专利名称：作为多巴胺d的制作方法
技术领域：
本发明背景用多巴胺自身受体激动剂诱导抗精神病活性的努力已获成功[Dorsini等，Adv.Biochem.Psychopharmacol第16期，645-648页(1977)；Tamminga等，Science第200期567-568页和Tamminga等，Psychiatry 398-402(1986)]。最近已报道了测定多巴胺D2受体内在(intrinsic)活性的方法[Lahti等，Mol.pharm.第42期，432-438页(1993)]。使用受体的“低亲和力激动剂”(Low Ag)状态和受体的“高亲和力激动剂”(High Ag)状态的比值，即Low Ag/High Ag来预测体内活性。这些比值与给定化合物的激动剂，部分激动剂和拮抗剂的活性有关，其活性特征在于化合物产生的抗精神病的能力。
美国专利3906000和3904645公开了作为口服降血糖药的一系列吲哚化合物。Troxler等的66-25558F:WPIDS公开了一系列吲哚化合物，包括4-(2-羟基-3-异丙基-或仲丁基-氨基-丙氧基)-吲哚，它们作为β-肾上腺素能阻断剂用于治疗心脏病。
本发明介绍根据本发明，提供一组用作抗精神病药物的氨基乙氧基吲哚衍生物。另外，本发明提供制备所述化合物的方法和将它们用于治疗中枢神经系统疾病的方法。通过下式Ⅰ说明本发明的氨基乙氧基吲哚或其药学上可接受的盐
其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的环烷基烷基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基、8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12个碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并异噁唑-基-丙基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
更优选本发明的化合物是由式Ⅰ说明的4-氨基乙氧基-吲哚或其药学上可接受的盐
其中
R1是氢、1-10个碳原子的烷基、环己甲基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基或8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
更优选的化合物是式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是1-6个碳原子的烷基、苄基、卤代苄基、8-12个碳原子的烷氧苄基或8-12个碳原子的烷基苄基；X是氢、卤素或三氟乙酰基和Y是氢或卤素。
通常由药学上可接受的酸可以制备与具有游离碱相同用途的加成盐，其所使用的酸包括无机或有机酸。适合此目的的酸如富马酸、马来酸、苯甲酸、抗坏血酸、pamoic、丁二酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、环己氨基磺酸、磷酸、硝酸等。
一般讲，通过下列流程Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ所示的全部反应过程制备式Ⅰ化合物流程Ⅰ
流程Ⅱ
路线Ⅲ
本发明化合物是具有各种程度的内在活性的多巴胺激动剂。一些是选择性自身受体激动剂，另一些连接于突触后D2受体。自身受体激动剂起部分激动剂作用(即，仅激活与突触后D2多巴胺受体相对的自身受体)。正因为如此，在没有过度阻断突触后多巴胺受体情况下，它们提供脑多巴胺系统的调节功能，并观察到对治疗精神分裂症有临床效果的药剂因阻断突触后多巴胺受体而常常引起的严重的副作用。多巴胺自身受体的激活导致减弱神经元发放(firing)以及抑制多巴胺的合成和释放，因此提供基本上无锥体束外副作用(EPS)的控制多巴胺能系统机能亢进的手段。
也发现本发明化合物对5-HT1A受体具有亲和力，因此具有调节含血清素活性的能力。正因为如此，它们用于治疗以多巴胺能和血清素能性(serotinergic)系统紊乱为特征的疾病，如精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性、焦虑、紧张、抑郁、性功能障碍和睡眠紊乱。
下面实施例说明(但并非限制)本发明化合物的制备方法。
中间体1N-苄基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯在室温下，将N-苄氨基乙醇(4.8g,31.9mmol)和二-叔-丁基-二碳酸酯(7.5g,34.4mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液搅拌18小时。除去溶剂并经快速层析(乙酸乙酯-己烷，1∶1)纯化产物。得到粘稠的油状物8.0g(99％)。
元素分析C14H21NO3计算值C,66.91；H,8.42；N,5.57实测值C,66.64；H,8.59；N,5.60使用N-甲基氨基乙醇经通用制法得到(1b)N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，为澄清油状物(83.7％)；MS m/z 175(M+)。
