新的异噁唑啉酮抗菌剂的制作方法

专利名称：新的异噁唑啉酮抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明背景发明领域本发明涉及新的异噁唑啉酮，使用它们的方法和制备它们的方法。本发明提供由以下通式代表的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是a)H,b)C1-8烷基，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代，c)C3-6环烷基，或d)C1-8烷氧基；L是氧或硫；A是a) b)
c)具有1-3个选自S、N和O的杂原子的5-元杂芳族部分，其中所述5-元杂芳族部分通过碳原子键合且可另外具有稠合苯或萘基环，其中杂芳族部分由1-3个R8任选取代，d)具有至少一个氮原子的6-元杂芳族部分，其中所述杂芳族部分通过碳原子键合，其中所述6-元杂芳族部分可另外具有稠合苯或萘基环，其中所述杂芳族部分由1-3个R9任选取代，e)β-咔啉-3-基或通过6-元环键合的中氮茚基，由1-3个R9任选取代，f) 或g) 其中R2和R3各独立是a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，I)OH,j)氨基，k)氰基，或
l)R2和R3一起是-O(CH2)h-O；其中R4是a)H,b)C1-2烷基，c)F，或d)OH；R5是a)H,b)CF3,c)由一个或多个卤代任选取代的C1-3烷基，d)由一个或多个卤代任选取代的苯基，e)R5和R6一起是下式的5-、6-或7-元环， f) 其中D是S、O或NR86，其中R86是H或C1-6烷基，或g)当R7是吸电子基团时，R5和R6一起是-(CH2)K-；R6和R7在各种情况下是相同或不同的，是a)吸电子基团，b)H,c)CF3,d)由一个卤代任选取代的C1-3烷基，e)苯基，条件是R6和R7中至少一个是吸电子基团，或f)R6和R7一起是下式的5-、6-或7-元环， U是a)CH2,b)O,c)S或d)NR16；R16是a)H或b)C1-5烷基；其中R8是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，I)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR17R18,m) 其中R87是H或C1-6烷基，n)C1-6烷基，由OH、氨磺酰、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，
o)C2-8烷基，由一个或两个R19任选取代，p)苯基，由一个或两个R19任选取代，q)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，由一个或两个R19任选取代，或 R17和R18在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-4烷基，c)C5-6环烷基，或d)R17和R18与氮原子一起是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，该部分任选具有选自S、N、O的另外一个杂原子，可任选被以下基团取代(包括在另外一个氮原子上)C1-3烷基、甲酰基、含有1-3个O、N或S的5-或6-元的杂芳族部分、 其中R88和R89各独立是氢或C1-6烷基、SO2R90，其中R90是H或C1-6烷基或由一个或多个F、Cl或OH任选取代的C1-3酰基；R19是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2，h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，
k)C1-6酰基，l)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，m)苯基，n)-C(=O)NR20R21,o)-NR17R18,p)-N(R20)(-SO2R22),q)-SO2-NR20R21，或r)-S(=O)iR22；R20和R21在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，或c)苯基；R22是a)C1-4烷基，或b)由C1-4烷基任选取代的苯基；其中R9是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3g)NO2h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR23R24,
m)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR23R24任选取代，n)由一个或两个R25任选取代的C2-8链烯基苯基，o)由一个或两个R25任选取代的苯基，p)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环部分，由一个或两个R25任选取代，或q) R23和R24在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，或g)R23和R24与氮原子一起是5-或6-元饱和的杂环部分，该部分可任选具有另一个选自S、N、O的杂原子，同样也可由以下的取代基取代(包括在另一个氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基；R25是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,
