专利名称：含福斯高林衍生物的口服制剂及制备药物制剂的方法
技术领域：
本发明涉及一种具有良好贮存稳定性的含福斯高林(forskolin)衍生物盐的药物制剂，所述药物制剂用于治疗慢性心力衰竭等，以及制备该药物制剂的方法。
因为福斯高林衍生物及其盐，如考福新dapropate盐酸盐(colforsin dapropate hydrochloride)等对水不稳定，所以从常用的用水湿法造粒得到的它们的制剂的缺点在于它们在贮存稳定性上较差，且随着时间降解产物增加。从用没有水的干制粒法或直接的粉末压紧法得到的制剂在贮存稳定性上相当好，但问题在于含量的均匀性。在含有福斯高林衍生物的盐的制剂中，每份制剂的盐含量较小，使得几乎不产生分级等的湿法造粒适用于确保制剂的含量均匀性。但是，如上所述，不可以用常用的湿法造粒得到具有良好贮存稳定性的制剂。
本发明的一个目的在于提供一种含福斯高林衍生物的盐的口服制剂，该制剂没有上述缺陷且具有优异的贮存稳定性。
本发明的另一目的在于提供一种制备具有优异贮存稳定性的药物制剂的方法。
因此本发明从属于下列发明1)～20)1)一种口服制剂，其特征在于含有作为药学活性成分的福斯高林衍生物的盐以及碱金属卤化物；2)如上述1)的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为由下式(1)所示的福斯高林衍生物的盐 其中R1为氢原子；R4为乙烯基、乙基或环丙基；且R2和R3之一代表部分结构式-CO(CH2)mNR5R6，其中R5和R6为氢原子或低级烷基，或它们合起来代表在键合链中可含氧原子或氮原子的低级亚烷基，且m为1-5的整数，另一个代表氢原子或部分结构式-CO(CH2)nX，其中X为氢原子或由式-NR7R8代表的基团，其中R7和R8为氢原子或低级烷基，或它们结合起来代表在键合链中可含氧原子或氮原子的低级亚烷基，且n为1-5的整数；3)如上述1)或2)的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为colforsindapropate盐酸盐(6-(3-二甲基氨基丙酰基)福斯高林盐酸盐)；4)如上述1)、2)或3)的口服制剂，其中碱金属卤化物为氯化钠或氯化钾；5)如上述1)、2)、3)或4)的口服制剂，其中每重量份福斯高林衍生物的盐，碱金属卤化物的量为0．01～26重量份；6)如上述1)、2)、3)或4)的口服制剂，其中每重量份福斯高林衍生物的盐，碱金属卤化物的量为0．25～10重量份；7)如上述1)、2)、3)、4)、5)或6)的口服制剂，其中每重量份福斯高林衍生物的盐，药用辅剂的含量为10～500重量份；8)一种口服制剂，以整个制剂为基准，含有
作为药学活性成分的福斯高林衍生物的盐 0．01～26重量％碱金属卤化物 0．05～22重量％药用辅剂 52～99．9重量％；9)一种口服制剂，以整个制剂为基准，含有作为药学活性成分的福斯高林衍生物的盐0．03～13重量％氯化钠或氯化钾 0．25～11重量％药用辅剂76～99．7重量％；10)如上述8)或9)的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为colforsindapropate盐酸盐；11)一种制备药物制剂的方法，其特征在于在药学活性成分和药用辅剂的混合物的湿法造粒中采用碱金属卤化物的水溶液；12)一种制备药物制剂的方法，其特征在于混合药学活性成分、固体碱金属卤化物和药用辅剂，并将混合物湿法造粒；13)如上述11)或12)的方法，其中药学活性成分为福斯高林衍生物的盐；14)如上述11)或12)的方法，其中药学活性成分为colforsindapropate盐酸盐；15)如上述11)、12)、13)或14)的方法，其中碱金属卤化物为氯化钠或氯化钾；16)如上述11)、12)、13)、14)或15)的方法，其中药用辅剂和碱金属卤化物的用量分别为每重量份药学活性成分中10～500重量份和0．01～26重量份；17)如上述11)、12)、13)、14)或15)的方法，其中药用辅剂和碱金属卤化物的用量分别为每重量份药学活性成分中10～500重量份和0．25～10重量份；18)如上述11)和13)～17)中任一的方法，其中碱金属卤化物在其水溶液中的浓度为从1重量％到饱和溶液的浓度；19)如上述11)和13)～17)任一的方法，其中碱金属卤化物在其水溶液中的浓度为从5重量％至饱和溶液的浓度；20)如上述12)～17)任一的方法，其中固体碱金属卤化物为粉末型。