元素分析C8H17NO3计算值C,54.84；H,9.78；N,7.99实测值C,54.35；H,10.00；N,7.84中间体2N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯在室温下，向苄基-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(12.68g,50.5mmol)、4-羟基吲哚(4.48g,33.6mmol)和三苯膦(14.1g,53.8mmol)的无水四氢呋喃(130ml)溶液中缓慢加入二乙基叠氮基羧酸酯(9.38g,53.8mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液。搅拌反应混合物16小时，然后除去溶剂并用乙醚溶解粗品，用己烷稀释。放置30分钟后，过滤固体并浓缩滤液。经快速层析纯化产物，得到8.6g的黄色油状物(69.7％)。
元素分析C22H26NO3计算值C,72.11；H,7.15；N,7.64实测值C,71.39；H,7.28；N,7.21使用N-甲基-N-(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯，N-(2-羟基乙基)-苯邻二甲酰亚胺、氯乙醇或4-氯-3-硝基苯酚，经通用制法分别得到；(2b)N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酸，黄色油状物；(77.2％)；MS EI m/z 290(M+)。
(2c)N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯邻二甲酰亚胺，为白色固体(13.2％)；mp 155-157℃；IR(KBr)3400,2725cm-1；MS EI m/e 306(M+)。
元素分析C18H14N2O3计算值C,70.58；H,4.61；N,9.15实测值C,70.33；H,4.43；N,9.11(2d)2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(57％),mp 62-63℃。
(2e)1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯(93％)；mp 46-48℃；MSEI m/e 235,237,239(M+)；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ3.95(t,2H,J=5.2Hz),4.36(t,2H,J=5.2Hz),7.32(dd,1H,J=3.2,J=8.9Hz),7.66(d,1H,J=9Hz),7.69(d,1H,J=3.2Hz)。
元素分析C8H7Cl2NO3计算值C,40.71；H,2.99；N,5.93实测值C,40.43；H,2.71；N,5.62
(2f)1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯方法B向2升三颈圆底烧瓶中加入4-氯-3-硝基-苯酚(50g,0.29mol)，碳酸钾(100g,0.72mol)，二氯乙烷(315g,3.2mol)，碘化钾(5g)和2-丁酮(1L)。机械搅拌混合物并加热回流44小时，然后冷却至室温并滤出固体。真空下蒸发溶剂并将该油状物溶解于乙醚(300ml)中，用10％氢氧化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂。将产物溶解在1∶1二氯甲烷-己烷中并经硅胶过滤。浓缩得到54.5g(78％)产物，为白色固体mp 44.5-46℃。
元素分析C8H7Cl2NO3计算值C,40.71；H,2.99；N,5.93实测值C,40.89；H,2.70；N,5.83中间体37-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在-50-40℃冷浴中，向1-(2-氯乙氧基)-4-氯代-3-硝基苯(10.00g,0.04236mol)的THF(230ml)的搅拌溶液中用2分钟加入乙烯基溴化镁(132ml,1.0M,0.132mol)的THF溶液。在冷浴中搅拌2-2.5小时后，向冷的溶液中加入饱和的NH4Cl(150ml)并从冷浴移出。加入足量1M HCl溶解沉淀固体。至多搅拌两相系统0.5小时。分离各层并用Et2O提取水相一次。合并Et2O和THF，随后用MgSO4干燥并蒸发得到15.43g深色油状物。用硅胶层析纯化，使用有3种成分的洗脱液，它的组成是80％CH2Cl2和20％的EtOAc/己烷的梯度液。得到黄色固体的产物3.32g(34％)；mp 68-72℃；MS EI m/e 229,231,233(M+)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99(t,2H,J=5.1Hz),4.34(t,2H,J=5.0Hz),6.51(t,1H,J=2.7Hz),6.53(d,1H,J=7.8Hz),7.04(d,1H,J=8.0Hz),7.29(t,1H,J=2.7Hz),11.43(s,1H)。
元素分析C10H9Cl2NO计算值C,52.20；H,3.94；N,6.09实测值C,52.09；H,3.92；N,5.96。
中间体43,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚在室温下，向7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚(4.61g,20.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入N-氯丁二酰亚胺(2.94g,2.20mmol)。搅拌反应混合物1.5小时，然后倾入水(100ml)中并用二氯甲烷(200ml)提取。无水硫酸镁干燥有机层，过滤，真空下除去溶剂得到深色固体。层析该物质(二氯甲烷-己烷；1∶2)，得到4.15g(78.4％)的白色固体mp106-107.5℃；IR(KBr)3400cm-1；MS EI m/e 263,265,267,269(M+)；1H NMR(CDCl3)δ3.91(2H,t,J=6.2Hz),4.33(2H,t,J=6.2Hz),6.47(1H,d,J=8.4Hz),7.08-7.13(2H,m),8.26(1H,bs,NH)。
