专利名称：治疗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗肥胖症的方法，并涉及适用于该方法的产物和药用组合物。更具体地说，本发明涉及通过给予西布曲明或其盐或其代谢物和奥利司他治疗肥胖症的方法，并涉及含有该化合物的产品和药用组合物。
盐酸西布曲明一水合物和奥利司他两者都是近期开发用于治疗肥胖症的药物。然而，这两种化合物通过完全不同的机理达到了体重减轻的目的。
西布曲明在体内是5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的抑制剂(Buckett，W.R.、Thomas，P.C.和Luscombe，G.P.(1988).Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiat.12，575-584以及Luscombe，G.P、Hopcroft，R.H.、Thomas，P.C.和Buckett，W.R.(1989).神经药理学，28，129-134)。研究表明它是通过双重作用模式来减轻体重的；它通过增强饱满感而减少对食物的摄取(Fantino，M.和Souquet，A.-M.(1995).Int.J.Obesity，19，145；Halford，J．C.G.、Heal，D.J.和Blundell，J.E.(1995).英国药理学杂志，114，第387页；以及Stricker-Krongrad，A.、Souquet，A.-M.和Burlet，C.(1995).Int.J.Obesity，19，145)，并且通过刺激产热作用而增加能量的消耗(Connoley，I.P.、Heal，D.J.和Stock，M.J.(1995).英国药理学杂志，114，第388页；以及Connoley，I.P.、Frost，I.、Heal，D.J.和Stock，M.J.(1996).英国药理学杂志，117，第170页)。
奥利司他抑制负责分解摄入的脂肪的脂肪酶(Borgstrom，B.(1988).Biochem.Biophys.Acta.962(3)，308-316)；由于这一缘故，未吸收的脂肪随粪便排出。
已有报道奥利司他不应与食欲抑制剂联合(纽约时报1997年5月15日)。令人惊奇地是，目前已发现盐酸西布曲明一水合物和奥利司他联合给药，对体重减轻可起到有益的效用。
因此，本发明为需要这类治疗的人提供了一种治疗肥胖症的方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐(其中R1和R2独立为H或甲基)， 以及给予治疗有效量的式Ⅱ化合物， 此处所述式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物可同时、分开或相继给予。
本发明可提供以下优势。首先，体重减轻达到的最大量比单独给予式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物所达到的量要大。第二，可达到协同减轻体重的作用，其中给予式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的第一试验组达到的体重减轻比给予式Ⅰ化合物的第二试验组和给予式Ⅱ化合物的第三试验组体重减轻的总和更多。第三，在给予式Ⅰ化合物或式Ⅱ化合物后，当体重减轻达到平台时，通过给予其它化合物可达到进一步的体重减轻。第四，在本发明中应用式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物的较低剂量，因此可降低每一化合物较高剂量的给予时所伴随的副作用。
优选式Ⅰ化合物是N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺或其盐如盐酸盐，已知为盐酸西布曲明。该盐酸盐的优选形式是它的一水形式，如已知的盐酸西布曲明一水合物。
英国专利说明书2098602描述了式Ⅰ化合物，如N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐的制备和在抑郁症治疗中的应用。公开的PCT申请WO88/06444中描述了式Ⅰ化合物如N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在帕金森氏病治疗中的应用。美国专利4939175中描述了N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在大脑功能紊乱的治疗中的应用。欧洲专利号397831中描述了N-{1-[1-(4-氯苯基础)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸盐在肥胖症治疗中的应用。该化合物特别优选的形式是在欧洲专利号230742中所描述的N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺盐酸一水合物(盐酸西布曲明一水合物)。在公开的PCT申请WO95/20949中描述了N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺及其盐在改善患有葡萄糖耐受损害或非胰岛素依赖性糖尿病的患者的葡萄糖耐受性中的应用。
