专利名称：制备3－氨基吡咯烷衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备外消旋的和旋光的3-氨基吡咯烷衍生物的新方法，并涉及该方法在生产头孢菌素衍生物中的应用。
3-氨基吡咯烷衍生物，尤其是旋光的3-氨基吡咯烷衍生物，是生产农业化学品和药物活性物质(例如乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物)的重要中间体。
3-氨基吡咯烷衍生物可按本来已知的方法制备，例如描述于EP-A0218249中、起始于1，2，4-三取代丁烷衍生物(如三溴丁烷或三羟基丁烷)。然后如果需要的话，可通过外消旋物拆分将该外消旋衍生物转变成旋光的3-氨基吡咯烷衍生物，JP09124595-A。制备旋光的3-氨基吡咯烷衍生物的一种方法基于4-羟基脯氨酸的转化，例如在药物化学杂志(J.Med.Chem.)1764(92)，35中所述那样，通过3步给出旋光的3-氨基吡咯烷。
制备3-氨基吡咯烷衍生物的已知方法，例如描述于英国专利No.1392194、EP0391169和美国专利No.4916141中的方法，很费时，并导致昂贵的中间体。因此人们对制备3-氨基吡咯烷衍生物、尤其是旋光的3-氨基吡咯烷衍生物的其它方法特别感兴趣。现已发现，3-氨基吡咯烷衍生物、特别是旋光的3-氨基吡咯烷衍生物，可用简单方法从1，2，4-三羟基丁烷衍生物高产率地制备。
因此，本发明涉及制备式I和式I-1的3氨基吡咯烷衍生物的方法
其中R1表示氢、烷基、环烷基、链烯基、芳基或氨基保护基；以及R2、R3各自独立地表示氢、烷基、环烷基、链烯基或芳基；该方法包括，在式R1NH2的伯胺存在下将式II的化合物
其中X表示被保护的羟基；转化成式III的吡咯烷衍生物
其中X和R1具有前述意义；随后在压力下、在R2R3NH存在下使它反应。
术语“被保护的羟基”在本发明范围内包括酯基，例如磺酸酯，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对-溴苯磺酸酯或对-硝基苯磺酸酯。这些特别是这样的基团，它们在闭环反应条件下、在式NH2R的胺存在下选择性地裂解使得2位上被保护的羟基X不被释出。甲磺酸酯和甲苯磺酸酯是特别优选的被保护的羟基X。
术语“氨基保护基”在本发明范围内包括烷基、苄基、链烯基、烷氧基羰基、链烯氧基羰基、苄氧基羰基等。烯丙基、苄基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基和苄氧基羰基是特别优选的。
术语“烷基”在本发明范围内包括具有1～12个、尤其是1～8个碳原子的直链和支链的、任选有手性的烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、异丙异、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基等。
术语“链烯基”在本发明范围内包括具有3～12个、尤其3～8个碳原子的不饱和直链和支链的烃基，例如烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
术语“环烷基”在本发明范围内包括具有3～8个碳原子的环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”在本发明范围内包括任选用烷基或卤素单取代或多取代的芳烃基，例如苯基、甲苯基和萘基，以及芳族6元杂环，例如吡啶、嘧啶和哒嗪。
本发明的方法特别适合制备式I-a和I-1a的旋光的3-氨基吡咯烷衍生物。
本方法不同于已知方法，主要是因为一方面，由于应用式II-a的手性离析物
不再需要进行外消旋物的拆分；另一方面，式I-a和I-1a的3-氨基取代吡咯烷衍生物、尤其式I-a的3-氨基吡咯烷衍生物(其中R2和R3表示氢)的制备(进行该制备时得到高旋光产率和化学产量)步骤数，通过适当选择保护基而减少了。
在本方法特别优选的一个方面中，在伯胺R1NH2(其中R1表示苄基)存在下，在0℃～70℃的温度下、优选在50～60℃下的四氢呋喃中，旋光的丁基-1，2，4-三甲磺酸酯(甲磺酸3-甲磺酰氧基-1-甲磺酰氧基甲基-丙酯)被转化成相应的旋光的式III吡咯烷衍生物；在卤甲酸烯丙酯存在下，在0～100℃、优选在30～70℃的温度下，在惰性溶剂例如烃(如庚烷)中，式III的吡咯烷衍生物中的氨基保护基R1(苄基)被烯丙氧基羰基置换；接着通过在R2R3NH存在下，任选在溶剂(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)中，在压力下、优选在30～200巴，尤其在50～80巴的压力下，在20～200℃、优选在100～150℃的温度下，引入氨基而得式I-a或I-1a的旋光的3-氨基吡咯烷衍生物。
本发明的方法尤其适合制备旋光性的1-烯丙氧基-3-氨基吡咯烷，即用于生产式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物的中间体
其中Y表示CH或氮；R3表示氢或烷基；R4表示氢、碱金属离子或叔铵基或酸保护基；R1表示氢、烷基或氨基保护基；*表示手性中心。