元素分析C22H25N2O3Cl计算值C,65.91；H,6.28；N,6.99实测值C,65.61；H,6.21；N,6.89实施例1[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺将2-(1H-吲哚-4-基氧代)-氯乙烷(1.80g,9.20mmol)和4-苯基-1-氨基丁烷(4.12g,27.6mmol)的无水二甲基亚砜(25ml)溶液加热至80℃6小时。将反应混合物倾入水(150ml)中并用二氯甲烷(3×100ml)提取。合并有机层并用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩溶剂。经快速层析纯化(5％-10％甲醇-CH2Cl2)，得到1.89g(65.9％)褐色油状物MS m/e 308(M+)。在四氢呋喃中制备草酸盐mp 202-204℃。
元素分析C20H2N2O·C2H2O4·0.5H2O计算值C,64.85；H,6.68；N,6.87
实测值C,64.66；H,6.61；N,6.70。
使用7-氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚或3,7-二氯代-4-(2-氯乙氧基)-1H-吲哚与苄胺，4-氟苄胺、4-氯苄胺或与噻吩-2-甲胺反应，经通用制法得到(1b)苄基-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(68％)，在异丙醇中制备富马酸盐，为无色结晶；mp 168-170℃；MS EI m/e 300,302,(M+)。
元素分析C17H17ClN2O·0.5C4H4O4·0.25C3H8O计算值C,63.45；H,5.66；N,7.49实测值C,63.12；H,5.61；N,7.31(1c)苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(67.8％)制备富马酸盐，特征为mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4计算值C,58.03；H,4.61；N,7.12实测值C,57.88；H,4.45；N,6.96。
(1d)4-氟苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(64.5％):mp 102.5-103.5℃。
元素分析C17H15FCl2N2O计算值C,57.81；H,4.28；N,7.93实测值C,57.68；H,4.16；N,7.86。
(1e)4-氯苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(59.9％):mp 115-116℃:MS EI 368 m/e(M+)。
元素分析C17H15Cl3N2O·0.25H2O计算值C,54.57；H,4.17；N,7.49实测值C,54.43；H,3.82；N,7.32(1f)噻吩-2-基甲基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-amine(76.3％):mp 99-101℃。MS EI 340,342,344 m/e(M+)。
元素分析C15H15Cl2N2OS计算值C,52.70；H,4.13；N,8.21实测值C,52.70；H,3.95；N,8.19。
中间体5N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-基氧代)-乙基]氨基甲酸叔-丁酯在室温下，用5分钟向苄基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.85g,5.05mmol)和TEA(0.8ml,0.6g,6mmol)的无水CH2Cl2搅拌溶液中加入三氟乙酸酐(1.1ml,1.6g,7.8mmol)。在室温搅拌反应混合物过夜。用H2O洗涤两次，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到3.38g的残留物。经硅胶层析纯化残留物，用己烷/EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物，为非晶形浅黄色固体1.15g(49％)；MS EI m/e 462(M+)；IR(KBr)1719cm-1,1744cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33和1.38(2s,9H，旋转异构体)，3.50-3.63(2m,2H，旋转异构体)，4.15(t,2H,J=5.5Hz),4.54(s,2H),6.77(d,1H,J=7.9Hz),7.15(d,1H,J=8.1Hz),7.20-7.27(m,4H),7.29-7.35(m,2H),8.32(s,1H),12.58(s,1H)。