h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基k)C1-6酰基，l)苯基，m)C1-6烷基，由OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR32R33、-SR34、-O-SO2R35或 任选取代，n)-C(=O)NR26R27,o)-NR23R24,p)-N(R26)(-SO2R22),q)-SO2-NR26R27，或r)-S(=O)iR22,s)-CH=N-R28，或t)-CH(OH)-SO3R31；R22如上所定义；R26和R27在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，c)苯基，或d)甲苯基；R28是a)OH,b)苄氧基，c)-NH-C(=O)-NH2,d)-NH-C(=S)-NH2，或e)-NH-C(=NH)-NR29R30；R29和R30在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)由苯基或吡啶基任选取代的C1-4烷基；R31是a)H，或b)钠离子；R32和R33在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)R32和R33一起是具有1-3个选自S、N、O的原子的5-或6-元饱和的杂环部分，任选由以下取代基取代(包括在所述氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基，h)-P(O)(OR37)(OR38)，或i)-SO2-R39；R34是 R35是C1-3烷基；R36是a)C1-6烷氧基羰基，或b)羧基；R37和R38在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或
b)C1-3烷基；R39是a)甲基，b)苯基，或c)甲苯基；其中K是a)O,b)S，或c)NR40，其中R40是氢、甲酰基、C1-4烷基、C1-4酰基、苯基、C3-6环烷基、-P(O)(OR37)(OR38)或-SO2-R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R10、R11、R12、R13、R14和R15在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)羧基，d)C1-6烷氧基羰基，e)C1-8烷基，f)C2-8链烯基，其中取代基(e)和(f)可由OH、卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基、或由卤代任选取代的苯基任选取代，g)具有6-10个碳原子、任选由以下取代基取代的芳族部分羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基；h)-NR42R43,i)OR44,j)-S(=O)i-R45,k)-SO2-N(R46)(R47)，或l)下式的基团 R19如上所定义；T是a)O,b)S，或c)SO2；R42和R43在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C3-6环烷基，c)苯基，d)C1-6酰基，e)由OH、C1-6烷氧基(该烷氧基可由OH、具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族杂环部分取代)、由OH、CF3、卤代、-NO2、C1-4烷氧基、-NR48R49任选取代的苯基或 任选取代的C1-8烷基，或f) 或g) V是a)O,b)CH2，或c)NR56；R48和R49在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-4烷基；R54是a)OH,b)C1-4烷氧基，或c)-NR57R58；R55是a)H，或b)由吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、由OH、-C(=O)-NH2、-CO2H或-C(=NH)-NH2任选取代的苯基任选取代的C1-7烷基；R56是a)H,b)苯基，或c)由OH任选取代的C1-6烷基；R57和R58在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-5烷基，c)C1-3环烷基，或d)苯基；R44是a)由C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、具有1-3个氮原子的6-元芳族任选苯并-稠合的杂环部分任选取代的C1-8烷基，该苯并稠合杂环部分可由一个或两个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代，b) c)苯基，或d)吡啶基；R45是a)C1-16烷基，b)C2-16链烯基，其中取代基(a)和(b)可由C1-6烷氧基羰基或具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分任选取代，c)具有6-10个碳原子的芳族部分，或d)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分，其中取代基(c)和(d)可由羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基任选取代；R46和R47在各种情况下可相同或不同，是a)H,b)苯基，c)C1-6烷基，或d)苄基；R50和R51在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)OH,c)由-NR48R49任选取代的C1-6烷基，其中R48和R49如上所定义，d)R50和R51一起是=O；R52是
