抗病毒化合物的制作方法

专利名称：抗病毒化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒化合物及其在药学和药物化学领域中的应用。
背景技术：
病毒性上呼吸道疾病、即感冒的发病率非常高。据估计，仅在美国每年就有近10亿的病例。鼻病毒是引起人类感冒的主要原因，该病毒是小RNA病毒科家族中的一员。目前已鉴定出了110种以上的鼻病毒株，因此，开发全面的鼻病毒疫苗是不实际的。于是，化学疗法似乎是更理想的方法。小RNA病毒家族中的另一个成员是肠道病毒，它包括约80种人类病原体。许多肠道病毒可以引起感冒样的症状，另一些则会引起更为严重的疾病，例如脊髓灰质炎、结膜炎、无菌性脑膜炎和心肌炎。
与鼻病毒感染有关的疾病会表现出流鼻涕和鼻堵塞。此外，它还与中耳炎有关、会诱发支气管炎、使窦炎加剧并且还与哮喘性疾病急剧发作(precipitation)有关。尽管许多人认为该疾病只不过是令人讨厌而已，但它在健康个体中的频繁发生以及所引起的经济重要性使得鼻病毒感染已成为广泛研究的对象。
化合物在体外抑制病毒生长的能力可以很容易地用病毒噬菌斑抑制试验或细胞病变(CPE)试验证实。参见Siminoff，《应用微生物学》(Applied Microbiology)，9(1)，66(1961)。尽管已发现了多种可以抑制小RNA病毒的化合物，但很多却因为1)活性谱有限，2)不利的副作用或3)不能在动物或人中预防感染或疾病而是无法接受的。参见，《人类病毒学教材》(Textbook of Human Virology)，Robert B．Belshe编，第16章，“鼻病毒”，Roland A．Levandowski，391-405(1985)。因此，尽管存在公认的与鼻病毒抑制剂有关的治疗潜力以及迄今为止所进行的研究尝试，但仍未出现有效的治疗剂。例如，美国专利4，008，243、4，018，790、4，118，573、4，118，742和4，174，454公开了抗病毒苯并咪唑化合物。
因此，本发明提供了新的吡啶并咪唑化合物，该化合物可以抑制小RNA病毒例如鼻病毒(牛和人的)等；肠道病毒例如脊髓灰质炎病毒等；A和B组的柯萨奇病毒或ECHO病毒；心病毒例如脑心肌炎病毒(EMC)等；apthoviruses，例如足和口腔疾病的病毒等；肝炎病毒例如丙型肝炎病毒等的生长。
发明概述本发明提供了式(Ⅰ)化合物或其可药用盐 其中A是苯基、吡啶基、取代的苯基、取代的吡啶基、或苄基；R是氢、COR4或COCF3；X是N-OH、O或CHR1；R1是氢、卤素、CN、C1-C4烷基、-C≡CH、CO(C1-C4烷基)、CO2(C1-C4烷基)或CONR2R3；R2和R3彼此独立地是氢或C1-C4烷基；A’是氢、卤素、C1-C6烷基、苄基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、COR4、S(O)nR4或下式的基团 R4是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；n是0、1或2；R5在每次出现时彼此独立地是氢或卤素；m是1、2、3或4；R6是氢、卤素、CF3、OH、CO2H、NH2、NO2、CONHOCH3、C1-C4烷基或CO2(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基。
本发明还提供了药物制剂，所述药物制剂含有本发明化合物或其可药用盐以及可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了抑制小RNA病毒的方法，该方法包括，向需要的宿主施用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还提供了抑制丙型肝炎病毒的方法，该方法包括，向需要的宿主施用有效量的式Ⅰ化合物或其可药用盐。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物用于抑制小RNA病毒、鼻病毒或肝炎病毒的用途。
发明详述本发明涉及可用作抗病毒剂的上述式(Ⅰ)化合物。
本文所述的所有温度均为摄氏度(℃)。本文所用的所有度量单位均为重量单位，但对于液体为体积单位。
本文所用的术语“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C6烷基包括但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。术语“C1-C6烷基”在其定义的范围内包括术语“C1-C4烷基”，并且在其定义的范围内还包括其中的烷基形成环的环烷基。
术语“卤素”包括氯、氟、溴或碘。
本文所用的术语“取代的苯基”表示被1、2或3个彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的苯环。
本文所用的术语“取代的吡啶基”表示被1、2或3个彼此独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基的取代基取代的吡啶环。
如上所述，本发明包括式(Ⅰ)所定义的化合物的可药用盐。尽管通常都是中性的，但本发明的化合物也可以具有足够的酸性、足够的碱性或同时具有两种功能基，因此可与多种无机碱、无机酸和有机酸反应形成可药用盐。
本文所用术语“可药用盐”是指对活的生物体基本无毒的式Ⅰ化合物的盐。典型的可药用盐包括通过将本发明的化合物与无机或有机酸或无机碱反应制得的盐。所述的盐称为酸加成盐和碱加成盐。
常用于形成酸加成盐的酸包括但不仅限于，无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。
所述可药用盐的例子包括但不仅限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、片磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的可药用酸加成盐是与盐酸和氢溴酸等无机酸形成的盐以及与马来酸和甲磺酸等有机酸形成的盐。
碱加成盐包括但不仅限于，从无机碱如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等衍生的盐。因此，可用于制备本发明盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐的形式。
应当理解，构成本发明各种盐的一部分的具体抗衡离子并不重要，只要盐作为一个整体是可药用的并且抗衡离子不会给盐带来不利的性质即可。
本发明的可药用盐一般可以通过将式(Ⅰ)化合物与等摩尔量或过量的酸或碱反应形成。通常将反应物在中性溶剂中混合，例如，对于酸加成盐为乙醚、苯等，对于碱加成盐为水、醇等。盐通常在约1小时至约10天内从溶液中沉淀出来，然后可以通过过滤或其它常规的方法进行分离。
本发明的化合物可以以顺式或反式的构型存在，其中，顺式是指其中烯烃部分的取代基与指定为“A”的环呈顺式的化合物，反式是指其中烯烃部分的取代基与指定为“A”的环呈反式的化合物。两种异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。
以下标有字母的段落为本发明的优选实施方案，但应当理解，本发明并不仅限于这些实施方案，其它的实施方案也包括在本发明的范围内。优选的式(Ⅰ)化合物是，其中a)A是苯基、吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基；
b)A是苯基或取代的苯基；c)A是二氟苯基或氟代苯基；d)A是吡啶基、取代的苯基或取代的吡啶基；e)R是氢；f)R是COCF3；g)X是NOH；h)X是CHR1；i)R1是CONR2R3，CO2(C1-C4烷基)或CN；j)R1是CONR2R3；k)R1是CO2(C1-C4烷基)；1)R2和R3彼此独立地是甲基或氢；m)A’是C1-C6烷基、萘基、噻吩基、COR4、S(O)nR4或下式的基团 n)A’是C1-C6烷基、COR4、S(O)nR4或下式的基团 o)A’是下式的基团 p)A’是C1-C6烷基、COR4或S(O)nR4；q)A’是COR4或S(O)nR4；
r)R5是氟并且m是5；s)m是1、2、3或5；t)R6是CF3、OH、CO2H、NH2、NO2、CONHOCH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；u)R6是CF3、OH、CONHOCH3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；v)R6是CF3、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
反应方案式(Ⅰ)化合物可以通过本领域已知的合成方法和本文所公开的方法制备。其中A’是氢、C1-C6烷基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或式 基团的式(Ⅰ)化合物可以按照如下反应方案I所示进行制备。
反应方案Ⅰ L表示离去基，所示离去基选自卤素、O-三氟甲磺酸根、O-甲磺酸根、O-甲苯磺酸根等。
Z表示氢、C1-C6烷基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基或式 的基团。
式(A)化合物可以通过本领域已知的合成方法和本文所公开的方法制备。例如，式(A)化合物可以按照以下反应方案Ⅱ所示进行制备。
反应方案Ⅱ 将适宜取代的芳基在Friedel-Crafts条件下、在Lewis酸的存在下用适宜取代的酸酐、羧酸或酰氯酰化形成式(H)的化合物。(参见，例如《Friedel-Crafts及相关的反应》(Friedel-Crafts and RelatedReactions)，编辑G．A．，Olah，J．Wiley&Sons，N．Y．，31，32章(1964))。适宜的Lewis酸催化剂包括但不仅限于三氟乙酸酐／磷酸、三氟甲磺酸、氯化铁(Ⅲ)、氯化锌、三氟甲磺酸铜(CuOTf)、三氯氧磷、三氟乙酸、三氯化铝等。三氯化铝为优选的Lewis酸。适宜的溶剂包括但不仅限于二氯甲烷、乙腈、1，2-二氯乙烷、硝基甲烷、低级醇、乙腈、二甲亚砜等。反应优选在“净”的条件下进行，用取代的芳基作为优选的溶剂。取代的芳基通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于6-氯烟酰氯，通常采用约3-10摩尔过量。一般优选约3．8摩尔过量。反应优选在约80℃下进行。
或者，式(H)化合物可以通过将式(G)化合物与芳基阴离子按照本领域熟知的方法反应制得。式(G)的Weinreb酰胺可以从相应的1-氯-5-烟酸通过本领域熟知的方法制得。同样，用于制备式(H)化合物的酰基阴离子也是本领域熟知的，并且可以通过本领域中记载的方法制得。例如，可将适宜取代的溴或碘代芳基通过本领域熟知的方法和本文所公开的方法进行金属-卤素交换条件得到金属芳基阴离子。关于金属-卤素交换条件的一般讨论可以参见《有机反应》(Organic Reactions)，第6卷，339页，(1951)。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙醚、乙腈、四氢呋喃等。四氢呋喃是优选的溶剂。适宜的金属源包括但不仅限于，分子锂、烷基锂化物等，特别是叔丁基锂。正丁基锂是优选的金属源。金属通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，通常采用约1至1．1摩尔过量。一般优选1．03摩尔过量。反应优选在约-78℃下进行约15分钟。
可将式(H)化合物用氨在高压下胺化得到式(J)化合物。将式(H)化合物溶于适宜的溶剂中，加入液氨，然后将反应液密封在耐高压的容器中。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、低级醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷等。乙醇是优选的溶剂。反应优选在约145℃下进行约16小时。
式(A)化合物可以通过本领域熟知的方法制备。例如，可以通过加入碱和甲苯磺酰氯将式(J)化合物在惰性溶剂中甲苯磺酸化。适宜的溶剂包括但不仅限于四氢呋喃、低级醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、氯仿等。适宜的碱包括三乙胺、碳酸氢钠、氢氧化钠、咪唑等。吡啶是优选的碱和溶剂。甲苯磺酰氯通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于式(J)化合物，通常采用约1至2摩尔过量。一般优选1．1摩尔过量。反应优选在约90℃下进行16小时。
式(B)化合物可以通过本领域已知的合成方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，其中L是溴的式(B)化合物可以按照以下反应方案Ⅲ所示进行制备。
反应方案Ⅲ 将适宜取代的式(K)的乙酸在适宜的溶剂中、在游离基引发剂的存在下溴化得到式(L)化合物。适宜的溴化剂包括但不仅限于分子溴、N-溴代琥珀酰亚胺等。N-溴代琥珀酰亚胺是优选的溴化剂。适宜的溶剂包括但不仅限于乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、苯、二甲亚砜、四氯化碳等。四氯化碳是优选的溶剂。适宜的游离基引发剂包括但不仅限于三氯化磷、分子磷、过氧化苯甲酰、UV辐射等。优选的引发剂是过氧化苯甲酰和UV辐射。溴化剂通常以化学计量量使用。例如，相对于式(K)化合物，通常使用并优选1当量。引发剂通常以催化量使用。例如，相对于式(K)化合物，通常采用约0．1至1摩尔百分比。一般优选0．4摩尔百分比。反应优选在约77℃下进行约5小时。
式(M)化合物可以通过将式(L)化合物通过本领域已知的方法酰胺化制得。例如，可以通过将式(L)化合物溶解或悬浮在适宜的溶剂中然后加入氯的亲核性源得到相应的酰氯，然后将其就地用气态的氨酰胺化完成转变。适宜的溶剂包括但不仅限于，烷烃、二甲基甲酰胺、低级醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈、氯仿等。二甲基甲酰胺、二氯甲烷、己烷和甲苯是优选的溶剂。适宜的氯化剂包括但不仅限于亚硫酰氯、五氯化磷、二(三氯甲基)碳酸酯、氯甲酸烯丙酯、三氯化磷、三光气、草酰氯等。草酰氯是优选的氯化剂。氯化剂通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于式(L)化合物，通常采用约约1-2摩尔过量。一般采用1．6摩尔过量。氨的摩尔量通常大大过量。例如，优选向反应混合物中通入氨气约1小时释放不确定量的氨。当加入氯化剂时反应优选在约0℃下进行，然后于约22℃反应约3小时，然后再于约22℃通入氨气约1小时。
此外，其中L是O-甲苯磺酸根的式(B)化合物可以按照以下反应方案Ⅳ所示进行制备。
反应方案Ⅳ 式(O)化合物可以从适宜取代的醛通过本领域已知的方法制备。例如，将式(N)化合物与羧酸酯的酰基阴离子等同物如三甲基硅烷基氰化物混合，在水解后得到式(O)的化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于低级醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙腈、氯仿等。当醛或酰基阴离子等同物是液体时，反应优选在“净”的条件下进行。酰基阴离子等同物通常以化学计量比使用。例如，相对于苯甲醛，通常采用并优选1当量的酰基阴离子。在加入酰化等同物后，反应优选在约25℃下进行约72小时，然后在约100℃下进行约18小时得到式(O)化合物。
式(P)化合物可以从式(O)化合物可以本领域已知的方法制备。羟基酸的乙酰化是本领域熟知的。参见，例如Greene T．W．，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons(1981)。
式(Q)化合物可以通过将式(P)化合物用本领域公知的方法以及本文所公开的方法酰胺化进行制备。酰胺化与从式(L)化合物制备式(M)化合物所用的方法基本类似。
式(Q)化合物可以通过用本领域公知的方法从式(P)化合物上除去乙酰基保护基进行制备。参见，例如Greene T．W．，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley＆Sons(1981)。
其中的醇部分被转变成了离去基的式(R)化合物可以通过本领域公知的方法制备。例如，参见Stang等，《合成》(Synthesis)，85-1266页(1982)。
式(C)化合物可以通过本领域公知的方法以及本文所公开的方法制备。例如，将式(A)化合物与式(B)化合物混合得到式(C)化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、乙腈等。二甲基甲酰胺是特别优选的溶剂。适宜的碱包括但不仅限于氟化铯、碳酸铯、受阻烷基胺等，特别是二异丙基乙基胺。氢化钠是特别优选的碱。碱通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于式(A)化合物，通常采用约1至1．25摩尔过量。式(B)化合物以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于式(A)化合物，通常采用约1至1．1摩尔过量。特别优选1．05摩尔过量。脱质子化优选在室温下进行约1．5小时。加入式(B)化合物后，反应通常优选在室温下进行约7天。
式(D)化合物可以通过本领域公知的方法以及本文所公开的方法制备。例如，可以通过将式(C)化合物溶解在适宜的溶剂中并加入三氟乙酸酐使式(C)化合物环化生成式(D)化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、乙腈等。二氯甲烷是特别优选的溶剂。三氟乙酸酐通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(C)化合物，通常采用约5至20摩尔过量。一般优选12．4摩尔过量。反应一般优选在二氯甲烷的回流温度(40℃)下进行约3小时。
式(E)化合物可以通过本领域公知的方法以及本文所公开的方法制备。
其中X是CHR1并且R1是CONH2、CO(C1-C4烷基)、CONR2R3或CO2(C1-C4烷基)的式(E)化合物可以从式(D)化合物通过本领域公知的方法以及本文所公开的方法制备。例如，将适宜取代的Horner-Emmons试剂(参见，《有机反应》(Organic Reactions)，1977 25卷，73页)用强碱在非质子溶剂中脱质子化然后加入式(D)化合物得到式(E)化合物。适宜的强碱包括但不仅限于，烷基锂、二异丙基氨基锂、二三甲基硅烷基氨基锂等。叔丁醇钾是优选的碱。适宜的溶剂包括但不仅限于乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜等。二甲基甲酰胺和四氢呋喃是优选的溶剂。Horner-Emmons试剂通常以稍微过量的摩尔量适宜。例如，相对于式(D)化合物，通常为约1至2摩尔过量。一般优选l．1摩尔过量。当加入式(A)化合物时，反应优选在约O℃下进行，然后在约25℃进行约1小时。
其中X是NOH的式(E)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可将式(D)化合物溶解或悬浮在适宜的溶剂中然后加入羟胺得到式(E)化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于低级醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等。甲醇或吡啶是优选的溶剂。羟胺通常以大大过量的摩尔使用。例如，相对于式(E)化合物，通常为约3至10摩尔过量。一般优选5．0摩尔过量。反应优选在约25℃下进行约24小时。
其中X是CHR1并且和R1是H或CN的式(E)化合物可以从式(D)化合物通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可将适宜取代的Peterson烯烃化试剂(参见《有机反应》(OrganicReactions)，1990，38卷，1页)溶于适宜的溶剂并用强碱脱质子化。然后向产物中加入式(D)化合物。适宜的强碱包括但不仅限于，叔丁醇钾、烷基锂、二异丙基氨基锂、二三甲基硅烷基氨基锂等。正丁基锂是优选的碱。适宜的溶剂包括但不仅限于乙醚、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。四氢呋喃是优选的溶剂。Peterson试剂通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(D)化合物，通常为约3至10摩尔过量。一般优选5．O摩尔过量。当Peterson试剂脱质子化以及加入式(D)化合物时，反应优选在约-78℃下进行，然后于约25℃进行约24小时。
其中X是CHR1并且R1是卤素的式(E)化合物可以从其中X是CH2的式(E)化合物通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法制备。例如，可以将其中X是CH2的式(E)化合物溶于适宜的溶剂中并加入适宜的卤化剂以形成产物。适宜的溶剂包括但不仅限于二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、乙腈、乙酸等。四氢呋喃和四氯化碳是优选的溶剂。适宜的卤化剂包括但不仅限于苯亚硒酰氯／氯化铝、亚硫酰氯、分子溴、CsSO4F、NFTh等。卤化剂通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于原料，通常为约1至2摩尔过量。一般优选1．1摩尔过量。当加入卤化剂时，反应优选在约-10℃下进行，然后在约22℃进行约1小时。
本领域技术人员可以理解，通过本文公开的反应方案所分离的顺／反产物的比例可以有很大的变化，可以从完全的顺式或完全的反式至各自等比例，这取决于所用的原料以及所采用的反应条件。
其中A’是COR5的式(Ⅰ)化合物可以按照以下反应方案Ⅴ中所示的方法进行制备。
反应方案Ⅴ
式(S)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备，例如，可按照与文中所述的将式(D)化合物转变成式(E)化合物基本类似的方式将式(H)化合物转变成式(S)化合物。
式(T)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可将式(S)化合物和式BrCH2COR5的化合物在碘阴离子的存在下溶于适宜的溶剂中得到式(T)的化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈等。乙腈是优选的溶剂。适宜的碘阴离子源包括但不仅限于，碘盐例如碘化钠、碘化钾和碘化铵等。碘化钠是优选的碘阴离子源。式BrCH2COR5化合物通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(S)化合物，通常采用约2至10摩尔过量。一般优选约3．7摩尔过量。碘阴离子通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(S)化合物，通常采用约2至10摩尔过量。一般优选约3．8摩尔过量。反应优选在溶剂的回流温度下进行约40小时。
式(U)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可将式(T)化合物，氨基腈，和碱混合并溶于适宜的溶剂中得到式(U)化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈等。乙腈是优选的溶剂。适宜的碱包括但不仅限于碳酸盐、氢氧化物等。碳酸钾是优选的碱。氨基腈通常以稍微过量的摩尔量使用。例如，相对于式(T)化合物，通常采用约1至1．05摩尔过量一般优选1．02摩尔过量。碱通常以大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(T)化合物，通常采用约2至5摩尔过量。一般优选3．05摩尔过量。反应一般优选在约溶剂的回流温度下进行约14小时。
其中A’是S(O)nR5的式(Ⅰ)化合物可以按照以下反应方案Ⅵ中所示的方法进行制备。
反应方案Ⅵ 式(W)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可以将式(V)化合物按照与以上将式(D)化合物转变成式(E)化合物所述类似的方式转变成式(W)化合物。
式(X)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可以将式(W)化合物溶解在适宜的溶剂中并加入碘化试剂形成式(X)化合物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙腈等。乙腈是优选的溶剂。适宜的碘化剂包括但不仅限于分子碘、N-碘代琥珀酰亚胺等。N-碘代琥珀酰亚胺是优选的碘化剂。碘化剂通常并优选以化学计量量或与式(W)化合物等摩尔量使用。反应优选在约0℃下进行约15分钟。