中间体6N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-N-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺在室温下，用10分钟向[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺(2.38g,7.72mmol)和三乙胺(1.56g,15.4mmol)的无水二氯甲烷(30ml)溶液中缓慢地加入三氟乙酸酐(2.42g,11.6mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后倾入1∶1饱和碳酸钠-水(50ml)溶液中并用二氯甲烷(2×100ml)提取。用无水硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发溶剂。经快速层析纯化(20％乙酸乙酯-己烷)，得到1.61g(51.6％)的灰白色固体mp70-72℃；MS m/e 404(M+)；IR(KBr)3360,2950,1725cm-1。
中间体7&8N-苄基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和N-苄基-N-[2-(7-氯代-3-三氟乙酰基-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺在室温下，用20分钟向苄基-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺(4.55g,15.1mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入三乙胺(TEA)(2.15ml,1.56g,15.4mmol)，然后加入三氟乙酸酐(4.5ml,6.7g,32mmol)。在室温搅拌溶液过夜。水洗两次。MgSO4干燥并蒸发溶剂得到含主要为两种产物的7.33g残留物。经硅胶层析分离和纯化，用CH2Cl2/已烷/EtOAc(10/80/10,4/82/14,0/86/14,0/80/20)梯度洗脱，首先洗脱出N-苄基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，为浅黄色结晶2.79g(47％)；mp 114-116℃；MS EI m/e 396(M+)；IR(KBr)1682cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.79和3.86(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋转异构体)，4.28和4.31(2t,2H,J=5.6Hz,J=5.0Hz，旋转异构体)，4.89和4.93(2s,2H，旋转异构体)，6.38和6.40(2d,1H,J=8.3Hz,J=8.5Hz，旋转异构体)，6.64-6.68(m,1H),7.05和7.08(2d,1H,J=8.1Hz,J=8.3Hz，旋转异构体)；7.19-7.44(m,6H),8.42(s,1H)。
元素分析C19H16ClF3N2O2计算值C,57.51；H,4.06；N,7.06实测值C,57.11；H,3.88；N,7.01然后从柱中洗脱出N-苄基-N-[2-(7-氯代-3-三氟乙酰基-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，得到3.18g(43％)的结晶固体；mp152-154℃；MS FAB m/e 493(MH+)；IR(KBr)1685cm-1.1699cm-1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.84和4.01(2t,2H,J=5.0Hz,J=5.3Hz，旋转异构体)，4.26和4.31(2t,2H,J=5.5Hz,J=5.0Hz，旋转异构体)，4.92和5.00(2s,2H，旋转异构体)，6.63和6.66(2d,1H,J=8.8Hz,J=8.8Hz，旋转异构体)，7.27-7.42(m,6H),8.04-8.08(m,1H),9.13(s,1H)。
元素分析C21H15ClF6N2O3计算值C,51.18；H,3.07；N,5.68实测值C,51.31；H,2.89；N,5.58中间体9N-苄基-N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯向N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(6.3g,17.2mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中分两次用1小时加入N-氯丁二酰亚胺(2.3g,17.2mmol)。搅拌反应混合物18小时并真空下除去溶剂。将混合物溶解于乙醚中并滤出不溶固体。再除去溶剂并经层析(30％乙酸乙酯-己烷)纯化产物，得到5.65g的白色固体(81.9％):mp 114-116℃。
元素分析C22H25N2O3Cl计算值C,65.91；H,6.28；N,6.99实测值C,66.61；H,6.21；N,6.89分别使用N-甲基-N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，N-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯邻二甲酰亚胺，N-苄基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺，经通用制法得(9b)N-甲基-N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，为白色固体(74.9％)；mp 153-154℃；MS FAB m/e 325(M++H+)。
元素分析C16H21N2O3Cl计算值C,59.17；H,6.52；N,8.62实测值C,59.08；H,6.33；N,8.49(9c)N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-苯邻二甲酰亚胺，为黄白色结晶mp 161-163℃。