所述式Ⅱ化合物的化学名称是(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基戊酰氧基]-2-己基-3-羟基十六烷酸内酯。同时也称作“N-甲酰基-L-亮氨酸、与(3S，4S)-3-己基-4-[(2S)-2-羟基-十三烷基]-2-氧杂环丁烷酮(oxetanone)的酯”、(-)-tetrahydrolipstatin、tetrahydrolipistatin和奥利司他。
美国专利4598089(Hoffmann-La Roche Inc.)中描述了奥利司他的提取和在肥胖症及高脂血症的控制或预防中的应用。美国专利4983746(Hoffmann-La Roche Inc.)中描述了奥利司他的制备方法。在EP638317(Hoffmann-La Roche AGF)中描述了含有奥利司他和阿卡波糖的组合物。
含有手性中心的式Ⅰ化合物为本领域技术人员所接受。当式Ⅰ化合物含有单一手性中心时，其可以两种对映体形式存在。本发明包括单个对映体和所述对映体的混合体的应用。用本领域技术人员已知的方法可以拆分所述对映体，例如通过非对映异构体的盐或复合物的形成(其可通过诸如结晶而被分离出)；通过形成非对映异构衍生物(其可通过诸如结晶、气-液或液相色谱而被分离出)；通过一种对映体与对映体-特异性试剂的选择性反应，如酶的氧化作用或还原作用，随后分离出修饰的和未修饰的对映体；或者在手性环境中(例如在手性载体如具有结合的手性配体的硅胶上)或在手性溶剂存在时进行气-液或液相色谱。可以理解通过上述分离步骤的一种可将需要的对映体转化为另一种化学实体(entity)，所需的另一步骤是释放所需要的对映体形式。或者，应用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂，通过不对称合成法可以合成特异性对映体，或通过不对称转化法将一种对映体转化为另一种来合成特异性对映体。也可通过制备伯胺外消旋物，将该混合物拆分为它的单一的对映体，并随后将相关的旋光纯伯胺对映体转化为需要的仲胺或叔胺的产物来制备式Ⅰ的伯胺或叔胺的对映体。
优选的式Ⅰ化合物是包括其外消旋物、单一对映体和其混合物的N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺和N-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺及其药学上可接受的盐。式Ⅰ的特异性对映体是(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺、(R)-(+)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺、(S)-(-)-N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺、(R)-(+)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺和(S)-(-)-1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁胺。
在本发明的方法中，式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物可以相伴或同时给予，例如以分开的剂量单位形式同时、分别或相继给予。
另一方面，本发明提供了同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及所述式Ⅱ化合物。
另一方面，本发明提供了作为一种联合制剂同时、分别或相继用于肥胖症的治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及式Ⅱ化合物。
另一方面，本发明提供了作为一种联合制剂同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的含有式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及式Ⅱ化合物的产品。
另一方面，本发明提供了式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，在治疗患者肥胖症的药物生产中的应用，这些肥胖症患者也接受奥利司他治疗。
另一方面，本发明提供了一种治疗肥胖症的方法，包括给予需要的患者治疗有效量的式Ⅰ化合物和奥利司他的辅助治疗。
本发明也提供了上述药物组合在治疗肥胖症的药物生产中的应用。此外，它还提供了用于肥胖症治疗的组合。
每一化合物给予的量取决于许多因素，包括患者年龄、疾病的严重度和患者过去的就医史，并且总是处于主治医生的正确鉴别范围内，但是一般认为式Ⅰ化合物给予的剂量范围为每日0.1到50mg，优选1到30mg，以一个或多个剂量给予，并且更优选每日10mg、15mg、20mg、25mg或30mg，最优选20mg。奥利司他给予的剂量范围为50到1440mg，以一个或多个剂量给予，优选每日三次，更优选120到720mg的剂量范围，并且最优选120到360mg的剂量范围。所述式Ⅰ化合物，优选盐酸西布曲明一水合物，可以任何已知的药用剂量形式给予。奥利司他优选口服给予。
