专利名称：含诺氟沙星和甲硝唑的液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含诺氟沙星和甲硝唑的液体制剂，具体涉及一种治疗需氧、厌氧菌或混合感染的耳、鼻及外、妇科各种化脓性皮肤、粘膜创面感染的局部使用的液体制剂。
目前，在治疗化脓性中耳炎、鼻窦炎及外、妇科各种化脓性感染时所使用的氯霉素滴耳液、复方新霉素滴鼻液、呋喃西林溶液、甲硝唑溶液等，均不能同时作用于需氧、厌氧菌，而上述各类感染大多数是需氧，厌氧菌或二者混合感染所致，这已从送检的感染标本所分离出的菌株中得到证实。因此，单纯使用抗需氧菌或抗厌氧菌的药物治疗，往往疗效较差，治愈率低，疗程长，给病人造成痛苦及经济负担。
本发明的目的即是针对临床上化脓性中耳炎、鼻窦炎及外、妇科感染中所出现的上述问题而设计、研制的一种能同时作用于需氧厌氧菌，广谱、高效、低毒、价廉的含诺氟沙星和甲硝唑的液体制剂。
本液体制剂的主要组成及含量为(重量百分比)诺氟沙星 0.3％-2.0％甲硝唑 0.3％-1.0％上述基本组成根据临床治疗需要可加入不同辅料及施以不同的配制方法分别制成下列制剂一、滴耳液的制备(又名诺甲滴耳液--下同)诺甲滴耳液的组成及含量为(重量百分比)诺氟沙星 0.3％-2.0％甲硝唑0.3％-1.0％甘油 5.0％-10.0％ 蒸馏水至全量1.混悬型诺甲滴耳液的制备(1)取适量助悬剂置于容器内加适量蒸馏水溶解，40-50℃趁热过滤，放冷后成胶浆备用。
(2)取配方量甘油置于乳钵中，将过100目筛的诺氟沙星通过微晶处理后，分次加入到甘油中研磨分散，然后分次加入步骤(1)所制得的胶浆，再逐步加入蒸馏水研磨制成混悬液。
(3)取配方量甲硝唑加蒸馏水溶解过滤，滤液与步骤(2)所得混悬液合并，研磨，最后加蒸馏水至全量，研磨搅拌成乳白状混悬剂。
助悬剂可使用本领域熟知的常规助悬剂如羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素钠等，其中优选助悬剂为羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，用量一般为0.2-0.3％。
2.溶液型诺甲滴耳液的制备(1)将配方量诺氟沙星加入到稀醋酸的溶液中溶解过滤。
(2)取甘油置容器内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星液搅拌。
(3)取配方量甲硝唑加蒸馏水加热溶解过滤，滤液分次加入到步骤(2)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至6.5-7.0，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得溶液剂。
二、滴鼻液的制备(又名诺甲滴鼻液--下同)诺甲滴鼻液的组成及含量为(重量百分比)诺氟沙星0.4％-1.5％、甲硝唑0.3％-1.0％、甘油5.0％-10.0％、蒸馏水至全量(1)取配方量的诺氟沙星加入到稀醋酸的溶液中溶解过滤，得诺氟沙星溶液；(2)取甘油置容器内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星液搅拌；(3)取配方量甲硝唑加蒸馏水加热溶解过滤，然后缓缓加入到步骤(2)所制得的诺氟沙星溶液中，边加边搅，用NH3·H2O调PH至5.0-6.0，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得。
三、外科局部使用的溶液剂的制备(又名诺甲溶液--下同)诺甲溶液剂组成及含量为(重量百分比)
诺氟沙星0.3％-2.0％、甲硝唑0.3％-1.0％、蒸馏水至全量(1)取配方量的诺氟沙星加入到稀醋酸的溶液中溶解过滤；(2)取配方量甲硝唑加蒸馏水加热溶解过滤，滤液分次加入到步骤(1)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至6.5-7.0，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得溶液剂。