式(Y)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，可以将适宜取代的硫化物与咪唑并吡啶基阴离子或阴离子等同物通过本领域公知的方法反应。适宜的硫化物包括但不仅限于，对称的硫化物、不对称的硫化物和硫醇磺酸酯。硫醇磺酸酯可以从一般可以购买到的二硫化物通过本领域公知的方法以及《美国化学会志》(J．Am．Chem．Soc．)1977，4405中的教导制备。
式(Y)化合物可以从式(X)化合物可以通过本领域已知的方法以及本文所公开的方法进行制备。例如，基本按照以上制备式(H)化合物中的描述用式(X)化合物进行金属-卤素交换反应，然后加入适宜取代的硫化物。本领域技术人员可以理解，与用于形成式(H)化合物的苯基阴离子(其中不含酸性质子)的制备相反，式(X)的类似物含有一个酸性质子，因此在进行金属-卤素交换反应之前应用碱脱质子。适宜的碱包括但不仅限于，分子锂、烷基锂、氨基锂如二异丙基氨基锂、氢化锂等。苯基锂是优选的碱。叔丁基锂是优选的金属源。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃等。四氢呋喃是优选的溶剂。碱通常以稍微过量至大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(X)化合物，通常采用约1．5至3摩尔过量。一般优选2．2摩尔过量。金属通常以稍微过量至大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(X)化合物，通常采用约1．5至3摩尔过量。一般优选2．5摩尔过量。反应优选在约-78℃下进行，在加入碱后进行约3分钟，然后在加入金属源后进行约10分钟，然后在加入硫化物后进行约30分钟。
或者，式(Y)化合物可以从由式(X)化合物在Ullmann偶联条件下制得的咪唑并吡啶基阴离子等同物进行制备。关于Ullmann反应的综述参见《合成》(Synthesis)，9-21，(1974)。例如，可将式(X)化合物溶于适宜的溶剂中，加入铜源，然后加入适宜取代的硫化物。适宜的溶剂包括但不仅限于甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、乙醚、四氢呋喃、吡啶等。吡啶是优选的溶剂。适宜的铜源包括但不仅限于分子铜、氧化亚铜(I)等。青铜或铜粉是优选的铜源。铜通常以稍微过量至大大过量的摩尔量使用。例如，相对于式(X)化合物，通常采用约1．2至3摩尔过量。一般优选1．5摩尔过量。硫化物通常以稍微不足的摩尔量使用。例如，相对于式(X)化合物，通常采用约50至90摩尔百分比。一般优选78摩尔百分比。反应优选在约100℃下进行约80小时。
或者，式(Y)化合物可以利用钯催化的式(X)化合物和适宜取代的三甲基-硫醇-锡、即R4S-Sn(烷基)3之间的交叉偶联反应进行制备。参见，例如《合成通讯》(Synth．Commun)，22，(5)，p 683，(1992)。
式(Z)化合物可以通过将式(Y)化合物按照本领域公知的方法以及本文所公开的方法氧化进行制备。将硫化物氧化成砜的一般描述可以参见《有机合成大全》(Comprehenive Organic Synthesis)，第7卷，6．2章，762页，Pergamon Press，Inc．New York，(1991)。
本领域技术人员可以理解，最好(但并不是必需)在本发明化合物合成中的各个点除去以上反应方案中的三氟乙酰基保护基。该保护基的除去可以通过本领域公知的方法以及本文所公开的方法来完成。例如，可以通过将式(D)、(E)、(V)、(W)、(X)、(Y)或(Z)的化合物溶解在适宜的溶剂中然后加入碱除去三氟乙酰基而得到相应的脱保护的产物。适宜的碱包括但不仅限于氢氧化物、碳酸盐、胺等。优选的碱是二异丙基乙基胺。或者，可以将保护基在硅胶载体上水解。参见Greene T．W．，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley&Sons(1981)。
通常，当在约-78℃至反应混合物的回流温度下进行反应时，反应方案Ⅰ-Ⅵ的反应基本上可以在约15分钟至72小时内完成。本领域技术人员可以理解，反应速率通常随着温度的升高而增加。但是，最好(但并不是必需)以较低的速率进行反应以更好地控制所产生的副产物的种类和量。反应溶剂的选择并不很关键，只要所用的溶剂对所进行的反应是惰性的并且反应物能够充分地溶解以完成所需的反应即可。反应结束后，便可根据需要通过本领域已知的方法分离中间体化合物。例如，可以将化合物结晶然后通过过滤收集，或者，可以通过萃取、蒸发或滗析除去反应溶剂。如需要，还可将中间体通过常规技术例如重结晶或在固体载体例如硅胶或氧化铝上的色谱分离进一步纯化。在用于随后的反应之前，优选将式A-Z的化合物进行分离。
制备例和实施例以下制备例和实施例进一步说明了本发明的特殊方面。但是，应当理解，这些实施例仅以说明为目的，并不是想在任何方面限定本发明的范围。
在合成本发明的化合物中用作原料的化合物是本领域已知的，那些不能购买到的化合物可以方便地通过本领域常用的常规方法合成。
本领域技术人员应当理解，在进行上述方法时，可能需要在反应物上引入化学保护基以防止副反应的发生。例如，反应物上可能存在的任何胺、醇、烷基胺或羧基可以用任何不会对分子的其余部分以所需的方式进行反应的能力产生不利影响常规的保护基进行保护。然后可以用本领域已知的方法同时或顺次除去各种保护基。
本发明化合物的顺式和反式形式可以用柱色谱，例如反相HPLC进行分离。可将化合物用适宜比例乙腈和水或甲醇和水从柱子上洗脱。
在以下制备例和实施例中，术语熔点、核磁共振波谱、电子碰撞质谱、场吸附质谱、快原子轰击质谱、高分辨质谱、红外光谱、紫外光谱、元素分析、高效液相色谱、薄层色谱、氮气、水、乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、氯仿、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、硫酸、氢溴酸、盐酸、氢氧化铵、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硝酸钠、硫酸钠、饱和氯化钠、溴化钠、氯化铵、硫酸镁、乙酸钠和室温分别被缩写为“m．p．”、“NMR”、“EIMS”、“MS(FD)”、“MS(FAB)”、“MS(HR)”、“IR”、“UV”、“分析”、“HPLC”、和“TLC”、“N2”、“H2O”、“EtOAc”、“Et2O”、“CH2Cl2”、“DMF”、“CHCl3”、“MeOH”、“EtOH”、“CH3CN”、“THF”、“NaOH”、“KOH”、“NHCO3”、“H2SO4”、“HBr”、“HCl”、“NH4OH”、“Na2SO3”、“NaHSO3”、“NaNO2”、“Na2SO4”、“盐水”、“NaBr”、“NH4Cl”、“MgSO4”、“NaOAc”和“RT”。若无另外说明，MS(FD)报告的数值对应于质量数。此外，IR光谱中所列的吸收峰仅仅是所感兴趣的峰，并不是所观察到的所有的峰值。
NMR波谱在Brüker Corp．270MHz仪器或General Electric QE-300300MHz仪器上测得。化学位移以δ值(向四甲基硅烷的低场移动的白万分之一)表示。MS(FD)波谱在Varian-MAT 731光谱计上用碳树枝晶发射极测得。EIMS波谱在Consolidated Electrodynamics公司的CEC 21-110仪器上测得。IR光谱在Perkin-Elmer 281仪器上测得。UV光谱在Cary 118仪器上测得。TLC在E．Merck硅胶板上进行。熔点未校正。
在NMR波谱中，使用了如下缩写“s”是单峰，“d”是二重峰，“dd”是双二重峰，“t”是三重峰，“q”是四重峰，“m”是多重峰，“dm”是双多重峰，“br．s”、“br．d”、“br．t”和“br．m”分别是宽的单峰、二重峰、三重峰和多重峰。“J”是偶合常数，单位为赫兹(Hz)。若无另外说明，NMR数据是化合物游离碱的数据。
制备例中所用的术语“MS”、“分析”、“IR”、“UV”和“NMR”表示相应的质谱、元素分析、红外光谱、紫外光谱和核磁共振波谱与所需产物的一致。
制备例1
2-氯-5-苯甲酰基吡啶将氯化铝(100g，0．730mol)在氮气氛下悬浮在200ml苯中。向迅速搅拌的悬浮液中加入6-氯烟酰氯(53g，0．30mol)的100ml苯溶液，然后回流过夜。将反应液冷却至室温，加入1L乙酸乙酯，用5N氢氧化钠将pH至8．5。滤除形成的铝盐沉淀。将滤液用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将得到的黄褐色固体用3∶2乙醚己烷重结晶得到54．6g(83％)黄褐色结晶状产物。EA，MS(FD)。
制备例22-氯-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶将氟苯(150ml，1．60mmol)和6-氯烟酰氯(17．7g，100mmol)按照与制备例1基本类似的方式转变成产物得到15．2g产物。(66．1％)。EA，MS(FD)，NMR。
制备例32-氨基-5-苯甲酰基吡啶将2-氯-5-苯甲酰基吡啶(100g，0．460mol)溶于500ml 3A乙醇和400ml无水氨，置于高压气体罐内，然后于145℃加热16小时。真空蒸除溶剂，将剩余的黄褐色固体用乙醇／水重结晶得到77．4g(85％)黄褐色固体状产物。EA，MS(FD)。
制备例42-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶将2-氯-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶(59．1g，251mmol)按照与制备例3基本类似的方式转变成产物得到35．4g产物。(65．3％)。EA，MS(FD)。
制备例51，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-5-苯甲酰基吡啶 将2-氨基-5-苯甲酰基吡啶(77．44g，0．390mol)和对甲苯磺酰氯(82．03g，0．43mol)在300ml吡啶中混合然后在氮气氛下于90℃加热16小时。真空蒸除吡啶并将固体在1．5L水中搅拌1小时。滤出固体并用乙酸乙酯重结晶得到118．7g(86％)米白色结晶状产物。EA，MS(FD)。
制备例61，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶将2-氨基-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶(35．0g，162mmol)按照与制备例5基本类似的方式转变成产物得到47．7g产物。(79．6％)。MS(FD)，NMR。
制备例7α-溴-(4-氟苯基)乙酸 将4-氟苯乙酸(20g，0．13mol)、过氧化苯甲酰(130mg，0．540mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(23．1g，0．130mol)于氮气氛下在500ml四氯化碳中混合，然后在UV照射(GE太阳灯)下回流5小时。将反应液冷却至室温，滤除琥珀酰亚胺。真空蒸除四氯化碳并将残余的油用己烷重结晶得到26．2g(87％)浅黄色固体状产物。EA，MS(FD)。
制备例8α-溴-(4-甲氧基苯基)乙酸将4-甲氧基苯乙酸(25．0g，150mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到36．6g产物。(100％)。MS(FD)，NMR。
制备例9α-溴-(萘-2-基)乙酸将(萘-2-基)乙酸(37．2g，200mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到34．5g产物。(65％)．MS(FD)，NMR。
制备例10α-溴-萘乙酸将萘乙酸(37．2g，200mol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到32．4g产物。(60．8％)。MS(FD)，NMR。
制备例11α-溴-(2-氟苯基)乙酸将(2-氟苯基)乙酸(19．9g，129mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到24．0g产物。(79．9％)。
制备例12α-溴-(3-氟苯基)乙酸将(3-氟苯基)乙酸(20．0g，130mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到24．3g产物。(80．0％)。
制备例13α-溴-(2，4-二氟苯基)乙酸将2，4-二氟苯乙酸(21．3g，124mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到24．8g产物。(79．5％)。NMR。
制备例14α-溴-(3，5-二氟苯基)乙酸将(3，5-二氟苯基)乙酸(20．4g，118mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到21．0g产物。(70．9％)。NMR。
制备例15α-溴-(2，5-二氟苯基)乙酸将(2，5-二氟苯基)乙酸(20．5g，119mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到27．3g产物。(91．0％)。NMR。
制备例16α-溴-(3-三氟甲基苯基)乙酸将(3-三氟甲基苯基)乙酸(20g，90mmnol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到27．7g产物。(100％)。NMR。
制备例17α-溴-(4-溴苯基)乙酸将(4-溴苯基)乙酸(25．8g，120mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到30．2g产物。(85．7％)。NMR。
制备例18α-溴-(2，3，4-三氟苯基)乙酸将(2，3，4-三氟苯基)乙酸(9．55g，50．3mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到13．5g产物。(100％)。NMR。
制备例19α-溴-(3，4-二氟苯基)乙酸将(3，4-二氟苯基)乙酸(15．2g，88．2mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到22．2g产物。(100％)。NMR。
制备例20α-溴-(3，4-二氯苯基)乙酸将(3，4-二氯苯基)乙酸(25．0g，122mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到34．6g产物。(100％)。NMR。
制备例21α-溴-(2，4，5-三氟苯基)乙酸将(2，4，5-三氟苯基)乙酸(9．56g，50．3mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到13．6g产物。(100％)。NMR。
制备例22α-溴-(2-氯苯基)乙酸将(2-氯苯基)乙酸(25．3g，148mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到22．8g产物。(62．0％)。MS(FD)，NMR。
制备例23α-溴-(3-氯苯基)乙酸将(3-氯苯基)乙酸(20．9g，123mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到30．5g产物。(100％)。NMR。
制备例24α-溴-(4-氯苯基)乙酸将(4-氯苯基)乙酸(25．0g，147mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到21．7g产物。(60．0％)。NMR。
制备例25α-溴-(4-三氟甲氧基苯基)乙酸将(4-三氟甲氧基苯基)乙酸(9．91g，45．1mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到13．5g产物。(100％)。NMR。
制备例26α-溴-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸将(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(9．75g，44．3mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到13．3g产物。(100％)。NMR。
制备例27α-溴-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酸将(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酸(9．56g，43．1mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到13．0g产物。(100％)。NMR。
制备例28α-溴-(2-甲氧基苯基)乙酸将(2-甲氧基苯基)乙酸(25．0g，150mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到26．5g产物。(72％)。MS(FD)，NMR。
制备例29α-溴-(4-硝基苯基)乙酸将(4-硝基苯基)乙酸(25．5g，141mmol)按照与制备例7基本类似的方式转变成产物得到36．6g产物。(100％)。NMR。
制备例30α-溴-(3-噻吩基)乙酸将(噻吩-3-基)扁桃酸(8．60g，54．4mmol)溶于100ml 30％HBr的乙酸溶液。将溶液室温搅拌18小时。将透明的黑色溶液倒入2．5L冰水中并立即用乙醚萃取(4×400ml)。将乙醚用硫酸钠干燥并用脱色碳处理。蒸除乙醚并将残余物与甲苯共沸除去残余的乙酸。将固体粗产物用己烷重结晶得到9．07g产物。(75．％)．EA，MS(FD)。
制备例31α-溴-苄基乙酸将L-苯丙氨酸(55．0g，330mmol)和溴化钠(130g，1．09mol)溶于550ml冷却至0℃的3N硫酸，然后向该溶液中缓慢加入亚硝酸钠(32．0g，469mmol)，保持反应液的温度在0到5℃之间。继续于0℃搅拌1小时，然后室温搅拌1．5小时。将混合物用乙醚萃取(4×300ml)。将乙醚用盐水洗涤(2×500ml)，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩。将残余物用50ml环己烷重结晶得到结晶状的苯丙氨酸原料。滤除固体并将滤液真空浓缩得到64g粗产物，该粗产物不经纯化直接使用。(84．7％)。
制备例32α-溴-(4-氟苯基)乙酰胺 将α-溴-(4-氟苯基)乙酸(26．1g，112mmol)在175ml干燥二氯甲烷和3滴DMF中的溶液在氮气氛下用冰浴冷却。在25分钟内滴加草酰氯(25．0g，224 mmol)的25ml干燥二氯甲烷溶液。移走冰浴并将反应液搅拌3小时。真空蒸除溶剂，然后与甲苯共沸(3×25ml)。将残余的油溶于300ml甲苯和300ml己烷，然后用机械搅拌器剧烈搅拌。然后通过气体分散管在该溶液的顶部吹入氨气1小时。滤除形成的固体并真空蒸除溶剂。将固体溶于乙酸乙酯／水并将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠然后真空蒸除乙酸乙酯。将剩余的固体用乙酸乙酯／己烷重结晶得到19．6g(75％)所需产物。MS(FD)，NMR。
制备例33α-溴-(4-甲氧基苯基)乙酰胺将α-溴-(4-甲氧基苯基)乙酸(36．6g，150mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到13．5g产物。(37％)。MS(FD)，NMR。
制备例34α-溴-(萘-2-基)苯基乙酰胺将α-溴-(萘-2-基)乙酸(34．5g，130mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到11．5g产物。(33．5％)。EA，MS(FD)。
制备例35α-溴-萘基乙酰胺将α-溴-萘乙酸(32．4g，122mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到14．6g产物。(46％)。MS(FD)，NMR。
制备例36α-溴-(2-氟苯基)乙酰胺将α-溴-(2-氟苯基)乙酸(24．0g，103mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到14．0g产物。(60％)。MS(FD)，NMR。
制备例37α-溴-(3-氟苯基)乙酰胺将α-溴-(3-氟苯基)乙酸(24．3g，104mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到16．3g产物。(67．0％)。MS(FD)，NMR。
制备例38α-溴-(2，4-二氟苯基)乙酰胺将α-溴-(2，4-二氟苯基)乙酸(23．3g，93．0mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到7．88g产物。(34．3％)。NMR。
制备例39α-溴-(3，5-二氟苯基)乙酰胺将α-溴-(3，5-二氟苯基)乙酸(21．0g，83．8mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到14．4g产物。(68．7％)。NMR。
制备例40α-溴-(2，5-二氟苯基)乙酰胺将α-溴-(2，5-二氟苯基)乙酸(27．3g，109mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到18．5g产物。(68．0％)。MS(FD)，NMR。
制备例41α-溴-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-溴-(3-三氟甲基苯基)乙酸(27．7g，98．0mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到14．2g产物。(51．4％)。MS(FD)，NMR。
制备例42α-溴-(4-溴苯基)乙酰胺将α-溴-(4-溴苯基)乙酸(30．2g，103mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到23．5g产物。(78．1％)。MS(FD)，NMR。
制备例43α-溴-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺将α-溴-(2，3，4-三氟苯基)乙酸(13．5g，50．3mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到10．2g产物。(75．7％)。MS(FD)，NMR。
制备例44
α-溴-(3，4-二氟苯基)乙酰胺将α-溴-(3，4-二氟苯基)乙酸(22．2g，88．0mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到7．88g产物。(35．7％)。MS(FD)，NMR。
制备例45α-溴-(3，4-二氯苯基)乙酰胺将α-溴-(3，4-二氯苯基)乙酸(34．6g，122mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到11．8g产物。(34．2％)。MS(FD)，NMR。
制备例46α-溴-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺将α-溴-(2，4，5-三氟苯基)乙酸(13．6g，50．3mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到7．34g产物。(54．4％)。NMR。
制备例47α-溴-(2-氯苯基)乙酰胺将α-溴-(2-氯苯基)乙酸(22．8g，91．7mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到17．5g产物。(77％)。MS(FD)，NMR。
制备例48α-溴-(3-氯苯基)乙酰胺将α-溴-(2-氯苯基)乙酸(30．5g，123mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到17．8g产物。(59％)。MS(FD)，NMR。
制备例49α-溴-(4-氯苯基)乙酰胺将α-溴-(4-氯苯基)乙酸(21．7g，86．9mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到15．7g产物。(73％)。MS(FD)，NMR。
制备例50α-溴-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺将α-溴-(4三氟甲氧基苯基)乙酸(13．5g，45．1mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到11．1g产物。(83％)。MS(FD)，NMR。
制备例51α-溴-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺将α-溴-(3-三氟甲氧基苯基)乙酸(13．3g，44．3mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到9．43g产物。(71％)。MS(FD)，NMR。