元素分析C18H13N2O3·0.33H2O
计算值C,62.36；H,3.97；N,8.08实测值C,62.37；H,3.68；N,8.07(9d)N-苄基-N-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟乙酰胺，为白色固体(82％)；mp 156-158℃；MS EI m/e 430,432,434(M+)；IR(KBr)1680cm-1；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ3.76和3.81(2t,2H,J=1.3Hz,J=1.4Hz，旋转异构体)，4.14和4.15(2t,2H,J=1.5Hz,J=1.6Hz，旋转异构体)，4.95和4.96(2s,2H，旋转异构体)，6.41和6.43(2d,1H,J=8.4Hz,J=8.7Hz，旋转异构体)，7.095和7.097(2d,1H,J=8.2Hz,J=8.2Hz，旋转异构体)，7.16(d,1H,J=2.5Hz),7.22-7.41(m,5H),8.27-8.35(m,1H)。
元素分析C19H15Cl2F3N2O2计算值C,52.92；H,3.51；N,6.50实测值C,52.54；H,3.26；N,6.29(9e)N-[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-N-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(71.4％),mp 113-114℃；MS m/e 438(M+)。
元素分析C22H22N2O2ClF3计算值C,60.21；H,5.05；N,6.38实测值C,60.51；H,4.94；N,6.31实施例2[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺将[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-三氟乙酰胺(1.15g,2.62mmol)和碳酸钾(2.53g,mmol)在甲醇-水(50ml∶3ml)溶液中的混合物加热回流3小时。真空下除去溶剂并将粗品溶解在二氯甲烷(150ml)中，用水(100ml)洗。再用二氯甲烷(100ml)提取水层并用无水硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发溶剂。经快速层析(5％甲醇-二氯甲烷)纯化产物，得到847mg(94.3％)的褐色油状物MS m/e 342(M+),344(M+)。在异丙醇中制备富马酸盐mp 195-196℃。
元素分析C20H23N2OCl·0.5C4H4O4计算值C,65.91；H,6.29；N,6.99实测值C,66.15；H,6.38；N,6.81分别使用N-苄基-N-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺和N-苄基-N-[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-2,2,2-三氟-乙酰胺，经通用制法得(2b)苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺，92％。由乙醇中制备富马酸盐，为白色粉末。mp 201-202℃；MS EI m/e 334,336,338(M+)。
元素分析C17H16Cl2N2O·0.5C4H4O4计算值C,58.03；H,4.61；N,7.12实测值C,57.88；H,4.45；N,6.96(2c)1-[4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯代-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(80％)，在乙醇中制备富马酸盐mp 215℃(分解)；MS FAB m/e397(MH+)。
元素分析C19H16ClF3N2O2·0.5C4H4O4计算值C,55.46；H,3.99；N,6.16实测值C,55.24；H,3.80；N,6.08实施例31-[4-(2-苄氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮向N-苄基-N-[2-(1H-吲哚-3-(2,2,2-三氟乙酰基)-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯(1.1g,2.4mmol)的二氯甲烷(60ml)中加入三氟乙酸(TFA)(0.21g,1.8mmol)。室温下1小时后薄层层析(TLC)(CH2Cl2/CH3OH,88/12v/v)显示无变化。加入TFA(0.74g,6.5mmol)并搅拌混合物2小时。然后在TLC中可见部分产物。加入TFA(0.86g,7.5mmol)并搅拌混合物过夜。TLC显示出部分原料。加入TFA(0.06g,0.5mmol)并搅拌混合物1小时。用饱和NaHCO3(30-40ml)洗涤反应混合物一次。用MgSO4干燥。蒸发溶剂得到1.02g的残留物。经硅胶层析纯化，用CH2Cl2/CH3OH(96/4和95/5)梯度洗脱，得浅褐色油状产物(0.78g,90％)。
向富马酸(0.2557g,2.203mmol)的EtOH(15ml)热溶液中加入碱的热EtOH(15ml)溶液。将混合物置于室温2小时。过滤得到白色粉末状标题化合物0.5398g(54％)；分解＞220℃；MS EI m/e 362(M+)；IR(KBr)1660cm-1。