四、妇科局部(阴道)使用的溶液剂的制备(诺甲溶液)诺氟沙星0.3％-2.0％、甲硝唑0.3％-1.0％、鱼肝油10.0％、蒸馏水至全量。
(1)取配方量的诺氟沙星加入到稀醋酸的溶液中溶解过滤，得诺氟沙星溶液；(2)取鱼肝油置容器内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星液搅拌；(3)取配方量甲硝唑加蒸馏水加热溶解过滤，然后缓缓加入到步骤(2)所制得的诺氟沙星溶液中，边加边搅，用NH3·H2O调PH至5.5-6.5，最后加蒸馏水至全量，搅拌均匀即得。
本发明质量控制手段是采用紫外分光光度法和高效液相色谱法分别测定主药含量，准确度高，符合按《中国药典》1995年版第二部和《中国医院制剂规范》要求所制定的质量标准。
本发明中的主要组分诺氟沙星又名氟哌酸，是第三代喹喏酮类抗菌药物，对革兰氏阳性菌和阴性菌有广谱抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、奇异变形杆菌、绿脓杆菌和大肠杆菌引起的全身急性感染作用显著，其抗菌作用是通过抑制细菌DNA旋转酶活性，阻断细菌DNA蛋白质的合成来实现的。
本发明中的另一主要组分甲硝唑是目前抗厌氧菌的首选药物，现已被世界卫生组织(WHO)连选为抗厌氧菌的基本药物。临床上广泛用于各种厌氧菌感染性疾病。由于甲硝唑性质稳定，能与大多数药物配伍，不易发生化学和物理变化，不影响其他药物疗效，因此将诺氟沙星与甲硝唑作为本制剂的主药配伍就是基于它们各自的药理特性。
通过体外抑菌试验表明，将广谱、高效、低毒的诺氟沙星与抗厌氧菌作用显著、性质稳定的甲硝唑配伍制成的诺甲滴耳液的抑菌环比单一诺氟沙星的抑菌环大2-4CM，有明显的协同作用，尤其是抗厌氧菌作用增强。表1是将诺氟沙星和将诺氟沙星及甲硝唑配伍制成的诺甲滴耳液分别进行的体外抑菌试验情况。
单纯氟哌酸溶液与诺甲滴耳液的体外药效试验 表1
为了验证本发明对化脓性中耳炎的治疗效果，本发明人从1996年元月至1998年8月，应用本发明治疗化脓性中耳炎1000余例，资料完整者203例，年龄最大患者64岁，最小患者3个月，其中慢性化脓性中耳炎192例，急性化脓性中耳炎8例，乳突术后感染3例。
1.病例选择20例急、慢性化脓性中耳炎采用随机双盲对照试验，临床确诊后，取耳内分泌物同时作需氧、厌氧菌培养，细菌培养阳性率100％，治疗前细菌培养阴性或观察期间全身应用抗生素者不入选。
2.用药与疗效判断患者用3％双氧水清洗后，取患耳向上位，奇数组滴入诺甲滴耳液4滴，偶数组滴入氯霉素滴耳液4滴，耳浴10分钟，每日3次，并于4天后再作细菌培养，未愈者继续第2疗程，于第8天再作细菌培养，8天后不再继续观察。
显效炎症消退，干耳。
有效耳内分泌物明显减少，炎症减轻。
无效8天后病情未见减轻或加重。
3.结果奇数组100例诺甲滴耳液治疗后，显效88例，(占88％)，有效10例(占10％)，总有效率为98％，(其中8例急性化脓性中耳炎干耳率为100％)。偶数组100例经与氯霉素滴耳液治疗后显效34例(占34％)，有效28例(占28％)，总有效率为62％，经统计学X2检验，P＜0.01，两组疗效有显著差异。
两组病例细菌转阴率见(表2)，经统计学处理，X2检查，P＜0.01，证明两组病例细菌转阴率有显著差异。
表2 诺甲滴耳液与氧霉素滴耳液治疗细菌转明率的比较
用诺甲滴耳液治疗的103例(含乳突术后感染3例)滴药后无疼痛无灼热感，其中50例用药前后纯音测听，有12例听力提高10-15db其余无明显变化，所有病例均未发现全身不良反应。
此外，发明人还从200份送检的中耳炎感染标本中，共分离出致病菌227株，分属于8个科、17个菌属，其中复数菌感染为17例，单纯的厌氧菌感染为25例，我们采用牛津杯法将分离出的需氧菌进行本发明和氯霉素滴耳液的药敏试验，结果表明，本发明对所分得的各种细菌，总敏感率为95.6％，而氯霉素为43.17％。数据表明了本发明的敏感率明显高于氯霉素滴耳液。其试验结果见表3。