作为福斯高林衍生物的盐，可以采用任何可作为药学活性成分的物质，但优选使用由上式(1)所示的福斯高林衍生物。作为式(1)中的低级烷基，可举例含1～4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基等。作为在链上可含有氧原子或氮原子的低级亚烷基，可举例那些3～5个碳原子的，如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-O-(CH2)2-等。
作为-CO(CH2)mNR5R6基团的例子有二甲基氨基乙酰基、二乙基氨基乙酰基、二乙基氨基丙酰基、丁基氨基乙酰基、二甲基氨基丙酰基、二甲基氨基丁酰基、吡咯烷酮丁酰基、吡咯烷酮乙酰基、哌啶(piperadino)乙酰基、吗啉乙酰基等。
作为-CO(CH2)n-X基团的例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基和多种如上所述的氨基酰基。
优选的式(1)化合物为这样的化合物其中R2为-CO(CH2)mNR5R6，m为1～4，且R5和R6均为低级烷基，R3为乙酰基。
作为福斯高林衍生物的盐，可例举无机盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；和有机盐，如甲酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、棕檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐等。可使用任何药学可接受的盐，并特别优选盐酸盐。
福斯高林衍生物的盐中，特别优选的例子为colforsin dapropate盐酸盐。
本发明所用的碱金属卤化物没有特别限制，可以使用任何可用作药用辅剂的碱金属卤化物，典型的例子为氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾等。这些碱金属卤化物可单独使用或以其两种或多种的混合物使用。优选使用氯化钠或氯化钾。
每重量份福斯高林衍生物的盐中，碱金属卤化物的量通常为0．01重量份或更多，优选0．25重量份或更多。其上限没有特别定义，但从实际应用角度来看，上限通常为26重量份，优选10重量份。因此，每重量份colforsin盐酸盐中，碱金属卤化物的量一般为0．01～26重量份，优选0．25～10重量份。
本发明口服制剂的形式没有具体限定，其可以例如颗粒、胶囊、片剂等形式提供。在制备这些制剂中，除了福斯高林衍生物的盐和碱金属卤化物之外，可以加入常用于药物制剂的药用辅剂，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。这些辅剂可单独使用或以两种或多种的组合使用。这种辅剂的加入量，尽管根据制剂中所需的福斯高林衍生物的盐的浓度而变化，但通常为每重量份福斯高林衍生物的盐中10～500重量份。
作为赋形剂的例子有单糖如葡萄糖和果糖，寡糖如乳糖、蔗糖、麦芽糖等，多糖如玉米淀粉、羟丙基淀粉等和糖醇如甘露糖醇、木糖醇、山梨(糖)醇等。
作为粘合剂的例子有水溶性纤维素衍生物，如羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。
作为崩解剂的例子有水溶胀性纤维素衍生物，如羧甲基纤维素等。
作为润滑剂的例子有硬脂酸和硬脂酸盐，如硬脂酸镁等。
作为除了上述之外的辅剂，任何常用的，如涂层、调味剂和香料、着色剂等可合适地用于制剂形式。欲混合的药用辅剂的量(总量)不能明确决定，因为其根据制剂的类型和所用的辅剂的类型而不同，但以总的制剂为基准，通常为52～99．9％重量，优选76～99．7％重量。
