone盐溶解在环糊精水溶液中的最高量可直接从上述溶解度相图中测出(即选用适宜曲线作为标准曲线)，或者，若适宜曲线的斜率(和如果不经过原点时的y截矩)已被算出则可计算出该量。
如上所述，包合复合物可制成口服或肠胃外(通常为肌肉内给药)给药的制剂，皮下、静脉内和鼻内给药也是适宜的。如果需要调节等渗张性压则可通过加入等渗调节剂来完成。上述产品溶液能直接用于肠胃外给药。ziprasidone加环糊精的干混物应可作为单位剂量的包装出售并可溶解在水中以供口服给药使用。ziprasidone加环糊精、若需要再加干填充剂的干混物可用作制备胶囊的填充物。利用常规压缩法可将ziprasidone加环糊精加任选的常规赋形剂(例如粘合剂、填充剂和润滑剂)制成片剂。
下列实施例进一步公开和说明本发明实施例1将SBECD溶解在药物可接受的含水介质如水内从而制得300mg/mlSBECD溶液。将ziprasidone甲磺酸盐溶解在SBECD溶液中并使浓度达到27.3mg/ml(20mgA/ml)。该溶液经0.2μm过滤器过滤灭菌。经滤液装入玻璃管内制成产品溶液，该溶液可口服给药或以肌肉内、静脉内或皮下途径给药。实施例2按照实施例1制备产品溶液。将装有产品溶液的玻璃管放入冷冻干燥器内并将产品溶液冻干。将管和它们的冻干内容物储存在室温下直至使用。使用时可将它们用灭菌水或药物可接受缓冲水溶液再溶，从而通过口服或肌肉内、静脉内或皮下给药。
下列实施例用来说明如何计算可释放特定剂量并使体积最小的具体包合复合物的剂量。
实施例3制剂Ⅰ:40％(w/v)SBECD中40mgA/ml的ziprasidone甲磺酸盐表1表明为达到20mgA的剂量，应注射约5.0ml上述产品溶液。对于最大剂量，应注射1.8ml。
实施例4制剂Ⅱ:40％(w/v)SBECD中20mgA/ml的ziprasidone酒石酸盐为达到20mgA的剂量，应注射0.8ml上述溶液。
为达到40mgA的剂量，应注射1.5ml上述溶液。
为达到60mgA的剂量，应注射2.3ml上述溶液。实施例5-ziprasidone甲磺酸盐将lgziprasidone游离碱加至20ml异丙醇中，随后加入140mg甲磺酸。数分钟后，形成的悬浮液变粘稠并由于出现沉淀颜色略微变淡。经5μm的聚四氟乙烯膜过滤收集该盐。实施例6-ziprasidone乙磺酸盐将lgziprasidone游离碱加至45mlTHF和1ml水中并将混合物在搅拌下加热至60℃。混合物在60℃下维持2小时，在此期间全部游离碱都被溶解。加热156mg乙磺酸并在60℃下继续搅拌2小时。此期间混合物从淡橙色变为浑浊，此时停止加热，盐开始沉淀出来。将混合物冷却至室温并在连续的搅拌下过夜。然后按照实施例5所述过滤方法进行收集。实施例7-ziprasidone酒石酸盐将lgziprasidone游离碱加至60ml水中并将所得悬浮液在搅拌下加热到50℃并持续3小时。将900mgL-酒石酸加入其中。在50℃下加热并持续搅拌6个多小时，并且然后将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却所得溶液并按照实施例5的过滤方法进行收集。
权利要求
1．一种组合物，包括下式化合物的药物可接受盐
和环糊精，其中，Ar是苯并异噻唑基或其氧化物或二氧化物，它们可分别被一个氟、氨、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基任选地取代；n为1或2；和X和Y与和它们相连的苯基共同构成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选地被一个至三个(C1-C3)烷基、一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，该苯基任选性地被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
2．权利要求1中的组合物，其中包括上述化合物和所述环糊精的干燥混合物。
3．权利要求1中的组合物，其中包括上述化合物与所述环糊精的干燥包合复合物。
4．权利要求1中的组合物，其中包括上述药物与所述环糊精所形成的包合复合物的水溶液。
5．权利要求1中的组合物，其中X和Y与和它们连接的苯基共同构成羟吲哚。
6．权利要求1中的组合物，其中Ar为苯并异噻唑基。
8．权利要求1中的组合物，其中n为1。
9．权利要求1中的组合物，其中所述环糊精选自γ-环糊精、HPBCD和SBECD。
10．权利要求9中的组合物，其中所述环糊精选自HPBCD和SBECD。
11．一种组合物，其中含有包合在环糊精内的下式化合物药物可接受盐的包合复合物
其中Ar为苯并异噻唑或其氧化物或二氧化物，它们分别任选地被一个氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基或硝基取代；n为1或2，和X和Y与和它们相连的苯基共同构成苯并噻唑基；2-氨基苯并噻唑基；苯并异噻唑基；吲唑基；3-羟基吲唑基；吲哚基；任选地被一个至三个(C1-C3)烷基、一个氯、氟或苯基取代的羟吲哚基，该苯基任选地被一个氯或氟取代；苯并噁唑基；2-氨基苯并噁唑基；苯并噁唑酮基；2-氨基苯并噁唑啉基；苯并噻唑酮基；苯并咪唑酮基；或苯并三唑基。