制备例52α-溴-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-溴-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酸(13．0g，43．1mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到11．1g。(86％)。MS(FD)，NMR。
制备例53α-溴-苯基乙酰胺将α-溴-苯乙酸(21．5g，100mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到16．8g产物。(78％)。NMR。
制备例54α-溴-(噻吩-3-基)乙酰胺将α-溴(噻吩-3-基)乙酸(9．07g，41．0mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到6．50g产物。(72．0％)。MS，MP。
制备例55α-溴-(2-甲氧基苯基)乙酰胺将α-溴-(2-甲氧基苯基)乙酸(26．5g，108mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到21．6g产物。(82．0％)。NMR。
制备例56α-溴-异丁基乙酰胺 将α-溴-(4-甲基)戊酸(35．0g，179mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到20．9g产物。(60．1％)。EA，MS(EI)。
制备例57α-溴-苄基乙酰胺将α-溴-苄基乙酸(64．0g，279mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到22．5g产物。(35．4％)。EA，MS(FD)。
制备例58α-溴-(4-硝基苯基)乙酰胺将α-溴-(4-硝基苯基)乙酸(36．6g，141mmol)按照与制备例32基本类似的方式转变成产物得到19．3g产物。(52．9％)。NMR。
制备例592，6-二氟扁桃酸 将2，6-二氟苯甲醛(25．0g，176mmol)和碘化锌(5．0mg，0．02mmol)在氮气氛下置于用火焰干燥的250ml三颈圆底烧瓶中。在20分钟内滴加三甲基硅烷基氰化物(17．45g，176．0mmol)，然后将反应液搅拌72小时。加入9N HCl(200ml)，然后将溶液回流过夜。将反应液冷却至室温并用乙醚萃取。将乙醚用饱和碳酸氢钠萃取，然后用5N HCl酸化至pH1．将该酸性的溶液用乙醚萃取并将有机层用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠然后真空蒸除乙醚得到白色固体，将其用氯仿重结晶得到23．6g(71％)白色固体状产物。NMR，MS，IR，EA。
制备例602，3，4，5，6-五氟扁桃酸将2，3，4，5，6-五氟苯甲醛(49．4g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到52．3g产物。(86．0％)。EA，MS(FD)。
制备例612-三氟甲基扁桃酸将2-三氟甲基苯甲醛(43．9g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到39．1g产物。(70．5％)。EA，MS(FD)。
制备例62
噻吩-3-基扁桃酸将噻吩-3-基甲醛(28．3g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到13．4g产物。(33．8％)。EA，MS(FD)。
制备例632-三氟甲基-4-氟扁桃酸将2-三氟甲基-4-氟苯甲醛(48．4g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到50．1g产物。(84％)。EA，MS(FD)。
制备例642-氟-6-三氟甲基扁桃酸将2-氟-6-三氟甲基苯甲醛(48．4g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到49．7g产物。(84％)。EA，MS(FD)。
制备例654-羧基扁桃酸将4-氰基苯甲醛(33．0g，252mmol)按照与制备例59基本类似的方式转变成产物得到27．0g产物。(54．6％)。MS(FD)，NMR。
制备例66α-0-乙酰基-(2，6-二氟苯基)乙酸 将30％HBr的乙酸溶液(150ml)加入到2，6-二氟扁桃酸(16．9g，89．9mmol)的50ml乙酸溶液中然后搅拌过夜．将反应液倒入1．5L冰水中并搅拌1小时。将含水溶液用乙醚萃取并将有机层用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠并真空蒸除乙醚得到白色固体，将其用乙醚／己烷重结晶得到18．54(90％)白色固体状产物。EA，MS(FD)。
制备例67α-0-乙酰基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酸将2，3，4，5，6-五氟扁桃酸(70．5g，291mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到82．8g产物。(100％)。EA，MS(FD)。
制备例68α-O-乙酰基-(2-三氟甲基苯基)乙酸将2-三氟甲基扁桃酸(19．8g，90．0mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到20．8g产物。(88．0％)。EA，MS(FD)。
制备例69α-O-乙酰基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酸将2-三氟甲基-4-氟扁桃酸(49．4g，208mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到58．1g产物。(100％)。EA，MS(FD)。
制备例70α-O-乙酰基-(2-氟-6-三氟甲基苯基)乙酸将2-氟-6-三氟甲基扁桃酸(48．4g，252mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到50．1g产物。(84％)。EA，MS(FD)。
制备例71α-O-乙酰基-(4-三氟甲基苯基)乙酸将4-三氟甲基扁桃酸(19．8g，89．9mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到20．3g产物。(86％)。MS(FD)，NMR。
制备例72α-O-乙酰基-(4-羧基苯基)乙酸将4-羧基扁桃酸(27．0g，138mmol)按照与制备例66基本类似的方式转变成产物得到27．5g产物。(83．9％)。MS(FD)，NMR。
制备例73α-O-乙酰基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2，6-二氟苯基)乙酸(18．5g，80．4mmol)在200ml干燥二氯甲烷和3滴DMF中的溶液在氮气氛下用冰浴冷却。在25分钟内滴加草酰氯(50．0g，448 mmol)的50ml干燥二氯甲烷溶液。移走冰浴并将反应液搅拌3小时。真空蒸除溶剂，然后与甲苯共沸(3×25ml)。将残余的油溶于100ml甲苯和700ml己烷，然后用机械搅拌器剧烈搅拌。然后通过气体分散管在该溶液的顶部吹入氨气1小时。滤除形成的固体并真空蒸除溶剂。将固体溶于乙酸乙酯／水并将有机层用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠然后真空蒸除乙酸乙酯。将剩余的固体用乙酸乙酯／己烷重结晶得到16．7g(90％)所需产物。
制备例74α-O-乙酰基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺将α-0-乙酰基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酸(106g，373mmol)按照与制备例73基本类似的方式转变成产物得到94．0g产物。(89％)。EA，MS(FD)。
制备例75α-O-乙酰基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-三氟甲基苯基)乙酸(20．8g，79．4mmol)按照与制备例73基本类似的方式转变成产物得到18．8g产物。(90．7％)。EA，MS(FD)。
制备例76α-O-乙酰基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酸(58．1g，208mmol)按照与制备例73基本类似的方式转变成产物得到52．4g产物。(90．0％)。EA，MS(FD)。
制备例77α-0-乙酰基-(2-氟-6-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酸(53．4g，191mmol)按照与制备例73基本类似的方式转变成产物得到47．9g产物。(90％)。EA，MS(FD)。
制备例78α-O-乙酰基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(4-三氟甲基苯基)乙酸(20．3g，77．3mmol)按照与制备例73基本类似的方式转变成产物得到18．8g产物。(93％)。
制备例79甲基-(α-羟基-4-甲氧羰基苄基)乙酸酯将α-O-乙酰基-(4-羧基苯基)乙酸(23．2g，97．3mmol)悬浮在300ml二氯甲烷中，将反应液于氮气氛下在冰浴中搅拌并同时加入3滴DMF。在20分钟内滴加草酰氯(50．0g，448mmol)的50ml干燥二氯甲烷溶液。移走冰浴并将反应液室温搅拌约5小时(直至所有的固体溶解)。蒸除溶剂并将残余物和200ml甲醇置于加液漏斗中然后搅拌过夜。蒸除溶剂并将残余物加入乙酸乙酯中。将乙酸乙酯用碳酸氢钠(3×100ml)和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空蒸除乙酸乙酯得到22g油。(100％)。EA，MS(FD)。
制备例80α-羟基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺(16．7g，73．0mmol)溶于125ml甲醇和35ml二异丙基乙基胺，然后回流3小时。真空蒸除溶剂并将剩余的固体用乙酸乙酯／己烷重结晶得到11．42g(84％)白色固体状产物。EA，MS(FD)。
制备例81α-羟基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺(83．0g，293mmol)按照与制备例80基本类似的方式转变成产物得到66．6g产物。(94％)。EA，MS(FD)。
制备例82α-羟基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺(18．4g，70．6mmol)按照与制备例80基本类似的方式转变成产物得到14．3g产物。(92．4％)。MS(FD)，NMR。
制备例83α-羟基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰胺(50．4g，181mmol)按照与制备例80基本类似的方式转变成产物得到40．9g产物。(95％)。EA，MS(FD)。
制备例84α-羟基-(2-氟-6-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(2-氟甲基-6-三氟甲基苯基)乙酰胺(44．6g，160mmol)按照与制备例80基本类似的方式转变成产物得到32．1g产物。(85％)。EA，MS(FD)。
制备例85α-羟基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-O-乙酰基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺(18．8g，65．3mmol)按照与制备例80基本类似的方式转变成产物得到13．8g产物。(96．1％)。EA，MS(FD)。
制备例86α-羟基-(4-甲氧羰基苯基)乙酰胺将新制备的甲醇氨溶液(300ml)加入到甲基-(α-羟基-4-甲氧羰基苄基)乙酸酯(21．8g，97．3mmol)然后搅拌过夜。真空蒸除溶剂并将残余物用二氯甲烷重结晶得到17．5g产物。(85．7％)。EA，MS(FD)。
制备例87α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺 将α-羟基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺(9．80g，52．4mmol)、4-二甲基氨基吡啶(500mg，4．10mmol)和二异丙基乙基胺(10．04ml，57．6mmol)在氮气氛下在300ml干燥二氯甲烷中混合。加入对甲苯磺酰氯(11．0g，57．6mmol)并将反应液搅拌过夜。真空蒸除溶剂并将残余的固体溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。滤除硫酸钠并真空蒸除乙酸乙酯得到白色固体。将该固体用乙酸乙酯／己烷重结晶得到15．8g(88％)白色粉末状所需产物。EA，MS(FD)。
制备例88α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺将α-羟基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺(12．1g，50．0mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到18．3g产物。(92％)。EA，MS(FD)。
制备例89α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-羟基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺(14．3g，65．2mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到21．0g产物。(86％)。EA，MS(FD)。
制备例90α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰胺将α-羟基-(2-三氟甲基-4-氟苯基)乙酰胺(11．9g，50．0mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到17．0g产物。(87％)。EA，MS(FD)。
制备例91α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-氟-6-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-羟基-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酰胺(11．9g，50．0mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到17．8g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
制备例92α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺将α-羟基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺(9．35g，42．7mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到12．7g产物。(80％)。EA，MS(FD)。
制备例93α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(4-甲氧羰基苯基)乙酰胺将α-羟基-(4-甲氧羰基苯基)乙酰胺(10．5g，50．0mmol)按照与制备例87基本类似的方式转变成产物得到14．6g产物。(80．2％)。EA，MS(FD)。
制备例941，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，4-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)溶于75ml DMF并在用火焰干燥的烧瓶中在氮气氛下搅拌。加入氢化钠(1．32g，33．0mmol)并将溶液搅拌1．5小时。然后加入α-溴-(2，4-二氟苯基)乙酰胺(7．88g，31．5mmol)并将溶液室温搅拌7天。将反应液倒入2．5L水中并搅拌1小时。过滤收集析出的沉淀。将滤饼用乙酸乙酯／己烷重结晶得到13．2g产物。(84％)。EA，MS(FD)。
制备例951，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(27．1g，77．0mmol)和α-溴-(4-氟苯基)乙酰胺(19．6g，84．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到35．0g产物。(90．4％)。EA，MS(FD)。
制备例961，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(4-甲氧基苯基)乙酰胺(8．05g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用氟化铯代替氢化钠并加入碘化钠(4．50g，30．0mmol)，得到6．32g产物。(41．0％)。EA，MS(FD)。
制备例971，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[萘-2-基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(18．5g，52．7mmol)和α-溴-(萘-2-基)乙酰胺(14．6g，55．3mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到15．0g产物。(53．3％)。EA，MS(FD)。
制备例981，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-萘基-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(14．6g，41．5mmol)和α-溴-(萘-1-基)乙酰胺(11．5g，43．6mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到14．3g产物。(64％)。EA，MS(FD)。
制备例991，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(12．3g，35．1mmol)和α-溴-(2-氟苯基)乙酰胺(8．54g，36．8mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到16．5g产物。(93．6％)。EA，MS(FD)。
制备例1001，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(23．6g，66．9mmol)和α-溴-3-氟苯基)乙酰胺(16．3g，70．3mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到29．8g产物。(88．5％)。EA，MS(FD)。
制备例1011，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，5-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3，5-二氟苯基)乙酰胺(7．88g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到14．2g产物。(91．0％)。EA，MS(FD)。
制备例1021，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，5-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(2，5-二氟苯基)乙酰胺(7．88g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到15．3g产物。(98％)。EA，MS(FD)。
制备例1031，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺(8．88g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到12．7g产物。(76％)。EA，MS(FD)。
制备例1041，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-溴苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(4-溴苯基)乙酰胺(9．23g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到13．7g产物。(81％)。EA，MS(FD)。
制备例1051，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，3，4-三氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mml)和α-溴-(2，3，4-三氟苯基)乙酰胺(8．44g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到11．3g。(70％)。
制备例1061，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，4-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3，4-二氟苯基)乙酰胺(7．88g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到9．53g产物。(61％)。EA，MS(FD)。
制备例1071，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，4-二氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3，4-二氯苯基)乙酰胺(9．00g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到13．8g产物。(83％)。EA，MS(FD)。
制备例1081，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，4，5-三氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(9．18g，26．1mmol)和α-溴-(2，4，5-三氟苯基)乙酰胺(7．34g，27．4mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到11．6g。(83％)。MS(FAB)，NMR。
制备例1091，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-2-氯苯基乙酰胺(7．83g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到10．4g产物。(69％)。EA，MS(FD)。
制备例1101，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3-氯苯基)乙酰胺(7．83g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到13．4g产物。(77％)。EA，MS(FD)。
制备例1111，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(4-氯苯基)乙酰胺(7．81g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到13．8g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
制备例1121，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-三氟甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(4-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(9．83g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用氟化铯代替氢化钠，得到13．2g产物。(77％)。EA，MS(FD)。