福斯高林衍生物的盐、碱金属卤化物和其它药用辅剂如赋形剂、粘合物、崩解剂、润滑剂等对于整个制剂的比例一般如下所示福斯高林衍生物的盐0．01％重量或更多，优选0．03％重量或更多；上限为26％重量，优选13％重量。碱金属卤化物0．05％重量或更多，优选0．25％重量或更多；上限为22％重量，优选11％重量。药用辅剂52％重量或更多，优选76％重量或更多；上限为99．9％重量，优选99．7％重量。
在制备本发明的口服制剂中，上述组分材料通常通过湿法造粒配制到颗粒中。它们可配制成所希望的片剂、胶囊或颗粒。特别希望得到上述11)或12)所述的方法的制剂。
其次，解释了制备上述11)或12)所述的本发明的药物制剂的方法。这些方法可用于制备多种类型的药物制剂，例如制备上述口服制剂。湿法造粒是一种其中粉末状原料用液体湿润并利用其粘性力制粒的方法。在11)的方法中，碱金属卤化物的水溶液用作所述液体。即，药学活性成分、药用辅剂和碱金属卤化物的水溶液混合并制粒，然后混合物可配制成所希望的片剂、胶囊或颗粒。例如，药学活性成分和药用辅剂均匀混合，然后碱金属卤化物的水溶液作为粘合液体加入，混合物制粒、干燥，必要时，过筛以形成颗粒。作为粘合液体，可使用氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾等的水溶液，但优选氯化钠和／或氯化钾的水溶液。碱金属卤化物在其水溶液中的浓度通常为1％重量或更高，优选5％重量或更高，其上限为所用碱金属卤化物的饱和溶解度，优选不高于30％。
碱金属卤化物的水溶液的用量，每100份药学活性成分和药用辅剂的总重量，一般为5～40份重量。
在12)的方法中，药学活性成分、药用辅剂和固体碱金属卤化物(优选粉型)混合，并用水作为粘合液体，混合物制粒、干燥，必要时，过筛以得到目标颗粒。混合物可配制成所希望的片剂、胶囊或颗粒以得到药物制剂。
本发明的口服制剂具有优异的贮存稳定性，且本发明的药物制剂的制备方法能够制备具有优异贮存稳定性的药物制剂。
下面通过实施例进一步详细描述本发明，但应理解为本发明的范围不被这些实施例所限制。在下列实施例中，如果没有另外指出，所有的“％”和“份”为重量。实施例1混合1．18份colforsin盐酸盐、104．59份乳糖、7．05份羧甲基纤维素和3．52份羟丙基纤维素，该混合物用12．24份25重量％的氯化钠水溶液湿法造粒，然后在50℃干燥。干燥后，成粒的产物过筛，然后混合0．6份硬脂酸镁，混合物压模成片剂，从而得到本发明的产物。
实施例1的组分如表1所示。表1实施例1的片剂的组分原料 组成(％)Colforsin盐酸盐 0．98乳糖 87．16羧甲基纤维素 5．88羟丙基纤维素 2．93氯化钠2．55硬脂酸镁 0．50
实施例2的组成如表2所示。表2实施例2的片剂的组成原料组成(％)Colforsin盐酸盐 0．97乳糖 86．05羧甲基纤维素 5．80羟丙基纤维素 2．90氯化钠 3．78硬脂酸镁 0．50实施例3混合1．15份colforsin盐酸盐、101．98份乳糖、6．87份羧甲基纤维素和3．44份羟丙基纤维素，该混合物用23．84份25重量％的氯化钠水溶液湿法造粒，然后在50℃干燥。干燥后，制得的颗粒过筛，然后混合0．6份硬脂酸镁，混合物压模成片剂，从而得到本发明的产物。
实施例3的组成如表3所示。表3实施例3的片剂的组成原料组成(％)Colforsin盐酸盐 0．96乳糖 84．98羧甲基纤维素 5．73羟丙基纤维素 2．87氯化钠 4．97硬脂酸镁 0．50
实施例4的组成如表4所示。表4实施例4的片剂的组成原料组成(％)Colforsin盐酸盐 0．40乳糖 87．28羧甲基纤维素 5．80羟丙基纤维素 2．90氯化钠 3．38硬脂酸镁 0．24实施例5混合1．0份colforsin盐酸盐、107．9份乳糖、7．2份羧甲基纤维素和3．6份羟丙基纤维素，该混合物用16．8份25重量％的氯化钠水溶液湿法造粒，然后在50℃干燥。干燥后，颗粒过筛，然后混合0．3份硬脂酸镁，混合物压模成片剂，从而得到本发明的产物。