式A的化合物是具有高度抗菌活性的头孢菌素衍生物，尤其能抗金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的甲氧西林抗性菌株。
通式A的化合物例如可如EP-A-97119528.4中所述按方案I的收敛合成法生产
方案I
方案I中应用的符号具有前述意义，R5表示氨基保护基。
式I-a的3-氨基吡咯烷衍生物(其中R2和R3表示氢)按本发明上述方法制备，然后与氯代-2-溴丁酰氯反应，N-取代的3-溴吡咯烷酮被转化成Wittig盐(6)，使后者按方案I与头孢烯醛(5)反应。再将取代的头孢烯衍生物(7)与活化酰基衍生物(4)反应，得式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物。
式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物的生产可通过应用本发明的方法而简化，通过本方法式I-a和I-1a的3-氨基吡咯烷衍生物、尤其式I-a的3-氨基吡咯烷衍生物(其中R2和R3表示氢)能以高化学产量和旋光产率得到。
本发明涉及上述各方面，尤其还涉及该方法在制备式I的化合物以及式A的化合物中的应用，这些化合物都是按所述方法制备的。
如下实施例只是为了阐述本发明而没有限定特点。
实施例1甲磺酸3，4双甲磺酰氧基丁酯的制备。
在氩气下、2小时内将18.1ml甲磺酸于45ml乙酸乙酯中的溶液滴加到冷却到0～5℃的7.96g S-1，2，4-丁三醇和33.5ml三乙胺于90ml乙酸乙酯中的溶液中。在0～5℃下进一步搅拌该白色悬浮液达2小时，随后过滤该悬浮液，依序用75ml 1N盐酸、75ml饱和NaHCO3溶液和75ml饱和NaCl溶液洗涤黄色滤液。将有机相在Na2SO4上干燥，过滤后浓缩滤液。得21.79g黄色油状物。
实施例2甲磺酸(S)1-苄基-吡咯烷-3-基酯的制备a)在氩气中将21.8ml苄胺滴加到17g甲磺酸3，4-双甲磺酰氧基丁酯(得自实施例1)于200ml四氢呋喃中的溶液中，将该溶液升温至30℃。回流煮沸该溶液24小时，然后冷却至0～5℃，滤出由此沉淀的苄铵盐。浓缩滤液，将残余物溶于150ml叔丁基甲基醚，用干冰饱和由此得到的乳液。5分钟后，将该白色浆状物溶于150ml水。分离有机相，先后用50ml饱和NaCl溶液和30ml饱和NaCl溶液洗涤。用100ml叔丁基甲基醚萃取洗液，合并有机相，用Na2SO4干燥，过滤后浓缩滤液。得12.1g黄色油状物。
b)在氩气中将13.8g氢化钠悬浮于250ml四氢呋喃并冷却至0～5℃。在1.5小时内向该悬浮液中滴加88.6g N-苄基-3-S-吡咯烷醇于500ml四氢呋喃中的黄色溶液，在0～5℃下搅拌该混合物达15分钟，再在2小时内滴加42.74ml甲磺酰氯于250ml四氢呋喃中的溶液进行处理。在0～5℃下搅拌1小时后，在斯皮德克斯镍银(speedex)上过滤该悬浮液，浓缩滤液，将油状残余物溶于1000ml叔丁基甲基醚和280ml 3N氢氧化钠溶液。进行相分离，用250ml氢氧化钠溶液洗涤有机相，用500ml叔丁基甲基醚萃取该洗涤液。合并有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩滤液。得103.24g棕色油状物，将它用色谱法纯化。得51.44g产物。
实施例33-甲磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸烯丙酯的制备在室温下10分钟内，在氩气中稍微冷却下将6.4ml氯甲酸烯丙酯滴加到10.2g甲磺酸(S)-1苄基吡咯烷-3-基酯于880ml正庚烷中。剧烈搅拌该两相混合物达2小时45分钟，接着用40ml甲醇/水(1∶1)处理。分离含水的甲醇相，用40ml庚烷萃取，然后在旋转式蒸发器中蒸去甲醇。用30ml乙酸乙酯萃取水相两次。合并有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩滤液。得8.23g米色油状物。
实施例43-氨基吡咯烷-1-羧酸烯丙酯的制备。
将1g 3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-羧酸烯丙酯置于压热器中，在氩气中抽空4次，再露置于空气中，接着在丙酮/CO2浴中冷却。在80巴和110℃的温度下与氨进行反应。搅拌90分钟后冷却压热器，将残余物溶于二氯甲烷，过滤该悬浮液，浓缩滤液。得0.68g淡棕色油状物，e.e.(对映体过量)为96.7％。
实施例51苄基-3-氨基吡咯烷的制备。
将1.94g甲磺酸(S)-1-苄基-吡咯烷-3-基酯置于压热器中，在氩气中抽空4次，再露置于空气中，然后在丙酮/CO2浴中冷却。在80巴和110℃的温度下与氨进行反应。搅拌150分钟后冷却压热器，将残余物溶于二氯甲烷，过滤该悬浮液，浓缩滤液。得1.33g淡棕色油状物。通过色谱法纯化后，得1.26g产物，e.e.(对映体过量)为96.8％。
实施例6(R)-3-氨基吡咯烷-1羧酸苄酯的制备。a)(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备。