制备例1131，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-三氟甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(3-三氟甲氧基苯基)乙酰胺(9．43g，31．6mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到12．5g产物。(73％)。EA，MS(FD)。
制备例1141，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(7．04g，20．0mmol)和α-溴-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酰胺(6．50g，21．7mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到10．1g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
制备例1151，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-苯基-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-苯基乙酰胺(6．74g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用氟化铯代替氢化钠，得到l3．3g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
制备例1161，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．0g，28．5mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺(11．1g，29．9mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到13．9g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
制备例1171，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟-6-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-三氟甲基-6-氟苯基)乙酰胺(12．9g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用二异丙基乙基胺代替氢化钠并且在90至100℃之间进行反应，得到2．90g产物。(16．9％)。MS(FD)，NMR。
制备例1181，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，3，4，5，6-五氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(5．28g，15．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2，3，4，5，6-五氟苯基)乙酰胺(5．93g，15．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用碳酸铯代替氢化钠并且在60℃下进行反应，得到5．07g产物。(59％)。EA，MS(FD)。
制备例1191，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，6-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2，6-二氟苯基)乙酰胺(10．7g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是反应在60℃下进行，得到7．44g产物。(48％)。EA，MS(FD)。
制备例1201，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺(11．8g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是反应在70℃下进行，得到7．37g产物。(44．4％)。EA，MS(FD)。
制备例1211，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[噻吩-3-基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(9．90g，28．1mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(噻吩-3-基)乙酰胺(6．50g，29．6mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到11．3g产物。(81．7％)。EA，MS(FD)。
制备例1221，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-三氟甲基-4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-三氟甲基-6-氟苯基)乙酰胺(12．9g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用二异丙基乙基胺代替氢化钠并且在50至60℃之间进行反应，得到14．5g产物。(84％)。EA，MS(FD)。
制备例1231，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-苄基-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-苄基乙酰胺(7．52g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到802mg产物。(5．36％)。MS(FD)，NMR。
制备例1241，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-异丁基-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(7．04g，20．0mmol)和α-溴-异丁基乙酰胺(8．54g，44．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用碳酸铯代替氢化钠，得到3．35g产物。(36．0％)。EA，MS(FD)。
制备例1251，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(7．69g，31．5mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到10．4g产物。(68％)。EA，MS(FD)。
制备例126
1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-甲氧羰基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(12．0g，34．2mmol)和α-O-甲苯磺酰基亚氨基-(4-甲氧羰基苯基)乙酰胺(13．0g，35．9mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到15．5g产物。(83％)。EA，MS(FD)。
制备例1271，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-硝基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(10．6g，30．0mmol)和α-溴-(4-硝基苯基)乙酰胺(8．55g，33．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到15．3g产物。(96．2％)。MS(FD)，NMR。
制备例1281，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-N-(1-[4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)吡啶(7．40g，20．0mmol)和α-溴-(4-氟苯基)乙酰胺(5．10g，22．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物得到9．15g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
制备例1291，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-N-(1-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(7．40g，20．0mmol)和α-溴-(2-氟-4-三氟甲基苯基)乙酰胺(8．60g，22．0mmol)按照与制备例94基本类似的方式转变成产物，所不同的是用二异丙基乙基胺代替氢化钠，得到8．95g产物。(76％)。EA，MS(FD)。
制备例1302-氨基-5-甲氧羰基-吡啶将6-氨基烟酸(50．0g，0．362mol)在氮气氛下溶于3．5L甲醇然后冷却至0℃。向溶液中通入氯化氢气体45分钟，同时保持溶液的温度在0-15℃之间。然后将反应液于65℃加热4小时。真空蒸除甲醇并将残余物加入400ml水中。用饱和碳酸氢钠将pH调至约6．3析出沉淀。滤出沉淀并用水洗涤。将滤饼于80℃真空干燥得到48．9g产物。(88．7％)。EA，MS(FD)。
制备例1312-甲苯磺酰基亚氨基-5-甲氧羰基吡啶 将2-氨基-5-甲氧羰基-吡啶(48．9g，0．321mol)在氮气氛下溶于400ml吡啶。加入对甲苯磺酸(73．5g，0．386mol)并将溶液于大约77．5℃加热16小时。真空浓缩使体积减少3／4，然后加入3．5L水。滤出形成的沉淀，用水洗涤然后晾干得到78．4g产物。(79．7％)。MS(FD)，NMR。
制备例1321，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-甲氧羰基-(1-苯基-氨基甲酰基甲基)-吡啶 将2-甲苯磺酰基亚氨基-5-甲氧羰基吡啶(73．4g，0．240mol)在氮气氛下悬浮在465ml DMF中。分两次加入氢化钠(60％，10．1g，0．253mol)。当反应物全部溶解后(约45分钟)，加入α-溴苯基乙酰胺(53．8g，0．252mol)并将溶液甲苯64小时。真空浓缩将体积减少2／3，然后将混合物倒入3L水中并将混合物搅拌2小时。将滤饼于60℃真空干燥得到103．4g产物。(98．2％)。MS(FD)，NMR。
制备例1332-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(甲氧羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-甲氧羰基-N-(1-苯基-氨基甲酰基甲基)吡啶(103．3g，0．235mol)、三氟乙酸酐(286ml，2．03mol)和573ml二氯甲烷在氮气氛下混合并加热至回流。将溶液回流6小时，然后真空浓缩。将残余物溶于1．5L二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠(3×500ml)和盐水(2×500ml)洗涤，用硫酸钠干燥然后过滤。将母液真空浓缩，将残余物加入250ml热的乙酸乙酯中，然后用700ml己烷使产物析出沉淀。将析出沉淀的混合物置于冰箱中18小时，然后过滤，用己烷洗涤，于40℃下真空干燥得到75．3g产物。(定量收率)。NMR。
制备例1342-氨基-3-苯基-6-(甲氧羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(甲氧羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(136g，0．440mol)溶于845ml甲醇。于15分钟内加入二异丙基乙基胺(280ml，1．61mol)。将反应液缓慢加热至回流然后搅拌68小时。将反应液冷却至0℃然后滤出沉淀。将滤饼用冷的甲醇洗涤然后晾干得到84．0g产物。(71．4％)。EA，MS(FD)。
制备例1352-氨基-3-苯基-6-(羧基)咪唑并[1，2-a]吡啶将2-氨基-3-苯基-6-(甲氧羰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(83．9g，0．314mol)、氢氧化锂一水合物(65．9g，1．57mol)、1113ml THF和371ml水混合然后室温搅拌18小时。将反应液真空浓缩并将残余物加入5L水中。用5N HCl将pH调至5。滤出形成的沉淀然后晾干72小时得到80．5g产物。(定量收率)。NMR，MS(FD)。
制备例1362-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(羧基)咪唑并[1，2-a]-吡啶(80．4g，0．317mol)和N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(92．8g，0．951mol)在氮气氛下溶于500ml DMF。加入二异丙基乙基胺(123g，0．951mol)并将混合物室温搅拌30分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(122g，0．634mol)然后室温搅拌19小时。真空蒸除DMF并将残余物倒入4L水中。将水层用二氯甲烷萃取(3×500ml)并将有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物加入400ml乙酸乙酯中然后室温搅拌1小时以形成沉淀。滤出沉淀并用冷的乙酸乙酯洗涤。将滤饼于40℃真空干燥得到55．5g产物。(59．2％)。MS(FD)，NMR。
制备例1372-碘吡啶将2-溴吡啶(48．0g，303mmol)和240ml 47％的氢碘酸溶液回流8小时然后室温搅拌3．5天。将反应混合物倒入氢氧化钠水溶液中(240ml40％NaOH和250g冰)。将混合物用乙醚萃取(3×200ml)，然后将乙醚用100ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物真空蒸馏两次，收集83和88℃之间的馏份得到18．6g产物。(30％)。EA，MS(FD)。
制备例1384-碘吡啶将4-溴吡啶盐酸盐(50．0g，257mmol)按照与制备例137基本类似的方式转变成产物得到32．9g。(62．4％)。MS(FD)，NMR。
制备例139N-(3-苯基-6-[N-甲基-N-氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环烷烷 将2-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0．592g，2．00mmol)悬浮在20ml二甲苯中。加入1，1’亚乙基二(N，N，1，1-四甲基硅烷胺)(1．227g，5．28mmol)和碘化锌(10mg，0．031mmol)并将混合物加热回流4小时。真空蒸除溶剂，粗产物不经进一步纯化直接用于随后的反应。
制备例1401-氨基甲酰基甲基-1，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-6-苯甲酰基吡啶 向搅拌的1，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-5-苯甲酰基吡啶(11．65g，32．10mmol)的100ml干燥DMF溶液中加入二异丙基乙基胺(6．34ml，34．2mmol)。15分钟后，溶液变为澄清。然后加入碘乙酰胺(6．74g，34．2mmol)。将混合物搅拌24小时，然后倒入水(2L)中并继续搅拌1小时。收集固体然后晾干得到13．15g(97％)白色固体。EIMS，NMR。
制备例141二乙基-(N-甲基-氨基甲酰基甲基)膦酸酯 将4．12ml 40％甲胺(水溶液，47mmol)的8．3ml甲醇溶液冷却至-78℃。在10分钟内滴加膦酰基乙酸三乙酯(8．85ml，44．2mmol)。将反应混合物升温至室温，然后在该温度下搅拌29小时(TLC甲醇／二氯甲烷1／9)。于35℃真空蒸除溶剂，将得到的无色液体通过蒸馏进行纯化(0．5mmHg／130℃)。(87％)。NMR。
制备例142异丙硫醇-磺酸异丙酯iPr-S(O)2-S-(iPr)在30分钟内向二异丙基丙硫醇磺酸酯(10．0g，66．5mmol)的55ml乙酸溶液中于0℃下滴加33％过氧化氢(14．4g，140mmol)。室温搅拌24小时后，蒸发溶剂至干并将粗品油通过柱色谱纯化(乙酸乙酯／己烷)得到8．5g无色油状产物。(70％)。1H-NMR，13C-NMR。
制备例1431-氨基甲酰基甲基-1，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-6-(甲氧羰基)吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-5-甲氧羰基吡啶(20g，65．3mmol)悬浮在干燥的DMF(120ml)中并在氢气氛下搅拌。加入二异丙基乙基胺(125．2ml，71．82mmol)和2-碘乙酰胺(13．28g，71．82mmol)并将反应混合物室温搅拌24小时。将反应液倒入水(60ml)中并搅拌90分钟。过滤收集固体，用水(1L)和乙醚(200ml)洗涤，然后真空干燥得到21．8g(91．7％)白色固体状所需产物。MS(FAB)，NMR。
制备例1442-三氟乙酰氨基-6-甲氧羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 氩气氛下，向1-氨基甲酰基甲基-1，2-二氢-2-甲苯磺酰亚氨基-6-(甲氧羰基)吡啶(5．00g，13．8mmol)的干燥二氯甲烷(75ml)溶液中加入三氟乙酸酐(60ml，425mmol)。将形成的溶液回流3小时。真空蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯(150ml)中并将该悬浮液搅拌30分钟。收集固体，倒入水(50ml)中并搅拌30分钟。收集固体然后真空干燥得到1．92g(49％)白色固体状产物。MS(FAB)，NMR。
制备例1452-三氟乙酰氨基-6-(N-甲氧基N-甲基酰氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 在20分钟内，向冷的(-20℃)2-三氟乙酰氨基-6-甲氧羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．50g，5．23mmol)和N，O-二甲基氨基盐酸盐(893mg，9．15mmol)的30ml THF溶液中滴加异丙基氯化镁(12．0ml，24．1mmol)。将反应混合物于-20℃搅拌1小时。蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯并用饱和氯化铵洗涤。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)然后真空蒸除溶剂得到1．23g白色固体(75％)。HRMS计算值C12H11N4O3F3316．0783。实测值316．0782，NMR。
制备例1462-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-甲氧羰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(12．0g，33mol)按照与制备例189基本类似的方式转变成产物得到8．0g产物。(68％)。MS(FAB)，NMR。
制备例1472-氯-5-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)吡啶向2，6-二氯烟碱(880mg，5mmol)的20ml丙酮溶液中加入N-甲氧基-N-甲基氨基盐酸盐(500mg，5．13mmol)二异丙基乙基胺(1．33g，10．2mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。真空蒸除溶剂并将得到的残余物通过柱色谱纯化得到950mg油状产物。(95％)。
制备例1482-氯-5-(1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基)吡啶 0℃及氩气氛下，向六甲基二硅烷基叠氮化钾(9．2g，46mmol)的25ml干燥DMF溶液中加入(N-甲基氨基甲酰基甲基)膦酸二乙酯(4．81g，23．0mmol)的50ml干燥DMF溶液。将反应混合物于0℃搅拌约2小时。通过套管加入2-氯-5-苯甲酰基吡啶(2．5g，11．5mmol)的25ml干燥DMF溶液。移走冰浴，将形成的棕色溶液升温至室温并搅拌16小时。将混合物用饱和氯化铵(30ml)处理并用乙酸乙酯萃取。合并有机层并用饱和氯化铵洗涤，然后用盐水洗涤。用硫酸钠干燥后，真空蒸除溶剂并将得到的残余物通过色谱柱(己烷／乙酸乙酯1∶1)得到1．5g(50％)E∶Z异构体(1∶1．5)的混合物。将异构体通过结晶分离。Z-异构体，IR，NMR，E-异构体，IR，NMR。
制备例1492-氯-5-(2，3-二氟苯甲酰基)吡啶-78℃下，向1-溴-2，3-二氟苯(0．114g，0．746mmol)的3ml干燥THF溶液中加入正丁基锂(1．6M的己烷溶液，0．47ml，0．749mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。加入6-氯-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺(0．13g，0．68mmol)的5ml THF溶液，将反应混合物升温至室温并搅拌6小时。加入饱和氯化铵并将混合物用二氯甲烷萃取(3×10ml)。合并有机层，用盐水洗涤然后用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(己烷／乙酸乙酯9∶1)得到130mg(77％)油状产物。IR，NMR。
制备例1502-氯-5-(1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基)吡啶 将2-氯-5-(2，3-二氟苯甲酰基)吡啶按照与制备例203基本类似的方式转变成产物得到两种异构体的混合物。用乙酸乙酯重结晶后，以35％的收率分离出Z异构体，IR，NMR，而E异构体则从滤液中以17％的收率回收得到，IR，NMR。
制备例1511-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物 向2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(100mg，0．367mmol)和溴苯乙酮(0．270g，1．35mmol)在5ml乙腈中的混合物中加入NaI(0．21g，1．4mmol)。将反应混合物回流40小时。真空蒸除乙腈并将得到的残余物溶于热的乙醇(40-45℃)。快速过滤后，将滤液真空浓缩并将得到的固体用100ml乙醚洗涤，然后用冷的乙酸乙酯洗涤得到固体状产物，收率85％。IR，NMR。
制备例1521-[2-氧代-2-(4-氟苯基)乙基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物 将2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(300mg，1．10mmol)和4-氟溴苯乙酮按照与制备例151基本类似的方式转变成产物得到395mg产物。(67％)IR，NMR。
制备例1531-[2-氧代丙基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物 将2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(300mg，1．10mmol)和氯丙酮按照与制备例151基本类似的方式转变成产物得到297 mg产物。(60％)。NMR。
制备例1541-[2-氧代-3，3-二甲基丁基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物将2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(300mg，1．10mmol)和氯频哪酮按照与制备例151基本类似的方式转变成产物得到141mg产物。(26％)。IR。
制备例1551-(N，N-二乙基乙酰氨基)-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物 将2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(140mg，0．514mmol)和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺按照与制备例151基本类似的方式转变成产物，得到75．9mg产物。(29％)。NMR。