a)具有6-10个碳原子的芳族部分，b)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族任选苯并-稠合的杂环部分，其中取代基(a)和(b)同样可由1-3个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基任选取代，c)吗啉基，d)OH,e)C1-6烷氧基，f)-NR48R49，其中R48和R49如上所定义，g)-C(=O)-R59，或h) R53是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)-P(O)(OR37)(OR38)，或h)-SO2R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R59是a)吗啉基，b)OH，或c)C1-6烷氧基；h是1、2或3；i是0,1或2；j是0或1；k是3、4或5；r是1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2；和Q是a)氢；b)卤代；c)NO2,d)N3,e)C1-6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m)-氨磺酰(H2NSO2-)，n)-NHOH,o) p)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，q) r)氨基，s)C1-C6烷基氨基-，t)二(C1-C6烷基)氨基-u) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，v)OH,w)氰基，x)羟基(C1-C6烷基)，y) z) 其中r是1-6,aa) bb) cc) 其中R84是氢或C1-6烷基，dd) 其中R85是氢，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；ee) 其中R84是氢或C1-6烷基，ff)取代的或未取代的C6-C10芳基部分，gg)具有1-3个选自O、N或S的原子的、取代的或未取代的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，hh)具有1-3个选自O、N或S的杂原子的单环或双环的取代或未取代的杂芳族部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，其中该杂芳族部分可另外具有稠合的苯或萘环；所述取代基例如p、q、ff、gg和hh部分选自以下1或2个基团1)卤代，2)C1-6烷基，3)NO2,4)N3,5) 6) 7)甲酰基，8) 9) 10)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的芳族杂环基团，11) 12) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，13)OH,14)羟基(C1-C6烷基)，15) 16) 其中r是1-6,17) 18)-CH2-R80，其中R80是a)-OR32，其中R32如上所定义，b)-SR32，其中R32如上所定义，c)-NR32R33，其中R32和R33如上所定义，或d)含有1-4个O、S或N原子的5-或6-元的杂芳族，19) 其中R84如上所定义，20)氰基，21)羧基，22)CF3,23) 24) 其中苯基部分可由卤代或(C1-C6)烷基任选取代，25) 其中R60和R61如上所定义，26) 或 ，其中R91是具有1-3个O、N或S的5-或6-元的芳族杂环基团，27) 28) 其中R85如上所定义，29) 其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基；或Q与R1和R2之一形成-O-CH2-O。
这些衍生物作为抗菌剂，可具有效抗许多人类和兽类的病原体，包括革兰氏阳性菌例如多种抗性的葡萄球菌、链球菌和肠球菌，例如抗甲氧西林的金黄色葡萄球菌或抗盐酸万古霉素的屎肠球菌。
先有技术的说明文献中有少量用于出苗前的除草剂的异噁唑啉酮。例如在U.S.专利4,065,463中公开2-甲基-4-(三氟代甲基-间-甲苯基)-3-异噁唑啉-5-酮和2-甲基-4-(氯代-间-甲苯基)-3-异噁唑啉-5-酮用于预防杂草的生长，该草对农作物生长具有有害的影响。 U.S.专利4,000,155公开有关的化合物1,2-二甲基-4-(三氯代甲基-间-甲苯基)-3-吡唑啉-5-酮用于同样的用途。 申请人:还不知道任何公开这些化合物作为广谱抗菌剂用途的文献。在WO98/07708中公开不同的环体系，它公开作为抗菌剂的异噁唑啉衍生物的用途， 其中W是取代的芳基或杂芳基体系和V是H或由F、Cl、OH、C1-C4烷氧基或酰氧基任选取代的C1-C4烷基。
以下显示的噁唑烷酮Ⅱ是众所周知的一类口服活性抗菌剂。先有技术包括有关这些化合物大量的文献，其中Y和Z可包括各种取代基。具体的取代噁唑烷酮在以下文献中被公开U.S专利号4,705,799和5,523,403(取代的苯基2-噁唑烷酮)、U.S.专利号4,948,801；5,254,577；和5,130,316(芳基苯噁唑烷化合物)和欧洲专利申请0,697,412；0,694,544；0694,543；和0,693,491(5-9元杂芳基取代的噁唑烷酮)。 另外，也报道了一些具有抗菌活性的、含有取代的呋喃酮环的化合物。WO97/14690公开 其中T是羟基或NHC(O)C1-C4烷基，M和L各独立是氢或氟代，G和H各独立是氢或甲基，K-J是式C=CH、CHCH2或C(OH)CH2,I是O、SO、SO2或取代的氮，Q-R是CH2-CH2或CH=CH2。其它取代的呋喃酮在U.S.专利5,708,169、WO97/43280和WO97/10235中公开。
本发明概述现已发现一些取代的异噁唑啉酮是有效的抗菌剂。本发明尤其包括式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐 其中R1是a)H,b)由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基，c)C3-6环烷基，或d)C1-8烷氧基；L是氧或硫；A是a) b) c)具有1-3个选自S、N和O的杂原子的5-元杂芳族部分，其中所述5-元杂芳族部分通过碳原子键合且可另外具有稠合苯或萘基环，其中杂芳族部分由1-3个R8任选取代，d)具有至少一个氮原子的6-元杂芳族部分，其中所述杂芳族部分通过碳原子键合，其中所述6-元杂芳族部分可另外具有稠合苯或萘基环，其中所述杂芳族部分由1-3个R9任选取代，e)β-咔啉-3-基或通过6-元环键合的中氮茚基，由1-3个R9任选取代，f) 或g) 其中R2和R3各独立是a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，i)OH,j)氨基，k)氰基，或l)R2和R3一起是-O(CH2)h-O；其中R4是a)H,b)C1-2烷基，c)F，或d)OH,R5是a)H,b)CF3,