在本发明的优选的方面，盐酸西布曲明一水合物每日给予一次，优选为早晨第一件事，并且奥利司他每日给予三次，既可餐时也可餐前给予。优选盐酸西布曲明一水合物的剂量为20mg或30mg，每日一次给予，以及奥利司他的剂量为120mg，每日三次给予，既可餐时也可餐前使用。最优选在奥利司他的首剂之前给予盐酸西布曲明一水合物的剂量，优选在30分钟到3小时的范围内，例如，在奥利司他的首剂之前30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时或3小时。
在本发明的另一方面，提供了一种药用组合物，该药用组合包含式Ⅰ化合物 包括其对映体和药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，和所述式Ⅱ化合物 以及药学上可接受的稀释剂或载体。
口服剂型是用于本发明的优选组合物，并且它们是这种给药方式的已知的药用形式，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆和水性或油性混悬剂。用于制备这些组合物的赋形剂是药剂师领域中已知的赋形剂。通过已知的方法可由活性化合物与填充剂(如磷酸钙)、崩解剂(如玉米淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁)、粘合剂(如微晶纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)和本领域中已知的可使混合物成片的其它任选的组分的混合物制备片剂。如果需要的话，可用已知的方法和赋形剂对所述药片包衣，其包括使用诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸盐的肠溶包衣。可以本领域技术人员已知的方法配制所述片剂，以便使本发明的化合物持续释放。如果需要的话，通过已知的方法，如乙酸纤维素邻苯二甲酸盐的应用，可提供具有肠包衣的该种片剂。同样，通过已知的方法可以制备含有所述活性化合物以及有或无添加的赋形剂的胶囊，例如硬或软明胶胶囊，并且如果需要的话，可以已知的方法提供具有肠包衣的胶囊。用已知的方法可以配制所述胶囊的内含物，以便使所述活性化合物持续释放。所述片剂和胶囊每粒方便含有1到50mg的式Ⅰ化合物和1到360mg的奥利司他。
其它口服使用的剂型包括，例如，在无毒性悬浮剂如羧甲基纤维素钠存在下，在水性介质中含有所述活性化合物的水性混悬剂和在合适的植物油(如花生油)中含有所述活性化合物的油性混悬剂。可将所述活性化合物配制成含有或没有另外的赋形剂的颗粒剂。所述颗粒剂可由患者直接服用，或在服用前将它们加入到合适的液体载体(如水)中。所述颗粒剂可含有崩解剂，如由酸和碳酸盐或碳酸氢盐形成的泡腾对，以使其易于在液体介质中分散。
可将所述式Ⅰ化合物和奥利司他配制成患者保留在口中的组合物，以使所述活性化合物通过口腔粘膜给予。
适于直肠给药的所述式Ⅰ化合物的剂型是该种给药方式的已知的药剂形式，如具有可可脂或聚乙二醇基质的栓剂。
适于胃肠外给药的所述式Ⅰ化合物的剂型是该种给药方式的已知的药用形式，如在合适的溶剂中的无菌混悬液或无菌溶液。
局部给药的所述式Ⅰ化合物的剂型可包含基质，在该基质中使本发明的药理活性化合物分散，以使所述化合物保持与皮肤接触，便于所述化合物透皮给予。通过将药用活性化合物与局部给药载体(如矿物油、凡士林和/或蜡例如石蜡或蜂蜡)，以及潜在的透皮促进剂如二甲亚砜或丙二醇一起混合，可以制备合适的透皮组合物。或者，可将所述活性化合物在药学上可接受的霜剂、凝胶剂或膏剂基质中分散。在局部制剂中含有的每一活性化合物的量应是在局部制剂附于皮肤上的时间内释放治疗有效量的各种化合物的量。
可将所述式Ⅰ化合物配制成一种组合物，该组合物作为气雾剂分散到患者口或鼻腔内。这种气雾剂可从含有易挥发的抛射剂的泵或压力包中给予。
所述式Ⅰ化合物也可通过从外部来源(如静脉输注)或从置于体内的所述化合物来源连续输注给予。内部来源包括植入的储藏库和植入体，所述储藏库含有待输注的化合物，例如通过渗透而持续释放；而植入体可以是(a)液体，如待输注化合物的油性混悬液，例如以难溶于水的衍生物形式如十二烷酸盐或亲油酯形式；或是(b)植入的载体形式的固体待给予的化合物，例如以合成树脂或蜡质材料形式。该载体可以是含有所有化合物的单一体，或是数个体系列，每个体含有部分被释放的化合物。存在于内部来源中的活性化合物的量应是在一段较长时间内释放治疗有效量的各种化合物的量。
在某些制剂中，本发明的所述化合物以非常细小的颗粒形式(如通过流能磨获得的颗粒)使用可能是有益的。
如果需要的话，在本发明的组合物中，所述活性化合物可以与其它相容的药理活性组分结合。任选维生素添加物可以与本发明的化合物一起给予。
式Ⅰ化合物和奥利司他两者合并的药用组合物是本发明重要的实施方案。这种药用组合物含有治疗有效量的每种化合物。每个药剂单位可含有两种化合物的日剂量，或含有日剂量的一部分，如三分之一剂量。或者，每个剂量单位可含有一种化合物的全剂量和另一化合物的部分剂量。在这种情况下，患者每日可使用一个合并的剂量单位和一个或多个仅含有另一化合物的剂量单位。