制备例1561-[2-氧代-3，3-二甲基丁基]-2-氯-5-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物 将2-氯-5-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶(250mg，0．810mmol)和氯频哪酮按照与制备例151基本类似的方式转变成产物，得到199mg产物。(46％)。IR。
实施例12-三氟乙酰氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，5-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(14．9 g，28．6mmol)溶于400ml二氯甲烷并加入三氟乙酸酐(50ml，354mmol)。将溶液加热至回流(使用干冰冷凝器保持挥发物的回流)并搅拌3小时。真空蒸除溶剂并将残余物加入700ml乙酸乙酯中。将溶液用饱和碳酸氢钠(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将粗产物用乙酸乙酯／己烷重结晶得到12．1g产物。(94．6％)。EA，MS(FD)。
实施例22-三氟乙酰氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．2g，23．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．6g产物。(92％)。EA，MS(FD)。
实施例32-三氟乙酰氨基-3-(萘-2-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1．2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[萘-2-基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(14．7g，27．4mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．4g产物。(82．4％)。EA，MS(FD)。
实施例42-三氟乙酰氨基-3-萘基-6苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-萘基-氨基甲酰基甲基)-吡啶(11．3g，22．0mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到8．25g产物。(82％)。EA，MS(FD)。
实施例52-三氟乙酰氨基-3-(2-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(12．3g，24．5mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．2g产物。(97％)．EA，MS(FD)。
实施例62-三氟乙酰氨基-3-(3-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(26．6g，52．8mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到21．6g产物。(95．8％)。EA，MS(FD)。
实施例72-三氟乙酰氨基-3-(2，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，4-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(11．0g，21．1mmol)按照与实施倒1基本类似的方式转变成产物得到9．24g产物．(98．5％)。EA，MS(FD)。
实施例82-三氟乙酰氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，5-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．3g，25．6mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．2g产物。(90．1％)。EA，MS(FD)。
实施例92-三氟乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(35．0g，69．6mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到18．6g产物。(62．7％)。EA，MS(FD)。
实施例102-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．3g，24．1mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到9．08g产物。(80％)。EA，MS(FD)。
实施例112-三氟乙酰氨基-3-(4-溴苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-溴苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(12．7g，22．5mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．5g产物。(95．4％)。EA，MS(FD)。
实施例122-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，3，4-三氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(11．3g，20．9mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到8．43g产物。(87％)。EA，MS(FD)。
实施例132-三氟乙酰氨基-3-(3，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(9．53g，18．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到7．44g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
实施例142-三氟乙酰氨基-3-(3，4-二氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3，4-二氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．8g，24．9mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到9．91g产物。(83％)。EA，MS(FAB)。
实施例152-三氟乙酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，4，5-三氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(11．6g，21．5mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到9．28g产物。(93％)。EA，MS(FD)。
实施例162-三氟乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(14．2g，27．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．8g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
实施例172-三氟乙酰氨基-3-(3-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(12．0g，23．1mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到8．97g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
实施例182-三氟乙酰氨基-3-(4-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-氯苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．8g，26．5mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．7g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
实施例192-三氟乙酰氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-三氟甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．2g，23．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．6g产物。(92％)。EA，MS(FD)。
实施例202-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[3-三氟甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(12．5g，22．0mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．4g产物。(96％)。EA，MS(FD)。
实施例212-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(10．1g，17．7mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到8．03g产物。(92％)。EA，MS(FD)。
实施例222-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-苯基-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．3g，27．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．0g产物。(90％)。EA，MS(FD)。
实施例232-三氟乙酰氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，6-二氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(7．44g，14．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到5．26g产物。(82．8％)。EA，MS(FD)。
实施例242-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2，3，4，5，6-五氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(3．00g，5．22mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到1．58g产物。(60．8％)。EA，MS(FD)。
实施例252-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1， 2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(7．37g，13．3mmol)按照基本与实施例1类似的方式转变成产物得到6．22g产物。(98％)。EA，MS(FD)。
实施例262-三氟乙酰氨基-3-(噻吩-3-基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[噻吩-3-基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(11．4g，23．1mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到8．88g产物。(92．6％)。EA，MS(FD)。
实施例272-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-三氟甲基-4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(14．5g，25．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到11．0g产物。(88％)。EA，MS(FD)。
实施例282-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-氟-6-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(2．90g，5．08mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到2．37g产物。(94％)。EA，MS(FD)。
实施例292-三氟乙酰氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(13．3g，24．1mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到10．1g产物。(88．1％)。EA，MS(FD)。
实施例302-三氟乙酰氨基-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(10．4g，20．3mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到7．40g产物。(83％)。EA，MS(FD)。
实施例312-三氟乙酰氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(15．5g，28．5mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到12．6g产物。(94．5％)。EA，MS(FD)。
实施例322-三氟乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-[2-甲氧基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(15．3g，28．9mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到11．2g产物。(85．1％)。EA，MS(FD)。
实施例332-三氟乙酰氨基-3-苄基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-苄基-氨基甲酰基甲基)-吡啶(3．44g，6．89mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到2．19g产物。(74．0％)。EA，MS(FD)。
实施例342-三氟乙酰氨基-3-异丁基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二-氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-苯甲酰基-N-(1-异丁基-氨基甲酰基甲基)-吡啶(3．30g，7．09mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到2．37g产物。(85．9％)。EA，MS(FD)。
实施例352-三氟乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-N-(1-[4-氟苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(9．15g，17．6mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到7．11g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
实施例362-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-5-(4-氟苯甲酰基)-N-(1-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-氨基甲酰基甲基)-吡啶(8．95g，15．2mmol)按照与实施例1基本类似的方式转变成产物得到6．75g产物。(87％)。EA，MS(FD)。
实施例372-三氟乙酰氨基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 向1-氨基甲酰基甲基-1，2-二氢-2-甲苯磺酰基亚氨基-6-苯甲酰基吡啶(7．15g，17．46mmol)的85ml干燥二氯甲烷悬浮液中加入三氟乙酸酐(62ml，439mmol)。将混合物在氩气氛下于30℃搅拌2．5小时。真空蒸除溶剂并将泡沫加入乙酸乙酯(600ml)，然后用碳酸氢钠(2×250ml)和盐水(1×250ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)然后真空蒸除溶剂得到5．5g(92％)白色固体状产物。EIMS，NMR。
实施例382-三氟乙酰氨基-3-碘-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 向冷却至0℃的2-三氟乙酰氨基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．0g，6．0mmol)的50ml干燥乙腈溶液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(1．35g，6．0mmol)。将混合物搅拌10分钟．真空蒸除乙腈并将残余物溶于乙酸乙酯(250ml)，用NaHSO3(40％p／v，2×200ml)和NaHCO3(2×200ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)然后真空蒸除乙酸乙酯得到2．60g(95％)黄色固体状产物。EIMS，NMR。
实施例392-三氟乙酰氨基-3-甲硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-碘-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．00g，2．17mmol)在氩气氛下溶于20ml吡啶(预先用KOH干燥，然后用3A分子筛干燥，0．04％H2O)。加入青铜(207mg，3．25mol)。通过注射器向金色悬浮物的棕色溶液中加入二甲二硫(160μl，2．17mmnol)。将反应混合物于104℃加热1小时，然后于100℃加热68小时。通过NMR监测反应的进展情况(取出样品，水解并用氨／NH4Cl(1∶9)洗涤，然后通过NMR检测)。当反应结束时，将反应混合物在3L乙酸乙酯中稀释然后搅拌15分钟。加入2L NH4OH／NH4Cl(1∶9)，然后将混合物在10L的漏斗中剧烈搅拌30分钟。分液，向有机层中加入2L NH4OH／NH4Cl(1∶9)。将混合物再次搅拌30分钟，然后静止5至10分钟。分液，将有机层用盐水洗涤。将有机层真空蒸发，将残余物的棕色固体进行极快速柱色谱(MeOH／CH2Cl2，2∶98)得到670mg(81％)棕色固体。NMR。
实施例402-三氟乙酰氨基-3-甲基磺酰基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-甲硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1， 2-a]吡啶(500mg，1．37mmol)和mCPBA(563mg，2．62mmol)在20ml干燥二氯甲烷中混合。将反应混合物于0℃搅拌3小时，然后用1ml饱和碳酸氢钠洗涤。将混合物用硅藻土过滤并用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩并将残余物通过柱色谱纯化得到385mg(67％)白黄色固体。NMR。
实施例412-三氟乙酰氨基-3-异丙硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-碘-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，0．22mmol)在室温及氩气氛下溶于干燥的吡啶(10ml)。加入青铜(21mg，0．33mmol)，然后加入二异丙基二硫(35μl，0．22mmol)。将混合物于100-102℃搅拌加热83小时。将反应液冷却至室温，倒入1L乙酸乙酯中并搅拌1小时。然后加入9∶1的NN4Cl／NH4OH溶液(750ml)并将混合物用机械搅拌器搅拌15分钟。水层变为淡蓝色，将有机萃取液再次用750ml 9∶1 NH4Cl／NH4OH溶液洗涤(15分钟)，然后用盐水洗涤(750ml)。真空蒸除乙酸乙酯并将残余物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶1)。以20％(18mg)的收率得到棕色油状产物。1H-NMR，13C-NMR。
实施例422-三氟乙酰氨基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将二乙基-(N-甲基氨基甲酰基甲基)磷酸酯(1．88g，9．00mmol)和250ml干燥的THF在氩气氛下置于用火焰干燥的烧瓶中。将溶液冷却至-78℃，然后滴加二三甲基硅烷基氨基钾(30ml，22．5mmol；0．5M的甲苯溶液)。将混合物于-78℃搅拌2小时。滴加2-三氟乙酰氨基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，6．00mmol)的100ml干燥THF溶液。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后升温至室温。将形成的棕色溶液室温搅拌60小时。真空蒸除THF，将残余物加入400ml乙酸乙酯中，用饱和NH4Cl(2×100ml)洗涤，然后用盐水洗涤一次。用硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂得到棕色固体。对粗品的NMR分析表明仅有“E”异构体和其它一些未经鉴定的副产物。将粗品通过柱色谱纯化(乙腈∶二氯甲烷(2∶1))得到920mg(40％)产物。EIMS，NMR。
实施例432-三氟乙酰氨基-3-碘-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 向冷却至0℃的2-三氟乙酰氨基-6-[(E)-2-N-5-甲基氨基甲酰基-1-苯基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(423mg，1．22mmol)的20ml干燥乙腈溶液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(1．34mmol，302mg)，然后将混合物搅拌10分钟。所需产物析出白色固体沉淀，滤出沉淀然后晾干得到375mg粗产物。真空蒸除乙腈并将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)。将乙酸乙酯用硫酸氢钠(40％p／v)(2×50ml)和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)然后真空蒸除乙酸乙酯得到240mg(98％总收率)白色固体状产物。EIMS，NMR。
实施例442-三氟乙酰氨基-3-异丙基磺酰基基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 氩气氛下，向冷却至0℃的2-三氟乙酰氨基-3-碘-6-[(E)-2-N-甲基氨基甲酰基-1-苯基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(70mg，0．15mmol)的5ml THF溶液中加入苯基理(230μl，0．33mmol)。将反应混合物搅拌3分钟，然后注射叔丁基锂(310μl，0．38mmol)。搅拌10分钟后，加入异丙硫醇磺酸异丙酯(109mg，0．60mmol)的5ml THF溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后用2滴水和10ml THF终止反应。加入乙酸乙酯(15ml)并使混合物升温至室温。将溶液用硅藻土过滤，然后真空蒸除溶剂。将残余物溶于干燥的二氯甲烷(10ml)并冷却至0℃。然后滴加预先干燥的mCPBA(208mg，5当量过量，以硫化物偶联产物的100％理论收率计算)的二氯甲烷(40ml)溶液直至原料完全转化成砜(TLC监测)。然后将溶液用亚硫酸钠(50ml)和碳酸氢钠(2×50ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)然后真空蒸除溶剂。将残余物通过快速硅胶色谱纯化(乙腈∶二氯甲烷1∶1)得到47mg白色固体状产物。(63％)。NMR。