表3 两种药物对各种致病菌的药敏结果
同时，用诺甲滴鼻液治疗鼻窦炎，随机选择年龄为10-60岁的病例50例，有效率为97％，疗效优于复方新霉素滴鼻液，且治疗过程中未发现一例有不良反应发生。用诺甲溶液治疗外科化脓性感染36例，有效率为100％，疗效明显优于呋喃西林溶液、优琐溶液、雷佛奴尔溶液、0.5％甲硝唑溶液，且疗程短。
用诺甲溶液治疗妇科滴虫性阴道炎25例，细菌性及其它阴道炎30例，总有效率为96％(其中对滴虫性阴道炎有效率为100％)，治疗过程中未发现明显不良反应。
综上所述，本发明对化脓性中耳炎、鼻窦炎及外、妇科各种化脓性皮肤、粘膜创面感染疗效高、抗菌谱广、副作用少，同时价格低廉，具有明显的社会效益和经济效益。
下面详述本发明的实施例。
实施例1(1)取2g羧甲基纤维素钠置于烧杯内加200ml蒸馏水溶解，加热至40℃，趁热过滤，放冷后成胶浆备用。
(2)取50g甘油置于乳钵内，将过100目筛的诺氟沙星5g通过微晶处理后，分次加入到甘油中研磨分散，然后分三次加入步骤(1)所制得的胶浆，再逐步加入300ml蒸馏水研磨制成混悬液。
(3)取甲硝唑3g置于烧杯内，加入蒸馏水100ml，加热溶解过滤滤液与步骤(2)所制得混悬液合并，研磨，最后加入蒸馏水至1000ml搅拌成乳白状混悬液，即得。
实施例2(1)取3g羧甲基纤维素钠置于烧杯内加200ml蒸馏水溶解，加热至40℃，趁热过滤，放冷后成胶浆备用。
(2)取100g甘油置于乳钵内，将过100目筛的诺氟沙星12g通过微晶处理后，分次加入到甘油中研磨分散，然后分三次加入步骤(1)所制得的胶浆，再逐步加入300ml蒸馏水研磨制成混悬液。
(3)取甲硝唑10g置于烧杯内，加入蒸馏水100ml，加热溶解过滤滤液与步骤(2)所制得混悬液合并，研磨，最后加入蒸馏水至1000ml搅拌成乳白状混悬液，即得。
实施例3(1)取2.5g羧甲基纤维素钠置于烧杯内加200ml蒸馏水溶解，加热至40℃，趁热过滤，放冷后成胶浆备用。
(2)取80g甘油置于乳钵内，将过100目筛的诺氟沙星10g通过微晶处理后，分次加入到甘油中研磨分散，然后分三次加入步骤(1)所制得的胶浆，再逐步加入300ml蒸馏水研磨制成混悬液。
(3)取甲硝唑5g置于烧杯内，加入蒸馏水100ml，加热溶解过滤滤液与步骤(2)所制得混悬液合并，研磨，最后加入蒸馏水至1000ml搅拌成乳白状混悬液，即得。
实施例4(1)取诺氟沙星10g加入到50ml稀醋酸的溶液中溶解过滤；(2)取甘油80g置于烧杯内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星溶液搅拌均匀；(3)取甲硝唑5g加蒸馏水200ml加热溶解过滤，滤液分次加入到步骤(2)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至6.5-7.0，最后加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀即得。
实施例5(1)取诺氟沙星3g加入到50ml稀醋酸的溶液中溶解过滤，得诺氟沙星溶液；(2)取甲硝唑3g加蒸馏水200ML加热溶解过滤，将其滤液缓缓加入到步骤(1)所制得的诺氟沙星溶液中，边加边搅，加NH3·H2O调PH至6.5-7.0，最后加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀即得诺甲溶液。
实施例6(1)取诺氟沙星20g加入到50ml稀醋酸的溶液中溶解过滤，得诺氟沙星溶液；(2)取甲硝唑10g加蒸馏水200ml加热溶解过滤，将其滤液缓缓加入到步骤(1)所制得的诺氟沙星溶液中，边加边搅，加NH3·H2O调PH至6.5-7.0，最后加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀即得诺甲溶液。
实施例7(1)将诺氟沙星4g加入到80ml稀醋酸的溶液中溶解过滤；