实施例5的组成如表5所示。表5实施例5的片剂的组成原料组成(％)Colforsin盐酸盐 0．81乳糖 86．88羧甲基纤维素 5．80羟丙基纤维素 2．90氯化钠 3．38硬脂酸镁 0．24
实施例6的组成如表6所示。表6实施例6的片剂的组成原料 组成(％)Colforsin盐酸盐 0．82乳糖85．01羧甲基纤维素6．80羟丙基纤维素5．74氯化钠 1．38硬脂酸镁0．25实施例7混合1．0份colforsin盐酸盐、89．3份乳糖、2．1份羧甲基纤维素和6．0份羟丙基纤维素，该混合物用14份10重量％的氯化钠水溶液湿法造粒，然后在50℃干燥。干燥后，颗粒过筛，然后混合0．2份硬脂酸镁，混合物压模成片剂，从而得到本发明的产物。
实施例7的组成如表7所示。表7实施例7的片剂的组成原料组成(％)Colforsin盐酸盐 1．0乳糖 89．3羧甲基纤维素 2．1羟丙基纤维素 6．0氯化钠1．4硬脂酸镁 0．2
实施例8的组成如表8所示。表8实施例8的片剂的组成原料 组成(％)Colforsin盐酸盐 2．0乳糖 88．4羧甲基纤维素 2．1羟丙基纤维素 5．9氯化钠 1．4硬脂酸镁 0．2实施例9混合1．0份colforsin盐酸盐、89．3份乳糖、2．1份羧甲基纤维素和6．0份羟丙基纤维素，该混合物用14份10重量％的氯化钠水溶液湿法造粒，然后在50℃干燥。干燥后，颗粒过筛，混合0．2份硬脂酸镁，然后混合物压模。在压模产物上喷涂涂膜液体，并干燥以制备涂膜片剂。所述涂膜液体通过在水／乙醇混合溶液中溶解和悬浮2．28份羟丙基甲基纤维素、0．15份二氧化钛和0．57份丙二醇而制备。
实施例9的组成如表9所示。表9实施例9的片剂的组成原料 组成(％)Colforsin盐酸盐0．97乳糖 86．70羧甲基纤维素 2．04羟丙基纤维素 5．83氯化钠 1．36硬脂酸镁 0．19羟丙基甲基纤维素 2．21二氧化钛 0．15丙二醇 0．55
实施例10的组成如表10所示。表10实施例10的片剂的组成原料 组成(％)Colforsin盐酸盐 1．92乳糖85．87羧甲基纤维素2．02羟丙基纤维素5．77氯化钠 1．35硬脂酸镁0．19羟丙基甲基纤维素2．19二氧化钛0．14丙二醇 0．55
上述样品以下述方式制备。
对比colforsin dapropate盐酸盐(下文称为“colforsin盐酸盐”)、乳糖、羧甲基纤维素和羟丙基纤维素均匀混合，该混合物通过加入15重量％的水湿法造粒，然后干燥，过筛后，用硬脂酸镁压模以制备片剂。
对比组成如下所示。
原料 组成(重量％)Colforsin盐酸盐 2乳糖 88羧甲基纤维素 6羟丙基纤维素 3硬脂酸镁 1本发明作为本发明的片剂，使用实施例1～3的那些片剂。2．测试方法和测试结果各个样品在65℃和75％相对湿度条件下保持10天，作为纯度测试，测定脱乙酰化合物和丙烯酰化合物的生成量，所述脱乙酰化合物和丙烯酰化合物为colforsin盐酸盐的分解产物。通过液相色谱法，以脱乙酰化合物和丙烯酰化合物的面积与colforsin盐酸盐、脱乙酰化合物和丙烯酰化合物的总面积之比，测定生成量。结果如表12所示。表12贮存稳定性初始 贮存10天后脱乙酰丙烯酰 脱乙酰丙烯酰样品 化合物化合物 化合物化合物对比 0．28％ 0．00％2．48％ 0．45％实施例1 0．24％ 0．00％0．25％ 0．00％实施例2 0．28％ 0．05％0．24％ 0．00％实施例3 0．25％ 0．00％0．25％ 0．00％测试实施例2贮存稳定性测试(2)1．样品对比与测试实施例1所用的相同。
本发明实施例4～6和11的片剂。2．测试方法和测试结果各个样品在65℃的条件下保持21天(对于实施例11的样品保持28天)，作为纯度测试，测定脱乙酰物料和丙烯酰物料的生成量，所述脱乙酰物料和丙烯酰物料为colforsin盐酸盐的分解产物。通过液相色谱法，以脱乙酰化合物和丙烯酰化合物的面积与colforsin盐酸盐、脱乙酰化合物和丙烯酰化合物的总面积之比，测定生成量。结果如表13所示。表13贮存稳定性初始 贮存21天后脱乙酰丙烯酰脱乙酰丙烯酰样品化合物化合物化合物化合物对比0．28％ 0．00％ 1．30％ 0．21％实施例4 0．28％ 0．00％ 0．35％ 0．00％实施例5 0．21％ 0．00％ 0．25％ 0．00％实施例6 0．17％ 0．03％ 0．23％ 0．03％实施例11 0．09％ 0．00％ 0．21％*0．10％**贮存28天工业应用性本发明的口服制剂具有优异的贮存稳定性。本发明的方法还能得到具有优异的贮存稳定性的药物制剂。