实施例452-三氟乙酰氨基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 -78℃及氩气氛下，向1-溴-2，3-二氟苯(480ml，4．32mmol)的THF溶液中加入正丁基锂(2．05ml，4．42mmol)的10ml干燥THF溶液。搅拌l0分钟后，滴加2-三氟乙酰氨基-6-(N-甲氧基-N-甲基酰胺基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(513mg，1．88mmol)的THF(15ml)溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1小时。然后加入氯化铵并将反应液用乙酸乙酯(25ml)萃取，然后用氯化铵(2×20ml)洗涤。真空蒸除溶剂，将残余物通过快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷∶乙腈2．5∶1)得到395mg白色固体状产物。(57％)。EIMS，NMR。
实施例462-三氟乙酰氨基-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0．454g，1．27mmol)按照与制备例183基本类似的方式转变成产物得到120mg产物。(23％)。1H-NMR，13C-NMR。
实施例472-三氟乙酰氨基-3-碘-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 向冷却至0℃的2-三氟乙酰氨基-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(116mg，0．27mmol)的10ml干燥乙腈溶液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(67mg，0．30mmol)。将反应混合物搅拌15分钟。真空蒸除溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(25ml)，用亚磷酸氢钠(40％p／v，2×25ml)洗涤，然后用碳酸氢钠(2×25ml)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)然后真空蒸除乙酸乙酯，得到130mg(86％)产物。1H-NMR，13C-NMR。
实施例482-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 于-78℃下向2，3-二氟溴苯(471ml，4．206mmol)的干燥THF(20ml)溶液中加入正丁基锂溶液(1．6M的己烷溶液，2．63ml)。将形成的黄色溶液于相同的温度下搅拌70分钟，然后通过导管滴加2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0．500g，1．28mmol)的干燥THF(20ml)溶液。将红橙色溶液于60分钟内升温。加入饱和氯化铵并将混合物搅拌25分钟，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，真空浓缩然后通过柱色谱纯化(二氯甲烷／乙腈4／1)得到390mg橙色固体。(69％)。MS(FAB)，NMR。
实施例492-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将二乙基-(N-甲基氨基甲酰基甲基)膦酸酯(217mg，1．04mmol)的250ml干燥THF溶液在氩气氛下置于用火焰干燥的烧瓶内。将溶液冷却至-78℃，然后滴加二三甲基硅烷基氨基钾溶液(5．13ml，2．56mmol；0．5M的甲苯溶液)。将混合物于-78℃搅拌2小时。滴加2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(300mg，0．693mmol)的100ml干燥THF溶液。将反应混合物于-78℃搅拌2小时，然后升温至室温。将形成的棕色溶液室温搅拌48小时(需要大量的溶剂以防止在将反应物混合后形成多相的溶媒)。真空蒸除THF并将混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵洗涤(2×100ml)，然后用盐水洗涤一次。用硫酸镁干燥后，真空蒸除溶剂得到棕色固体。将残余物通过柱色谱纯化(乙腈∶二氯甲烷，2∶1)得到57．6mg产物。(22％)。1HNMR，13C NMR。
实施例502-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(618mg，1．27mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到526mg产物。(75％)。EIMS，NMR。
实施例512-三氟乙酰氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(500rng，1．15mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到483mg产物。(86％)。EIMS，NMR。
实施例522-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟-苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1．04mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到439mg产物。(79％)。EIMS，NMR。
实施例532-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶(303mg，0．672mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到168mg产物。(50％)。NMR。
实施例542-三氟乙酰氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶(240mg，0．554mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到161mg比例为1∶1的两种异构体E∶Z。收率60％。EIMS，NMR。
实施例552-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶(228mg，0．491mmol)按照与实施例49基本类似的方式转变成产物得到228mg产物。(57％)。EIMS，NMR。
实施例562-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(9．24g，20．8mmol)溶于250ml MeOH和170ml 1N NaOH。将溶液在氮气氛下室温搅拌2周。滤出沉淀并将滤饼溶于900ml乙酸乙酯。将溶液用盐水洗涤(3×50ml)，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯／己烷重结晶得到两批产物，收率5．57g。(76．8％)。EA，MS(FD)。
实施例572-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．2g，22．9mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到4．93g产物。(61．6％)。EA，MS(FD)。
实施例582-氨基-3-(萘-2-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(萘-2-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(6．05g，13．7mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到3．50g产物。(70．4％)。MS(FD)，NMR。
实施例592-氨基-3-萘基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-萘基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．25g，18．0mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到4．73g产物。(73％)。EA，MS(FD)。
实施例602-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(12．1g，27．1mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到6．10g产物。(64．6％)。EA，MS(FD)。
实施例612-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(6．01g，13．5mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到3．42g产物。(72．6％)。EA，MS(FD)。
实施例622-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．1g，21．2mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到4．43g产物。(54．8％)。EA，MS(FD)。
实施例632-氨基-3-(2-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(9．46g，22．2mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到6．70g产物。(91．4％)。EA，MS(FD)。
实施例642-氨基-3-(3-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(14．3g，33．6mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到8．30g产物。(74．7％)。EA，MS(FD)。
实施例652-氨基-3-(4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(18．6g，43．7mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到11．2g产物。(77．2％)。EA，MS(FD)。
实施例662-氨基-3-苄基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-三氟乙酰氨基-3-苄基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．14g，5．06mmol)按照与实施例56基本类似的方式转变成产物得到1．29g产物。(78．2％)。EA，MS(FD)。
实施例672-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(9．39g，19．7mmol)溶于200ml MeOH并加入二异丙基乙基胺(100ml，574mmol)。将溶液加热至回流，然后在氮气氛下回流搅拌2天。将溶液真空浓缩并将残余物用乙酸乙酯／己烷重结晶得到6．59g产物。(87．9％)。EA，MS(FD)。
实施例682-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(4．89g，11．1mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到3．08g产物。(80％)。EA，MS(FD)。
实施例692-氨基-3-(4-溴苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-溴苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(3．00g，6．15mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到1．80g产物。(75％)。EA，MS(FD)。
实施例702-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．43g，18．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到5．82g产物。(87％)。EA，MS(FD)。
实施例712-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(7．44g，16．7mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到5．09g产物。(87．2％)。EA，MS(FD)。
实施例722-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3，4-二氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(9．91g，20．8mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到7．17g产物。(90．4％)。EA，MS(FD)。
实施例732-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(9．28g，20．0mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到7．28g产物。(98．9％)。EA，MS(FD)。
实施例742-氨基-3-(2-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-三氟乙酰氨基-3-(2-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．8g，24．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到7．45g产物。(88．5％)。EA，MS(FD)。
实施例752-氨基-3-(3-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．97g，20．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到6．05g产物。(86．1％)。EA，MS(FD)。
实施例762-氨基-3-(4-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．8g，24．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到7．17g产物。(85．2％)。EA，MS(FD)。
实施例772-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．6g，21．5mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到8．24g产物。(96．7％)。EA，MS(FD)。
实施例782-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(10．4g，21．1mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到7．89g产物。(94．4％)。MS(FD)，NMR。
实施例792-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．03g，16．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到6．00g产物。(92．8％)。EA，MS(FD)。
实施例802-氨基-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(5．03g，10．1mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到3．79g产物。(93．3％)。EA，MS(FD)。
实施例812-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(6．22g，13．0mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到4．25g产物。(85．5％)。EA，MS(FD)。
实施例822-氨基-3-(噻吩-3-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-三氟乙酰氨基-3-(噻吩-3-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．88g，21．4mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到5．51g产物。(80．7％)。EA，MS(FD)。
实施例832-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(11．0g，22．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到8．60g产物。(97．2％)。MS(FD)。
实施例842-氨基-3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶2-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．80g，3．64mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到1．28g产物。(88．3％)。EA，MS(FD)。
实施例852-氨基-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(7．40g，16．8mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到5．0g产物。(87％)。EA，MS(FD)。
实施例862-氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．13g，16．8mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到1．44g产物。(85％)。EA，MS(FD)。
实施例872-氨基-3-(4-硝基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-硝基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(8．59g，18．9mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到5．04g产物。(74．4％)。EA，MS(FD)。
实施例882-氨基-3-异丁基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-异丁基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．37g，6．09mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到1．49g产物。(83．5％)。EA，MS(FD)。
实施例892-氨基-3-(4-羧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(3．00g，8．09mmol)溶于25ml THF和8ml水并室温搅拌。加入氢氧化锂(968mg，40．4mmol)并将反应液搅拌过夜。除去溶剂，向固体中加入水，然后将固体过滤并用水洗涤。将固体用甲醇重结晶得到2．62g产物。(91％)。EA，MS(FD)。
实施例902-氨基-3-(4-N-甲氧基酰氨基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-羧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(714mg，2．00mmol)、甲氧基胺盐酸盐(1．34g，16．0mmol)和二异丙基乙基胺(2．93ml，16．0mmol)在氮气氛下悬浮在20ml干燥DMF中。溶液在20分钟内由澄清变为黄橙色。将反应液室温搅拌过夜。真空蒸除DMF，将残余物倒入水中然后搅拌1小时。然后滤出固体并晾干。将粗产物用乙酸乙酯重结晶得到317mg产物。(41．0％)。EA，MS(FD)。
实施例912-氨基-3-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(7．11g，16．0mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到4．80g产物。(86．2％)。MS(FD)，NMR。
实施例922-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(6．75g，13．2mmol)按照与实施例67基本类似的方式转变成产物得到4．66g产物。(85％)。EA，MS(FD)。
实施例932-氨基-3-苯基-6-(α-苯乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将N-(3-苯基-6-[N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(812mg，4mmol)在氮气氛下溶于30ml THF并加入苄基氯化镁(2M的THF溶液，6ml，12．0mmol)。将混合物室温搅拌18小时，然后加入15ml MeOH和3ml乙酸。将混合物室温搅拌1小时。真空蒸除溶剂，将残余物加入400ml乙酸乙酯和60ml NaHCO3中。分出乙酸乙酯并用盐水洗涤(2×75ml)，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。将残余物通过正相快速色谱(乙酸乙酯)纯化。将产物用乙酸乙酯重结晶得到398mg产物。(31．6％)。MS(FD)，NMR。
实施例942-氨基-3-苯基-6-(吡啶甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-碘吡啶(1．23g，6．00mmol)在氮气氛下溶于40ml THF并加入乙基溴化镁(2ml，3M，6mmol)。将混合物室温搅拌30分钟，然后通过套管加入N-(3-苯基-6-[羧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(820mg，2mmol)的25ml THF溶液。将形成的混合物室温搅拌18小时。加入甲醇(4ml)和2ml乙酸，然后将混合物室温搅拌1小时。真空蒸除溶剂并将残余物通过正相色谱纯化。将产物用乙酸乙酯重结晶得到205mg产物。(10．9％)。MS(FD)，NMR。
实施例952-氨基-3-苯基-6-(烟酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将N-(3-苯基-6-[羧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(820mg，2．00mmol)按照与实施例94基本类似的方式用3-碘吡啶转变成产物得到271mg产物。(14．4％)。EA，MS(FD)。
实施例962-氨基-3-苯基-6-(异烟酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将N-(3-苯基-6-[羧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-2，2，5，5-四甲基-1-氮杂-2，5-二硅杂环戊烷(3．28g，8．00rnmol)按照与实施例94基本类似的方式用4-碘吡啶转变成产物得到1．74g产物。(69．3％)。EA，MS(FD)。
实施例972-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．00g，2．87mmol)溶于40ml 80％EtOH／H2O。加入盐酸羟胺(2．39g，34．4mrnol)和NaOAc(2．82g，34．4mmol)，然后将该混合物加热回流4小时。通过HPLC监测反应的进程。真空蒸除溶剂，将残余物加入900ml乙酸乙酯中。将溶液用饱和碳酸氢钠(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯，然后进一步通过HPLC纯化得到130mg E-异构体。(17．2％)。MS(FD)，UV。