元素分析C19H17F3N2O2·0.5C4H4O4计算值C,60.00；H,4.56；N,6.66实测值C,60.12；H,4.40；N,6.75使用苄基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯，经通用制法得到(3b)N-苄基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)]-乙胺，(26％)。在异丙醇中制备富马酸盐mp 158-165℃。
元素分析C17H18N2O·C4H4O4计算值C,65.96；H,5.80；N,7.33实测值C,65.94；H,5.87；N,7.19通过Seemen和Schaus的标准实验测试方法的修正方法[EuropeanJournal ofPharmacology第203期105-109页(1991)]可以确定对多巴胺自身受体的亲和力，其中将匀浆的大鼠纹状体脑组织与3H-quinpirole(Quin)和各种浓度的试验化合物一起孵育。过滤和洗涤，并以Betaplate闪烁计数器计数。
用Fields等[Brain Res，第136期，578页(1977)]和Yamamura等[eds,Neurotransmitter Receptor Binding,Raven Press,N.Y(1978)]的标准实验测试方法确定对多巴胺D-2受体的高亲和力，其中将匀浆的边缘(limbic)脑组织与3H-spiroperidol(Spiper)和各种浓度的试验化合物一起孵化，过滤并洗涤，与Hydrofluor闪烁合剂(National Diagnostics)一起振摇并用Packard 460 CD闪烁计数器计数。
通过下面Hall等[J.Neurochem.第44期1685页(1985)]的方法，检验要求保护的化合物从H-5HT1A5-羟色胺受体中取代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基1,2,3,4-四氢化萘)的能力来确定对5-羟色胺5-HT1A受体的高亲和力。使用该方法可以用buspirone的性质类推要求保护的化合物的性质，定出anxiolytic活性的标准，并像本发明化合物那样，显示对5-HT1A5-羟色胺受体亚型的亲和力能力。相信buspirone的anxiolytic活性至少部分是由于它的5-HT1A受体的亲和力引起的[Vonder Maclen等，Eur.J.Pharmacol.1986第129(1-2)期，133-130页]。这些标准的实验方法的结果如下<
>因此，本发明的化合物影响神经递质多巴胺的合成，因而用于治疗多巴胺能疾病，如精神分裂症、Parkinson氏病、Tourette氏综合征、酒精成瘾性、可卡因成瘾性及类似的药物成瘾性。这些化合物对5-HT1A受体也有亲合力，因此有调节血清素能性活性的能力。所以，它们也用于治疗在血清素能性系统障碍的疾病，如焦虑、紧张、抑郁、性欲障碍和睡眠紊乱。
对含有本发明化合物的药用组合物所使用的固体载体也可以包括作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、glidants、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或包胶囊剂材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体为细分散的固体，与细分散的活性成分一起混合。在片剂中，活性成分与具有必需的压缩性能的载体，以适当比例混合并压制成所需的形状和规格。粉剂和片剂优选含有多至99％的活性成分。适当固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载体可以用于制备溶液、悬浮剂、乳剂、糖浆剂和酏剂。将本发明活性成分溶解在或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂、两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其它的适当的药用添加剂、如增溶剂、乳化剂、缓冲液、防腐剂、甜味剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘性调节剂、稳定剂或等渗调节剂。对口服或胃肠外给药的液体载体适当的实例包括水(特别是含有上述的添加剂、如纤维素衍生物、优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括单元醇和多元醇如乙二醇)和它们的衍生物和油(如分馏的椰子油和花生油)。对胃肠外给药的载体也可以是油酯如油酸乙酯和十四酸异丙酯。无菌液体载体用于胃肠外给药的无菌液体形式的组合物。
例如，通过肌内、腹膜内或皮下注射可使用无菌的溶液或悬浮液的液体药用组合物。无菌溶液也可以静脉给药。口服给药可以是液体或是固体组合物形式。
优选药用组合物是单位剂型，如像片剂或胶囊剂。在这样的剂型中，可将组合物再进一步分成含有适当活性成分用量的单位剂量；将组合物包装成单位剂量形式，例如有包装的粉剂、小瓶、安瓿、预先填充的注射器或含液体的小药囊。单位剂型可以是例如它的胶囊剂或片剂，或可以是包装形式的适当数量的任何此类组合物。
治疗特殊的精神病所使用的剂量必须由临床医生决定。涉及的变化因素包括具体的精神病及患者的体重、年龄和反应类型。
权利要求