用10％氢氧化钠溶液将6.18g(S)-3-羟基吡咯烷盐酸化物于175ml水中的溶液的pH调节到10，冷却到0°～5℃。在氩气中30分钟内滴加7.1ml氯甲酸苄酯，通过滴加10％氢氧化钠溶液将该溶液的pH保持在9.5和11.5之间。加完后在室温下将该悬浮液搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取该悬浮液，用水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，浓缩滤液。在硅胶柱上纯化粗产物得7.33g米色液态(R)-3羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯。b)(S)-3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备。
在氩气中将7.3g(R)3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯和5.56ml三乙胺于80ml乙酸乙酯中的溶液冷却到0°～5℃，在30分钟内用2.97ml甲磺酰氯于20ml乙酸乙酯中的溶液处理。在室温下搅拌2小时后放置16小时，用40ml水稀释该悬浮液，搅拌10分钟，分离有机相。依次用20ml 1NHCl、20ml饱和NaHCO3溶液和10ml饱和NaCl溶液萃取有机相。在Na2SO4上干燥有机相，过滤，浓缩滤液得10.18g米色油状产物。c)(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸苄酯的制备。
将5.0g(S)-3-甲磺酰氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯置于压热器中，在氩气中抽空4次，在丙酮/CO2浴中冷却。添加氨后，在136巴和150℃的温度下进行反应。搅拌40分钟后将压热器冷却，将残余物溶于二氯甲烷，过滤该悬浮液，浓缩滤液。得3.52g淡黄色油状物，e.e.97％。
实施例7(R)3-氨基吡咯烷-1羧酸叔丁酯的制备。a)(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备在氩气中将34.1g(S)-3-羟基吡咯烷醇盐酸化物和29.2g K2CO2悬浮于400ml甲醇。将该悬浮液冷却到0°～5℃，在10分钟内不断搅拌下用45.8g二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)处理。先在0～5℃下将反应混合物搅拌30分钟，接着在室温下搅拌4.5小时。浓缩该悬浮液，将残余物溶于400ml乙酸乙酯和200ml水。分离有机相，用水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤后浓缩滤液。得34.1g带棕色的液态产物，未经纯化将它用于下一步。b)甲磺酸(S)-1-羧酸叔丁基吡咯烷-3-基酯的制备在氩气中将34.1g(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和29.2ml三乙胺溶于300ml乙酸乙酯，冷却至0°～5℃后在30分钟内滴加3.91ml甲磺酰氯于20ml乙酸乙酯中的溶液。在0°～5℃下将所得悬浮液搅拌1.5小时，接着在室温下搅拌16小时。用150ml水稀释该悬浮液，搅拌10分钟，分离有机相。依次用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相后过滤。浓缩滤液得50.4g米色液态产物。c)(R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备将5.0g甲磺酸(S)-1-羧酸叔丁基吡咯烷-3-基酯置于压热器中，在氩气中抽空4次后在丙酮/CO2浴中冷却。添加氨后在132巴和150℃的温度下进行反应。搅拌2小时后冷却压热器，将残余物溶于二氯甲烷，过滤该悬浮液，浓缩滤液。得3.32g淡黄色油状物，e.e.97％。
权利要求
1.制备式I和式I-1的3-氨基吡咯烷衍生物的方法
其中R1表示氢、烷基、环烷基、链烯基、芳基或氨基保护基；以及R2、R3独立地表示氢、烷基、环烷基、链烯基或芳基；该方法包括在式R1NH2的伯胺存在下将式II的化合物
其中X表示被保护的羟基；转变成式III的吡咯烷衍生物
其中X和R1具有前述意义；随后在压力下、在R2R3NH存在下以及任选在溶剂中使它反应。
2.权利要求1的制备式I-1的化合物的方法
其中R1和R2具有权利要求1中给定的意义。
3.权利要求1或2的方法，其中与R2R3NH或R2NH2的反应是在20～200℃的温度下，在30～200巴、优选50～80巴的压力下进行的。
4.权利要求1的方法在生产式A的乙烯基吡咯烷酮-头孢菌素衍生物中的应用
其中Y表示CH或氮；R3表示氢或烷基；R4表示氢、碱金属离子或叔铵基或酸保护基；R1表示氢、烷基或氨基保护基；*表示手性中心。
全文摘要
本发明涉及制备式Ⅰ的3－氨基吡咯烷衍生物的方法,是通过在式R
文档编号A61P31/04GK1229077SQ9910105
公开日1999年9月22日 申请日期1999年1月12日 优先权日1998年1月12日
发明者U·克林克哈默, P·斯珀, S·王 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司