权利要求
1．一种含有作为药学活性成分的福斯高林衍生物的盐和碱金属卤化物的口服制剂。
2．如权利要求1的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为由下式(1)所示的福斯高林衍生物的盐 其中R1为氢原子，R4为乙烯基、乙基或环丙基，R2和R3之一代表部分结构式-CO(CH2)mNR5R6，其中R5和R6为氢原子或低级烷基，或它们结合起来代表在其键合链中可含氧原子或氮原子的低级亚烷基，且m为1-5的整数，另一个是氢原子或式-NR7R8代表的基团，其中R7和R8为氢原子或低级烷基，或它们结合起来代表在键合链中可含氧原子或氮原子的低级亚烷基，且n为1-5的整数。
3．如权利要求1或2的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为考福新dapropate盐酸盐(colforsin dapropate hydrochloride)。
4．如权利要求1、2或3的口服制剂，其中碱金属卤化物为氯化钠或氯化钾。
5．如权利要求1、2、3或4的口服制剂，其中，每重量份福斯高林衍生物的盐，碱金属卤化物的量为0．01～26重量份。
6．如权利要求1、2、3或4的口服制剂，其中，每重量份福斯高林衍生物的盐，碱金属卤化物的量为0．25～10重量份。
7．如权利要求1、2、3、4、5或6的口服制剂，其中，每重量份福斯高林衍生物的盐，药用辅剂的量为10～500重量份。
8．一种口服制剂，以整个制剂计，含有作为药学活性成分的福斯高林衍生物的盐0．01～26重量％碱金属卤化物0．05～22重量％药用辅剂52～99．9重量％。
9．一种口服制剂，以整个制剂计，含有作为药学有效成分的福斯高林衍生物的盐0．03～13重量％氯化钠或氯化钾 0．25～11重量％药用辅剂76～99．7重量％。
10．如权利要求8或9的口服制剂，其中福斯高林衍生物的盐为colforsin dapropate盐酸盐。
11．一种制备药物制剂的方法，其特征在于在药学活性成分与药用辅剂的混合物的湿法造粒中采用碱金属卤化物的水溶液。
12．一种制备药物制剂的方法，其特征在于混合药学活性成分、固体碱金属卤化物和药用辅剂，并将混合物湿法造粒。
13．如权利要求11或12的方法，其中药学活性成分为福斯高林衍生物的盐。
14．如权利要求11或12方法，其中药学活性成分为colforsindapropate盐酸盐。
15．如权利要求11、12、13或14的方法，其中碱金属卤化物为氯钠或氯化钾。
16．如权利要求11、12、13、14或15的方法，其中，每重量份药学活性成分，药用辅剂和碱金属卤化物的用量分别为10～500重量份和0．01～26重量份。
17．如权利要求11、12、13、14或15的方法，其中，每重量份药学活性成分，药用辅剂和碱金属卤化物的用量分别为10～500重量份和0．25～10重量份。
18．如权利要求11和13～17中任一项的方法，其中碱金属卤化物在其水溶液中的浓度为1重量％-饱和溶液浓度。
19．如权利要求11和13～17中任一项的方法，其中碱金属卤化物在其水溶液中的浓度为5重量％-饱和溶液浓度。
20．如权利要求12～17中任一项的方法，其中固体碱金属卤化物为粉末型。
全文摘要
本发明涉及一种具有优异贮存稳定性且含有通式(1)所示的福斯高林衍生物的盐,如colforsin dapropate盐酸盐[6－(3－二甲基氨基丙酰基)福斯高林],以及碱金属卤化物的口服制剂,其中R
文档编号A61K31/352GK1292692SQ9881400
公开日2001年4月25日 申请日期1998年4月30日 优先权日1996年9月20日
发明者小室主税, 八寻富雄, 吉田宽之 申请人:日本化药株式会社