12．权利要求11的组合物，其中X和Y与和它们连接的苯基共同构成羟吲哚。
13．权利要求11中的组合物，其中Ar为苯并异噻唑基。
14．权利要求11中的组合物，其中n为1。
15．权利要求11中的组合物，其中该化合物为ziprasidone。
16．权利要求11中的组合物，其中所述环糊精选自γ-环糊精、HPBCD和SBECD。
17．权利要求16中的组合物，其中所述环糊精选自HPBCD和SBECD。
18．一种含有位于环糊精内的ziprasidone药物可接受盐的包合复合物的组合物。
19．权利要求18中的组合物，其中所述环糊精选自HPBCD和SBECD。
20一种包括位于环糊精内的ziprasidone药物可接受盐的包合复合物的组合物，以水中40％环糊精浓度计，该包合复合物能够提供至少2.5mgA/mL量的ziprasidone。
21．权利要求20中的组合物，其中所述环糊精选自HPBCD和SBECD。
22权利要求20中的组合物，其中ziprasidone的提供量至少为10mgA/mL。
23．权利要求22中的组合物，其中ziprasidone的提供量至少为15mgA/mL。
24．权利要求21中的组合物，其中该包合复合物选自(1)分别与SBECD复合的ziprasidone甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone的酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐分别与HPBCD复合。
25．权利要求24中的组合物，其中该包合复合物选自(1)分别与SBECD复合的ziprasidone甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。
26．权利要求25中的组合物，其中该包合复合物选自(1)分别与SBECD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。
27．权利要求26中的组合物，其中该包合复合物选自分别与SBECD复合的ziprasidone甲磺酸盐和酒石酸盐。
28．权利要求27中的组合物，其中该包合复合物为与SBECD复合的ziprasidone甲磺酸盐。
29．一种含有ziprasidone药物可接受盐和环糊精的组合物，其中该盐选自甲苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐或甲磺酸盐；以及其中所述的环糊精选自γ-环糊精SBECD和HPBCD。
30．权利要求29中的组合物，其中该组合物是含于环糊精内所述盐的包合复合物。
31．权利要求30中的组合物，其中该包合复合物选自(1)分别与SBECD复合的ziprasidone甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐，以及(2)其中所述环糊精选自γ-环糊精、HPBCD和SBECD。
32．权利要求31中的组合物，其中该包合复合物选自(1)分别与SBECD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐；和(2)分别与HPBCD复合的ziprasidone酒石酸盐、乙磺酸盐和甲磺酸盐。
33．权利要求32中的组合物，其中该包合复合物选自分别与SBECD复合的ziprasidone甲磺酸盐和酒石酸盐。
34．权利要求33中的组合物，其中该包合复合物为与SBECD复合的ziprasidone甲磺酸盐。
35．权利要求29中的组合物，其包括所述盐和所述环糊精的干燥混合物。
36．一种为ziprasidone药物可接受盐在环糊精内的包合复合物的组合物，其中该包合复合物是与SBECD复合的ziprasidone甲磺酸盐。
37．一种选自ziprasidone乙磺酸盐、ziprasidone甲磺酸盐和ziprasidone酒石酸盐的盐。
38．权利要求37中的盐，该盐为ziprasidone乙磺酸盐。
39．权利要求37中的盐，该盐为ziprasidone甲磺酸盐。
40．权利要求37中的盐，该盐为ziprasidone酒石酸盐。
全文摘要
一种含有复合在环糊精内的芳基－杂环化合物(例如ziprasidone)药物可接受盐的组合物。优选环糊精为SBECD和HPBCD。该组合物可以是干燥混合物、干燥包合复合物或水溶液。该盐/环糊精的包合复合物在水中复合物达到40%W/V的时候能够有效提供至少2.5mgA/ml量的ziprasidone。优选不同的ziprasidone盐,包括其甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、酒石酸盐、萘磺酸盐和甲苯磺酸盐。
文档编号A61K47/48GK1216923SQ97194242
公开日1999年5月19日 申请日期1997年4月1日 优先权日1996年5月7日
发明者凯文·C·约翰逊, 金睿淑, 拉维·M·尚克尔 申请人:美国辉瑞有限公司