实施例982-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-(苄基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．83mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到490mg E-产物，(24．0％)，EA，MS(FD)，以及少量未确定量的Z-产物。EA，MS(FD)。
实施例992-氨基-3-(萘-2-基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(萘-2-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．51mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到115mg E-产物。(5．52％)。EA，MS(FD)。
实施例1002-氨基-3-萘基-6-(苄基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-萘基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-al吡啶(2．00g，5．51mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到470mg E-产物，(22．6％)，EA，MS(FD)，以及810mg Z-产物。(38．9％)。NMR。
实施例1012-氨基-3-(2-氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．62g，7．92mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到1．08g E-产物。(39．3％)。MS(FD)，NMR。
实施例1022-氨基-3-(3-氟苯基)-6-[(E)-1-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，6．04mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到463mg E-产物。(22．2％)，EA，MS(FD)。
实施例1032-氨基-3-(4-氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(3．00g，9．06mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到2．78g E-产物。(88．8％)。EA，MS(FD)。
实施例1042-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．00g，2．87mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到65mgE-产物。(6．22％)。EA，MS(FD)。
实施例1052-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．00g，2．87mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到315mg E-产物。(30．2％)。EA，MS(FD)。
实施例1062-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．24mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到579mg E-产物。(27．9％)。EA，MS(FD)。
实施例1072-氨基-3-(4-溴苯基)-6-(苄基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-溴苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．80g，4．59mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到1．20g 1∶1 E和Z异构体产物的混合物。(64．2％)。EA，MS(FD)。
实施例1082-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．45mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到508mg E-产物。(24．1％)。EA，MS(FD)。
实施例1092-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．73mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到507mg E-产物。(24．2％)。EA，MS(FD)。
实施例1102-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．25mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到643mg E-产物。(31．1％)。EA，MS(FD)。
实施例1112-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，4，5-三氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．45mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到344mg E-产物。(16．6％)。EA，MS(FD)。
实施例1122-氨基-3-(2-氯苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．76mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到180mg E-产物。(8．61％)。EA，MS(FD)。
实施例1132-氨基-3-(3-氯苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．75mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到551mg E-产物。(26．4％)。EA，MS(FD)。
实施例1142-氨基-3-(4-氯苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-氯苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．75mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到180mg E-产物。(8．61％)。EA，MS(FD)。
实施例1152-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．04mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到383mg E-产物。(18．4％)。EA，MS(FD)。
实施例1162-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(3-三氟甲氧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．04mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到224mg E-产物。(10．8％)。EA，MS(FD)。
实施例1172-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(苄基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．01mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到742mg E-产物。(35．7％)。EA，MS(FD)。
实施例1182-氨基-3-苯基-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(133mg，0．426mmol)用盐酸羟胺(500mg，7．20mmo1)、2．5ml吡啶和7．5ml无水乙醇处理。回流2．5小时后，加入200ml乙酸乙酯并将溶液用饱和NaHSO3洗涤两次。将有机层用硫酸镁干燥然后真空蒸除溶剂。将产物在乙酸乙酯中结晶得到64mg E-产物，(45．7％)，MS(FD)和68mg Z异构体。(48．6％)。MS(FD)。
实施例1192-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．73mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到383mg E-产物。(18．4％)。EA，MS(FD)。
实施例1202-氨基-3-(2，3，4，5，6-五氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2，6-二氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(4．52g，11．2mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到940mg E-产物。(20％)。EA，MS(FD)。
实施例1212-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．25mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到146mg E-产物。(7．02％)。EA，MS(FD)。
实施例1222-氨基-3-(噻吩-3-基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(噻吩-3-基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，6．27mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到497mg E-产物。(23．8％)。EA，MS(FD)。
实施例1232-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．01mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到288mg E-产物。(13．8％)。EA，MS(FD)。
实施例1242-氨基-3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-氟-6-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．28g，3．21mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到75．0mg E-产物，(5．64％)，EA，MS(FD)和395mg Z-产物。(29．7％)。MS(FD)，NMR。
实施例1252-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-三氟甲基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．25mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到512mg E-产物。(24．6％)。EA，MS(FD)。
实施例1262-氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-[(E)-苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-甲氧羰基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．00g，2．70mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到437mg E-产物。(43．5％)。EA，MS(FD)。
实施例1272-氨基-3-(4-羧基苯基)-6-[苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-羧基苯基)-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．60mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到990mg E和Z异构体混合物。(46．6％总收率)。NMR。
实施例1282-氨基-3-苄基-6-[苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苄基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．60mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到210mg E异构体产物。(16．5％)。EA，MS(FAB)。
实施例1292-氨基-3-异丁基-6-[苄基肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-异丁基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(820mg，2．80mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到120mg E异构体产物。(13．9％)。EA，MS(FAB)。
实施例1302-氨基-3-(4-氟苯基)-6-[(E)-1-(4-氟苄基)肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(4-氟苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，5．73mmnol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到572mg E-产物，(27．4％)，EA，MS(FD)和198mg Z-产物。(9．47％)。EA，MS(FD)。
实施例1312-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-[(E)-1-(4-氟苄基)肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(2．00g，4．80mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到310mg E-产物。(15％)。EA，MS(FD)。
实施例1322-氨基-3-苯基-6-[(E)-苯基丙酮肟-α-基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(α-苯基乙酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(732mg，2．24mmol)按照与实施例97基本类似的方式转变成产物得到485mg E-产物。(63．3％)。EA，MS(FD)。
实施例1332-氨基-3-苯基-6-(皮考啉基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 向2-氨基-3-苯基-6-(吡啶甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．57g，5．00mmol)的100ml 80％含水乙醇的混悬液中加入盐酸羟胺(4．17g，60．0mmol)和NaOAc(4．92g，60．0mmol)。将混合物回流6小时，然后真空蒸除溶剂。将残余物在900ml乙酸乙酯和100ml饱和碳酸氢钠之间进行分配。分出乙酸乙酯并用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯重结晶得到两种产物异构体的混合物。将混合物用二氯甲烷研制然后将固体过滤。将滤液色谱分离(正相)得到75．8mg顺式产物。(4．6％)。EA，MS(FD)。将固体用甲醇重结晶两次得到134mg反式产物。(8．1％)。EA，MS(FD)。
实施例1342-氨基-3-苯基-6-(吡啶甲基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(烟酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．18g，3．75mmol)按照与实施例78基本类似的方式转变成产物得到127mg顺式产物，(10．3％)，MS(FD)，NMR和20．5mg 80％反式产物。(1．3％修正值)。MS(FD)，NMR。
实施例1352-氨基-3-苯基-6-(顺-异烟基肟-α-基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(异烟酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．57g，5．00mmol)按照与实施例78基本类似的方式转变成产物得到466mg顺式产物，(28．3％)，EA，MS(FD)，NMR和230mg反式产物。(14％)。EA，MS(FD)。
实施例1362-氨基-3-苯基-6-(1-苯基-2-氰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．57g，5．00mmol)溶于30ml THF，然后依次加入氰基膦酸二乙酯(1．63g，10．0mmol)和二三甲基硅烷基氨基钾(0．5M的甲苯溶液，5ml，10mmol)。将反应液搅拌5天。真空蒸除THF并将残余物溶于500ml乙酸乙酯。将乙酸乙酯用50ml水和盐水(2×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残余物通过正相快速色谱(乙酸乙酯)纯化得到250mg产物，将其用乙酸乙酯重结晶得到98mg Z-产物，(5．82％)，EA，MS(FD)和128mg E-产物。(7．60％)。EA，MS(FD)。
实施例137
2-氨基-3-异丁基-6-(1-苯基-2-氰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-异丁基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1．46g，5．00mmol)按照与实施例136基本类似的方式转变成产物得到200mg Z-产物，(12．7％)，MS(FD)，NMR和130mg E-产物。(8．23％)。EA，MS(FD)。
实施例1382-氨基-3-甲硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-甲硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(100mg，263mmol)溶于20ml甲醇／二氯甲烷(1∶1)的混合物，然后加入5g硅胶。将混合物室温搅拌2天。将残余物过滤并用二氯甲烷洗涤，然后将滤液真空浓缩得到63mg(85％)黄色固体。1H-NMR(200MHz，CDCl3)d2．12(s，3H，SMe)，4．40(bs，2H，NH2)7．46-7．80(m，7H，ArH+H7+H8)，8．68(d，J57=1．7，H5)。13C-NMR(50MHz，CDCl3)d18．0(SMe)，95．0，122．7，125．8，127．7，128．5，129．6，132．6，137．4，145．3，156．1，193．5。
实施例1392-氨基-3-甲基磺酰基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-甲基磺酰基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(160mg，0．438mmol)按照与实施例138基本类似的方式转变成产物得到92mg产物。(78％)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)d3．06(s，3H，SO2Me)，4．82(bs，2H，NH2)，7．53-7．82(m，6H，ArH+H7+H8)，8．78(d，J57=1．6，H5)。
实施例1402-氨基-3-异丙硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-异丙基磺酰基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(16mg，0．0393mmol)按照与实施例138基本类似的方式转变成产物得到11mg产物。(88％)。EIMS m／z311M+(28)，268(100)，224(27)，105(41)，77(29)，1H-NMR(CDCl3)d8．75(s，1H，H5)，7．79-7．47(m，7H，Ar)，4．62(bs，2H，NH2)，3．09(七重峰，1H，J=6．4Hz，CH(CH3)2，1．22(d，6H，J=6．7Hz，(CH3)2-CH)，13C-NMR(CDCl3)d199．3，157．1，145．2，137．3，132．6，129．5，128．4，127．9，126．0，122．8，113．6，40．8，23．4。
实施例1412-氨基-3-苯基-6-(2-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 氩气氛下，向1-溴-2-氟苯(191ml，1．75mmol)的干燥THF(2ml)溶液中滴加叔丁基锂。于-78℃下搅拌50分钟后，加入2-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(148mg，0．5mmol)的干燥THF(3ml)溶液。将形成的红橙色溶液在同样的温度下再搅拌50分钟，然后升温至室温。将溶液倒入水(20ml)中然后用乙酸乙酯萃取(2×20ml)。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，然后真空蒸除溶剂得到棕色固体。将粗品固体通过柱色谱纯化(二氯甲烷／乙腈2．5／1)得到84．0mg(50．6％)黄色固体状产物。MS(FAB)m／z 332．2(M++1，51．99)，NMR(200MHz，CDCl3)d4．27(bs，2H，NH)，7．12-7．58(m，11H，ArH+H7+H8)，8．7l(s，H5)。
实施例1422-氨基-3-苯基-6-(3-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(148mg，0．500mmol)和1-溴-3-氟苯按照与实施例141基本类似的方式转变成产物得到37mg产物。(37％)。MS(FAB+)m／z 332．2(M++1，86．6)，NMR(200MHz，CDCl3)d4．22(bs，2H，NH)，7．21-7．55(m，11H，ArH+H7+H8x)，8．69(d，J57=1．1，H5)。
实施例1432-氨基-3-苯基-6-(4-氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(584mg，1．97mmol)和1-溴-4-氟苯按照与实施例141基本类似的方式转变成产物得到205mg产物。(52％)。NMR(200MHz，CDCl3)d4．31(bs，2H，NH)，7．15(m，2H，F-ArH)，7．25-7．56(m，7H，ArH+H7+H8)，7．78(m，2H，F-ArH)，8．69(s，H5)。
实施例1442-氨基-3-苯基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 于-78℃下向2，3-二氟溴苯(0．945g，8．44mmol)的干燥THF(20ml)溶液中加入正丁基锂(1．6M的己烷溶液，5．27ml)。将形成的黄色溶液在同样的温度下搅拌70分钟，然后通过套管在氩气氛下滴加2-氨基-3-苯基-6-(N-甲基-N-甲氧基氨基甲酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1．69mmol)的干燥THF(20ml)溶液。将形成的橙色溶液在2．5小时内非常缓慢地升温至室温。加入饱和氯化铵，将混合物搅拌25分钟然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)。蒸除溶剂并将残余物通过柱色谱纯化(二氯甲烷／乙腈，4／1)纯化得到440mg(74．7％)黄色固体状产物。MS(FAB)m／z 350．1(M++1，100．0)，NMR(200MHz，DMSO d6)d 5．71(bs，2H，NH)，7．27-7．70(m，11H，F-ArH+ArH+H7+H8)，8．58(dd，J57=1．8，J58=0．9，H5)。