通过以下描述说明本发明的化合物在药用组合物的生产中的应用。在这一描述中，除非另有说明，否则术语“活性化合物”表示本发明的两种化合物之一或两者。a)胶囊剂在制备胶囊时，将10份(重量)的活性化合物和240份(重量)的乳糖解聚集并混合。将该混合物填充到硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有活性化合物的一个单位剂量或一个单位剂量的一部分。b)片剂由以下组分制备片剂。
重量份活性化合物 10乳糖 190玉米淀粉 22聚乙烯吡咯烷酮 10硬脂酸镁3将活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、混合，并将所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。将该干燥的颗粒与硬脂酸镁和余下的淀粉混合。然后将所述混合物用压片机压制成每片含有活性化合物的一个单位剂量或一个单位剂量的一部分。c)肠溶衣片剂通过上述(b)中描述的方法制备片剂。用20％乙酸纤维素邻苯二甲酸盐和3％邻苯二甲酸二乙酯的乙醇∶二氯甲烷(1∶1)溶液以常规方式将所述片剂包肠衣。d)栓剂(仅含式Ⅰ化合物)在栓剂的制备中，将100份(重量)的活性化合物与1300份(重量)的甘油三酯栓剂基质混合，并将该混合物制成每粒含有治疗有效量的活性组分的栓剂。制剂1用以下组分制备硬明胶胶囊
制剂2用以下组分制备片剂
将所述成分混合并压制成每片重545mg的片剂。
通过以下一个或多个研究可以证明本发明的优势研究1将正常成年雄性Sprague-Dawley CD大鼠分组(n=8-12)接受以下处理a)1组；盐酸西布曲明一水合物的日剂量(1、3或10mg/kg口服)+奥利司他溶媒口服。b)2组；奥利司他每日两次口服(如10、20、30或40mg/kg口服，优选10或20mg/kg)+西布曲明溶媒口服。c)3组；用盐酸西布曲明一水合物和奥利司他的剂量联合口服处理。d)4组；对照组，用西布曲明和奥利司他溶媒口服。
允许大鼠自由摄取高脂肪饮食。每日测定食物摄取、水摄取和体重，处理持续时间为15、21或28天。每组中的动物体重之间的统计学比较提供了证明本发明优势的结果。研究2将维持高脂肪饮食的肥胖雌性Zucker大鼠分组(n=8-12)接受以下处理a)1组；用与溶媒处理的对照组相比可显著减轻体重的剂量，每日口服盐酸西布曲明一水合物持续14天(1、3或10mg/kg口服)。在接下来的14天中，每日用相同剂量的盐酸西布曲明一水合物+奥利司他口服治疗(例如10、20、30或40mg/kg口服，优选10或20mg/kg)。b)2组；用盐酸西布曲明一水合物日剂量口服持续14天。在接下来的14天中，每日用西布曲明口服和奥利司他溶媒口服处理。c)3组；用盐酸西布曲明一水合物溶媒日剂量口服持续14天，随后用盐酸西布曲明一水合物溶媒口服和奥利司他溶媒口服联合处理持续另一个14天。
每组中的动物体重之间的统计学比较提供了证明本发明的优势的结果。
权利要求
1．在需要此治疗的人中治疗肥胖症的一种方法，该方法包括给予所述人治疗有效量的式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，式中R1和R2独立为H或甲基 以及给予治疗有效量的式Ⅱ化合物， 此处所述式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物可同时、分别或相继给予。
2．按照权利要求1的方法，其中所述式Ⅰ化合物是N-{1-[1-(4-氯苯基)环丁基]-3-甲基丁基}-N，N-二甲胺或其盐。
3．按照权利要求2的方法，其中所述式Ⅰ化合物是在所述式Ⅱ化合物给予前30分钟到3小时给予。
4．同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及所述式Ⅱ化合物。
5．作为一种联合制剂同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的一种式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及所述式Ⅱ化合物。
6．作为一种联合制剂同时、分别或相继使用用于肥胖症治疗的含有式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，以及所述式Ⅱ化合物的产物。
7．式Ⅰ化合物，包括其对映体和其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，在治疗患者肥胖症的药物生产中的用途，这些肥胖症患者也接受奥利司他治疗。
8．一种药用组合物，该药用组合物包含式Ⅰ化合物 包括其对映体和药学上可接受的盐，其中R1和R2独立为H或甲基，和式Ⅱ化合物 以及药学上可接受的稀释剂或载体。
全文摘要
在需要此治疗的人中治疗肥胖症的一种方法,该方法包括给予所述人治疗有效量的式(Ⅰ)化合物,包括其对映体和其药学上可接受的盐,以及治疗有效量的式(Ⅱ)化合物,在式(Ⅰ)中R
文档编号A61K31/365GK1284872SQ98813739
公开日2001年2月21日 申请日期1998年12月16日 优先权日1997年12月24日
发明者D·J·赫尔, H·C·杰克逊 申请人:克诺尔有限公司