(2)取甘油50g置于烧杯内，加入步聚(1)所得的诺氟沙星溶液搅拌均匀；(3)取甲硝唑3g加蒸馏水300ml加热溶解过滤，滤液分两次加入到步骤(2)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至5.0-6.0，最后加蒸馏水至1000ml，即得诺甲滴鼻液。
实施例8(1)将诺氟沙星15g加入到80ml稀醋酸的溶液中溶解过滤；(2)取甘油100g置于烧杯内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星溶液搅拌均匀；(3)取甲硝唑10g加蒸馏水300ml加热溶解过滤，滤液分两次加入到步骤(2)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至5.0-6.0，最后加蒸馏水至1000ml，即得诺甲滴鼻液。
实施例9(1)将诺氟沙星15g加入到80ml稀醋酸的溶液中溶解过滤；(2)取鱼肝油100g置于烧杯内，加入步骤(1)所得的诺氟沙星溶液搅拌均匀；(3)取甲硝唑5g加蒸馏水200ml加热溶解过滤，滤液分两次加入到步骤(2)所得的诺氟沙星溶液中，边加边搅拌，加NH3·H2O调PH至5.5-6.5，最后加蒸馏水至1000ml，搅拌均匀即得妇科用溶液剂。
权利要求
1.一种适用于局部使用的液体制剂，其特征在于所述液体制剂主要含有0.3％-2.0％诺氟沙星(重量百分比)、0.3％-1.0％(重量百分比)甲硝唑；
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所说的制剂是由0.3％-2.0％(重量百分比)诺氟沙星、0.3％-1.0％(重量百分比)甲硝唑、5.0％-10.0％(重量百分比)的甘油和适量助悬剂及余量蒸馏水所组成的混悬滴耳液；
3.根据权利要求1或2所述的液体制剂，其特征在于所说的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素钠；
4.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所说的制剂是由溶解于稀醋酸中0.3％-2.0％(重量百分比)的诺氟沙星与0.3-1.0％(重量百分比)甲硝唑水溶液混合后，以NH3·H2O调PH至6.5-7.0，再加入余量蒸馏水所制得的滴耳液；
5.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所说的制剂是由溶解于稀醋酸中0.3％-2.0％(重量百分比)的诺氟沙星与0.3-1.0％(重量百分比)甲硝唑水溶液混合后，以NH3·H2O调PH至6.5-7.0，再加入余量蒸馏水所制得的适用于外科化脓性感染的溶液剂；
6.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所说的制剂是由溶解于稀醋酸中0.4-1.5％(重量百分比)的诺氟沙星与5.0-10.0％(重量百分比)的甘油及0.3％-1.0％(重量百分比)甲硝唑水溶液混合后，以NH3·H2O调PH至5.0-6.0，加蒸馏水至全量所制得的滴鼻液
7.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于所说的制剂是由溶解于稀醋酸中0.3％-2.0％(重量百分比)的诺氟沙星与10.0％(重量百分比)的鱼肝油及0.3-1.0％(重量百分比)甲硝唑水溶液混合后以NH3·H2O调PH至5.5-6.5，加蒸馏水至全量所制得的适用于妇科使用的溶液剂；
全文摘要
本发明公开了一种治疗需氧、厌氧菌或混合感染的耳、鼻及外妇科各种化脓性皮肤、粘膜创面感染的局部使用的液体制剂。该制剂主要组成是:诺氟沙星、甲硝唑。同时,根据临床需要可分别制成滴耳液、滴鼻液及外、妇科使用的溶液剂。本发明具有抗菌谱广疗效高、副作用少,价格低廉等特点,具有明显的经济效益和社会效益。
文档编号A61K31/495GK1260174SQ99116310
公开日2000年7月19日 申请日期1999年1月13日 优先权日1999年1月13日
发明者杜国安 申请人:杜国安