实施例1452-氨基-3-甲硫基-6-(1-苯基-2-氰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 于-78℃下向2-氨基-3-甲硫基-6-苯甲酰基-咪唑并[1，2-a]吡啶(40mg，0．14mmol)的4ml干燥THF溶液中滴加二乙基膦酰基腈(phospononitrile)(265mg，1．5mmol)。形成橙色固体。加入2ml THF并将反应混合物于-78℃搅拌2小时。将反应混合物在3小时内升温至室温。溶液变为绿色。将混合物用1滴水水解，真空蒸除溶剂，将残余物进行柱色谱(乙酸乙酯)得到23mg(51％)E-异构体，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d2．22(s，3H，SMe)，4．43(bs，2H，NH2)，5．75(s，1H，H乙烯)，7．04(dd，1H，J57=2．0，J78=9．1，H7)，7．32-7．50(m，6H，ArH+H8)，8．54(dd，J58=0．9，J57=2．0，H5)和14mg(32％)Z-异构体，1H-NMR(200MHz，CDCl3)d2．10(s，3H，SMe)，4．40(bs，2H，NH2)，5．79(s，1H，H乙烯)，7．13(dd，1H，J57=1．9，J78=9．2，H7)，7．32(dd，J58=0．8，J78=9．2，H8)，7．47-7．53(m，5H，ArH)，8．07(dd1J58=0．8，J57=1．9，H5)。
实施例1462-氨基-3-甲基磺酰基-6-(1-苯基-2-氰基乙烯基)咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-6-苯甲酰基-3-(甲基磺酰基)咪唑并[1，2-a]吡啶按照与实施例145基本类似的方式转变成产物得到比例为1∶2的两种异构体E∶Z的乙烯基腈混合物，总收率为77％。将Z-异构体通过柱色谱分离(异丙醇∶乙酸乙酯／3∶7)。1H-NMR(200MHz，CDCl3)d3．17(s，3H，SO2Me)，4．66(bs，2H，NH2)，5．77(s，1H，H乙烯)，7．10(dd，1H，J57=1．8，J78=9．3，H7)，7．30-7．46(m，6H，ArH+H8)，8．82(dd，J56x=0．8，J57=1．8，H5)。
实施例1472-氨基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(300mg，0．77mmol)在0．5N NaOH(17ml)的存在下室温搅拌5小时。将溶液用HCl(5％水溶液)中和至pH=7，然后用CHCl3(3×50ml)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)然后真空蒸除溶剂得到130mg(58％)浅棕色固体状产物。M．P．97-99℃，NMR(CDCl3)d7．61(d，1H，J=1．4Hz，H5)，7．47-7．41(m，3H，Ar)，7．33-7．27(m，3H，Ar)，7．12(dd，1H，J=9．3，1．8Hz，H7 óH8)，6．77(s，1H，H3)，6．36(s，1H，H乙烯基)，5．13(宽d，1H，J=4．9Hz，NHMe)，3．90(宽s，2H，NH2)，2．62(d，3H，J=4．9Hz，CH3NH)，EIMS m／z 292M+(100)，262(32)，234(20)，223(15)，215(13)，178(8)，160(10)，117(6)，105(9)，77(9)。
实施例1482-氨基-3-异丙硫基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 于氩气氛下向冷却至-78℃的2-三氟乙酰氨基-3-碘-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(72mg，0．15mmol)的5ml THF溶液中加入苯基锂(230μl，0．33mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后注射叔丁基锂(310μl，0．38mmol)。搅拌10分钟后，加入异丙硫醇-磺酸异丙酯(109mg，0．600mmol)的5ml THF溶液。将反应混合物于-78℃搅拌30分钟，然后用2滴水和10ml THF终止反应。加入乙酸乙酯(15ml)并将混合物升温至室温。将溶液用硅藻土过滤然后真空蒸除溶剂。经径向色谱得到脱除了三氟乙酰基的异丙基硫化物，该中间体为纯净的形式。中间体／产物的比例取决于径向色谱的速度。将三氟乙酰基原料与硅胶在甲醇／二氯甲烷中混合并将结块搅拌2天。过滤后以73％的总收率得到产物。EIMS m／z 366M+(33)，323(100)，293(18)，237(15)，196(10)，178(7)，102(6)，1H-NMR(CDCl3)d8．01(d，1H，J=1．5Hz，H5)，7．47-7．20(m，7H，Ar)，6．40(s，1H，H乙烯基)，5．20(宽s，1H，J=4．9Hz，NHMe)，4．26(宽s，2H，NH2)，2．97(七重峰，1H，J=6．8Hz，CH(CH3)2)，2．65(d，3H，J=4．9Hz，CH3NH)，1．13(d，6H，J=6．8Hz，(CH3)2CH)。
实施例1492-氨基-3-异丙基磺酰基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶
将2-三氟乙酰氨基-3-异丙基磺酰基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(45mg，0．09mmol)溶于1∶1甲醇二氯甲烷的混合物中并加入硅胶直至形成结块。将结块剧烈搅拌2天。用硅藻土过滤后，得到白色固体状产物。(33mg，89％)。EIMS m／z 398M+(44)，292(100)，262(27)，233(15)，215(9)205(8)，178(7)，77(6)，58(8)，NMR(CDCl3)d8．46(s，1H，H5)，7．53-7．30(m，7H，Ar)，6．41(s，1H，H乙烯基)，5．30(d，1H，J=4．8Hz，NHMe)，5．17(宽s，2H，NH2)，3．26(七重峰，1H，J=7．0Hz，CH(CH3)2)，2．12(d，3H，J=4．8Hz，CH3NH)，1．34(d，6H，J=7．0Hz，(CH3)2CH)。
实施例1502-氨基-3-苯基-6-(1-(2，3-二氟苯基)肟)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-氨基-3-苯基-6-(2，3-二氟苯甲酰基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(0．15g，0．43mmol)与盐酸羟胺(0．357g，5．16mmol)和乙酸钠(0．424g，5．16mmol)在80％乙醇溶液(9ml)中混合。将反应混合物在氩气氛下回流20小时。真空蒸除溶剂将残余物加入乙酸乙酯-水中。将有机层用饱和碳酸氢钠(2×20ml)和盐水(2×25ml)洗涤然后干燥(硫酸钠)，蒸发后以定量收率得到黄色固体状产物。通过NMR测得E∶Z的比例为2／1。NMR(200MHz，DMSO-d6)d5．34(bs，NH2E)，5．38(NH2Z)，8．04(s，H5E)，8．91(H5Z)，11．77(s，OH E)，12．14(s，OH Z)。
实施例1512-氨基-3-苯基-6-(1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(0．13g，0．26mmol)溶于甲醇／二异丙基乙基胺(4ml 1／1 v／v)然后在氩气氛下回流4天。真空蒸除溶剂并将混合物通过柱色谱纯化(二氯甲烷／乙腈／甲醇55／40／5)回收得到27mg(32．5％)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)d3．86(d，J=9．0，3H，CONHCH3)，4．15(bs，2H，NH)，6．64(s，H乙烯)，7．02-7．45(m，10H，F-ArH+ArH+H7+H8)，8．14(d，J57=1．5，H5)，13C NMR(50MHz，CDCl3)d33．7，114．6，118．0，118．4，121．0，121．6，122．4，122．6，123．2，124．2，127．7，127．7，128．9，129．7，147．0，148．7，161．9。
实施例1522-氨基-3-苯基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-苯基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(190mg，0．420mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到127-135mg产物。(85-90％)。NMR(200MHz，CD3OD)d2．60(s，3H，NHCH3)，6．44(s，1H，H乙烯)，7．20-7．42(m，12H，ArH+H7+H8)，7．91(bs，1H，H5)。
实施例1532-氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，5-二氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(333mg，0．682mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到227-241mg产物。(85-90％)。EIMS m／z 404M+(100)，374(17)，345(12)，207(9)，152(7)，140(7)，105(7)，77(11)，NMR(CDCl3)d7．62(dd，1H，J=2．1，1．2Hz，H5)，7．45-6．99(m，10H，Ar)，6．35(s，1H，H乙烯基)，5．19(d，1H，J=4．9Hz，NH)，4．18(宽s，2H，NH2)，2．63(d，3H，J=5．0Hz，CH3)。
实施例1542-氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2-三氟甲基-4-氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(310mg，0．576mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到216-229mg产物。(85-90％)。MS(FD) (EI+) m／z 454M+(100)，424(19)，395(12)，356(7)，279(10)，209(11)，77(9)，NMR(CDCl3)d7．52(dd，1H，J=8．4Hz，H7óH8)，7．47-7．16(m，9H，Ar)，6．94(d，1H，J=8．9Hz，H7óH8)，6．16(s，1H，H乙烯基)，5．39(宽d，1H，J=4．6Hz，NHMe)，3．92(宽s，2H，NH2)，2．55(d，3H，J=4．7 Hz，CH3)。
实施例1552-氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(2，3，4-三氟苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(134mg，0．265mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到92．3-97．7mg产物。(85-90％)。EIMS m／z 423M+(6)，422(25)，392(6)，353(14)，259(14)，105(16)，84(100)，NMR(CDCl3)d7．70(s，1H，C7H3N2)，7．44-7．00(m，9H，Ar)，6．63(s，1H，CH=C)，5．20(宽s，1H，NH-CH3)，4．13(宽s，2H，NH2)，2．62(d，J=4．9Hz，3H，NH-CH3。
实施例1562-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-(1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3，5-二氟苯基)-6-(1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(113mg，0．232mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到77．3-81．8mg产物。(85-90％)。EIMS m／z 405M+(34)，404(100)，374(22)，345(17)，84(14)，NMR(CDCl3)d8．28和7．92(s，1H，C7H3N2)，7．5-6．7(m，10H，Ar)，6．36和6．28(s，1H，CH=C)，5．71 y 5．24(宽s，1H，NH-CH3)，4．22(宽s，2H，NH2)，2．82和2．65(d，J=4．9和4．9Hz，3H，NH-CH3)。
实施例1572-氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将2-三氟乙酰氨基-3-(3-三氟甲基苯基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶(142mg，0．273mmol)按照与实施例151基本类似的方式转变成产物得到98．4-104mg产物。(85-90％)。EIMS m／z 437M+(36)，436(100)，406(18)，377(16)，279(10)，77(6)，NMR(CDCl3)d7．83(s，1H，C7H3N2)，7．64(m，11H，Ar)，6．42和6．38(s，1H，CH=C)，5．13(s，宽，1H，NH-CH3)，4．11(s宽，2H，NH2)，2．62(d，J=4．9Hz，3H，NH-CH3)。
实施例1582-氨基-3-苯甲酰基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物(0．250g，0．482mmol)与氨基腈(220mg，0．49mmol)和碳酸钾(200mg，1．47mmol)在10ml乙腈中混合。将反应混合物回流14小时。冷却至室温后，将混合物过滤并将滤饼用乙腈洗涤。将母液蒸发并将残余物通过柱色谱纯化(丙酮／乙酸乙酯1∶1)得到62．8mg浅色的固体状产物，收率39％。MS(HR)，NMR。
实施例1592-氨基-3-(4-氟苯甲酰基)-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1-[2-氧代-2-(4-氟苯基)乙基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物(400mg，0．740mmol)按照与实施例158基本类似的方式转变成产物得到118mg产物。(38％)。IR(KBr)u(cm-1)3676，3457，3283，3102，1735，1640，1640，1448，1352，1154，849，700，NMR(300MHz，DMSO-d6)d8．56(s，1H)；7．86(d，1H，J=5．12)；7．56-7．49(m，2H)；7．36(d，1H，J=8．79)；7．3-7．2(m，5H)；7．15(m，2H)；6．44(s，1H)；6(s，2H)；2．48(s，3H)，MS(HR)计算值C24H19N4O2414．1492，实测值414．1498。
实施例1602-氨基-3-乙酰基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1-[2-氧代丙基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物(400mg，0．870mmol)按照与实施例158基本类似的方式转变成产物得到118mg产物。(40％)。MS(HR)m／z计算值C19H18N4O2334．1430。实测值334．1430，IR(KBr)u(cm-1)3440，1614，1530，1458，1348，820。
实施例1612-氨基-3-叔丁基乙酰基-6-[(E)-1-苯基-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1-[2-氧代-3，3-二甲基丁基]-2-氯-5-[(E)-1-苯基-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物(140mg，0．280mmol)按照与实施例158基本类似的方式转变成产物得到31．9mg产物。(30％)。MS(HR)计算值C22H24N4O2376．1899，实测值376．1900，NMR(300MHz，DMSO-d6)d9．22(s，1H)；7．8(d，1H，J=4．4)；7．4-7．3(m，4H)；7．18(d，1H，J=4)；7．16(d，1H，J=2，5)；6．43(s，1H)；6．35(sa，2H)；2．52(d，3H，J=4．4)；1．17(s，9H)。
实施例1622-氨基-3-叔丁基乙酰基-6-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-N-甲基氨基甲酰基乙烯基]-咪唑并[1，2-a]吡啶 将1-[2-氧代-3，3-二甲基丁基]-2-氯-5-[(E)-1-(2，3-二氟苯基)-2-甲基氨基甲酰基乙烯基]吡啶鎓碘化物(120mg，0．220mmol)按照与实施例158基本类似的方式转变成产物得到11．2mg产物。(12％)。MS(HR)计算值C22H22N4O2F2412．1711，实测值412．1713，NMR(300MHz，CDCl3)d9．4(s，1H)；7．28(d，1H，J=1．1)；7．21-7．14(m，3H)；6．98(m，1H)；6．49(s，1H)；5．62(sa，1H)；5．35(s，2H)；2．78(d，3H，J=4．76)；1．32(s，9H)。
如上所述，本发明的化合物可用作抗病毒剂。它们对各种肠道病毒和鼻病毒具有抑制活性。本发明的一个实施方案是治疗或预防小RNA病毒感染的方法，该方法包括，向需要所述治疗的宿主施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
本文所用的术语“有效量”是指可以抑制病毒复制的式(Ⅰ)化合物的量。由本发明的方法所实现的对小RNA病毒的抑制包括治疗性或预防性的治疗。当然，为获得治疗或预防效果所施用的本发明化合物的具体剂量应根据病例的具体情况来确定，包括，例如施用的化合物、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的个体。典型的每日剂量为约0．01mg／kg至约50 mg／kg体重本发明的活性化合物。优选的每日剂量为约O．05mg／kg至约20mg／kg，最佳剂量为约0．1mg／kg至约10mg／kg。
化合物可以通过各种途径进行给药，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌肉内和鼻内。优选在给药前将本发明的化合物制成制剂。因此，本发明的另一个实施方案是含有有效量式(Ⅰ)化合物或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
所述制剂中的活性成分含量为制剂重量的0．1％至99．9％。“可药用的”是指载体、稀释剂或赋形剂可以与制剂的其它成分相容并且对其使用者无害。
本发明的药物制剂可以通过已知方法用公知且易得的成分制备。在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或者包封在可以是胶囊、小药囊、纸囊或其它容器形式的载体内。当载体作为稀释剂时，它可以是作为活性成分的载体、赋形剂或溶媒的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(固体的形式或是在液体溶媒中)、含有例如最多10％(重量)活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液、无菌包装的粉末等。
以下制剂实施例仅仅是说明性的，并非想要以任何方式限定本发明的范围。
制剂例1用以下成分制备硬明胶胶囊量(mg／胶囊)活性成分 250干燥的淀粉200硬脂酸镁 10总量 460mg试验方法使非洲绿猴肾细胞(BSC-1)或Hela细胞(5-3)在25毫升Falcon烧瓶中于37℃下在含有5％灭活胎牛血清(FBS)、青霉素(150单位／ml)和链霉素(150微克／毫升(μg／ml))的199培养基中生长。当形成融合的单层时，除去上层的生长培养液并向各烧瓶中加入0．3ml适宜的病毒稀释液(例如ECHO病毒、门果病毒、柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒或鼻病毒)。在室温下吸附1小时后，将病毒感染的细胞薄层用含有1份1％Ionagar No．2和1份两倍浓度的含有FBS、青霉素和链霉素的199培养液覆盖，培养液中含有浓度为100、50、25、12、6、3和0μg／ml的药物。将不含药物的烧瓶用作试验的对照。将化合物的储备液用二甲亚砜稀释至浓度为104μg／ml。然后将烧瓶保温，对于脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒、ECHO病毒和门果病毒，于37℃保温72小时，对于鼻病毒，于32℃保温120小时。在有病毒感染并且在细胞内复制区域可以看到病毒噬菌斑。向各烧瓶中加入10％的福尔马林和2％的乙酸钠以灭活病毒并使细胞薄层固定在烧瓶表面。用结晶紫将细胞周围的区域染色后，对噬菌斑计数，不考虑噬菌斑的大小。在每一药物浓度下，将噬菌斑的计数与对照进行比较。试验化合物的活性可以用噬菌斑减少的百分数或抑制百分数来表示。或者，可以用抑制噬菌斑形成50％的药物浓度来衡量活性。50％抑制值称为“IC50”。本发明的化合物在50μmol的单一剂量下可以显示出至少30％、优选50％、首选85％以上的噬菌斑形成抑制作用。对本发明化合物的剂量响应滴定显示出IV50值＜10μM。
权利要求
1．式(Ⅰ)化合物或其可药用盐 其中A是苯基、吡啶基、取代的苯基、取代的吡啶基、或苄基；R是氢、COR4或COCF3；X是N-OH、O或CHR1；R1是氢、卤素、CN、C1-C4烷基、-C≡CH、CO(C1-C4烷基)、CO2(C1-C4烷基)或CONR2R3；R2和R3彼此独立地是氢或C1-C4烷基；A’是氢、卤素、C1-C6烷基、苄基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、COR4、S(O)nR4或下式的基团 R4是C1-C6烷基、苯基或取代的苯基；n是0、1或2；R5在每次出现时彼此独立地是氢或卤素；m是1、2、3或4；R6是氢、卤素、CF3、OH、CO2H、NH2、NO2、CONHOCH3、C1-C4烷基或CO2(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基。
2．权利要求1的化合物，其中R是氢。
3．权利要求2的化合物，其中A是苯基或取代的苯基；A’是C1-C6烷基、COR4、S(O)nR4或下式的基团
4．权利要求1的化合物，其中X是NOH或CHR1。
5．权利要求3的化合物，其中X是NOH或CHR1。
6．权利要求5的化合物，其中X是CHR1；R1是CN、CO(C1-C4烷基)或CONR2R3；A是氟代苯基或二氟苯基；A’是下式的基团 R5是卤素。
7．抑制丙型肝炎病毒的方法，该方法包括，向需要的宿主施用有效量的权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
8．抑制小RNA病毒的方法，该方法包括，向需要的宿主施用有效量的权利要求1至6中任意一项所述的化合物。
9．药物制剂，所述制剂含有作为活性成分的权利要求1至6中任意一项所述的化合物以及一种或多种可药用的载体、赋形剂或稀释剂。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,该化合物可抑制小RNA病毒、肝炎病毒、肠道病毒、心病毒、脊髓灰质炎病毒、A和B组的柯萨奇病毒、ECHO病毒和门果病毒。在所述结构式中,A是苯基、吡啶基、取代的苯基、取代的吡啶基、或苄基;R是氢、COR
文档编号A61P1/16GK1292697SQ98814051
公开日2001年4月25日 申请日期1998年5月20日 优先权日1998年5月20日
发明者J·埃兹奎拉－卡雷拉, J·M·格鲁贝尔, C·H·哈姆多赤, R·E·霍尔梅斯, W·A·斯皮策尔 申请人:伊莱利利公司