1．下式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的环烷基烷基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基、8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12个碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并异噁唑-基-丙基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
2．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、环己甲基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基或8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
3．权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是1-6个碳原子的烷基、苄基、卤代苄基、8-12个碳原子的烷氧苄基或8-12个碳原子的烷基苄基；X是氢、卤素或三氟乙酰基和Y是氢或卤素。
4．权利要求1的化合物是[2-(1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺或其药学上可接受的盐。
5．权利要求1的化合物是[2-(7-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
6．权利要求1的化合物是[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
7．权利要求1的化合物是4-氟苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
8．权利要求1的化合物是4-氯苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
9．权利要求1的化合物是噻吩-2-基甲基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
10．权利要求1的化合物是[2-(3-氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-(4-苯基-丁基)-胺或其药学上可接受的盐。
11．权利要求1的化合物是苄基-[2-(3,7-二氯代-1H-吲哚-4-基氧代)-乙基]-胺或其药学上可接受的盐。
12．权利要求1的化合物是1-[4-(2-苄氨基-乙氧基)-7-氯代-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮或其药学上可接受的盐。
13．权利要求1的化合物是1-[4-(2-苄氨基-乙氧基)-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮或其药学上可接受的盐。
14．权利要求1的化合物是(N-苄基-[2-(1H-吲哚-4-基氧代)]-乙基-胺或其药学上可接受的盐。
15．含有下式化合物或其药学上可接受的盐和其药学上可接受的载体的药用组合物
其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的环烷基烷基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基、8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12个碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并异噁唑-基-丙基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
16．使患有多巴胺能系统机能亢进的患者减少多巴胺合成和释放的方法，它包括对所述患者给予足以调节脑多巴胺系统的用量的下式化合物或其药学上可接受的盐
其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的环烷基烷基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基、8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12个碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并异噁唑-基-丙基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
17．治疗精神分裂症的方法，它包括对患有精神分裂症的患者经口服或胃肠外给予足以缓解精神分裂症症状的量的下式化合物或其药学上可接受的盐，
其中R1是氢、1-10个碳原子的烷基、6-12个碳原子的环烷基烷基、7-12个碳原子的芳烷基、7-12个碳原子的(卤代芳基)烷基、8-12个碳原子的(烷氧芳基)烷基、噻吩基甲基、呋喃基甲基、吡啶基甲基、7-12个碳原子的烷苯基、4-氟代丙基苯基酮或6-氟代-1,2-苯并异噁唑-基-丙基；X是氢、卤素、氰基、1-6个碳原子的烷基、乙酰基、三氟乙酰基、三氟甲基或甲酰基；Y是氢、卤素、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基。
全文摘要
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。其中:R
文档编号A61K31/404GK1234023SQ97198982
公开日1999年11月3日 申请日期1997年8月26日 优先权日1996年8月27日
发明者R·E·穆肖, M·B·维布 申请人:美国家用产品公司