c)由一个或多个卤代任选取代的C1-3烷基，d)由一个或多个卤代任选取代的苯基，e)R5和R6一起是下式的5-、6-或7-元环， f) 其中D是S、O或NR86，其中R86是H或C1-6烷基，或g)当R7是吸电子基团时，R5和R6一起是-(CH2)k-；R6和R7在各种情况下是相同或不同的，是a)吸电子基团，b)H,c)CF3,d)由一个卤代任选取代的C1-3烷基，e)苯基，条件是R6和R7中至少一个是吸电子基团，或f)R6和R7一起是下式的5-、6-或7-元环， U是a)CH2,b)O,c)S或，d)NR16；R16是a)H或b)C1-5烷基；其中R8是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR17R18,m) 其中R87是H或C1-6烷基，n)由OH、氨磺酰、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代的C1-6烷基，o)由一个或两个R19任选取代的C2-8烷基，p)由一个或两个R19任选取代的苯基，q)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，由一个或两个R19任选取代，或 R17和R18在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-4烷基，c)C5-6环烷基，或d)R17和R18与氮原子一起是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，该部分任选具有选自S、N、O的另外一个杂原子，同样可任选被以下基团取代(包括在另外一个氮原子上)C1-3烷基、甲酰基、含有1-3个O、N或S的5-或6-元的杂芳族部分、 其中R88和R89各独立是氢或C1-6烷基、SO2R90，其中R90是H或C1-6烷基或由一个或多个F、Cl或OH任选取代的C1-3酰基；R19是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代的C1-6烷基，m)苯基，n)-C(=O)NR20R21,o)-NR17R18,p)-N(R20)(-SO2R22),q)-SO2-NR20R21，或r)-S(=O)iR22；R20和R21在各种情况下是相同或不同的，是a)H,
b)C1-6烷基，或c)苯基；R22是a)C1-4烷基，或b)由C1-4烷基任选取代的苯基；其中R9是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR23R24,m)由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR23R24任选取代的C1-6烷基，n)由一个或两个R25任选取代的C2-8链烯基苯基，o)由一个或两个R25任选取代的苯基，p)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环部分，由一个或两个R25任选取代，或q) R23和R24在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，或g)R23和R24与氮原子一起是5-或6-元饱和的杂环部分，该部分可任选具有另一个选自S、N、O的杂原子，同样也可由以下的取代基取代(包括在另一个氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基；R25是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基k)C1-6酰基，l)苯基，m)C1-6烷基，由OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR32R33、-SR34、-O-SO2R35或 任选取代，n)-C(=O)NR26R27,
o)-NR23R24,p)-N(R26)(-SO2R22),q)-SO2-NR26R27，或r)-S(=O)iR22,s)-CH=N-R28，或t)-CH(OH)-SO3R31；R22如上所定义；R26和R27在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，c)苯基，或d)甲苯基；R28是a)OH,b)苄氧基，c)-NH-C(=O)-NH2,d)-NH-C(=S)-NH2，或e)-NH-C(=NH)-NR29R30；R29和R30在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)由苯基或吡啶基任选取代的C1-4烷基；R31是a)H，或b)钠离子；R32和R33在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，
d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)R32和R33一起是具有1-3个选自S、N、O的原子的5-或6-元饱和的杂环部分，任选由以下取代基取代(包括在所述氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基，h)-P(O)(OR37)(OR38)，或i)-SO2-R39；R34是 R35是C1-3烷基；R36是a)C1-6烷氧基羰基，或b)羧基；R37和R38在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-3烷基；R39是a)甲基，b)苯基，或c)甲苯基；其中K是a)O,b)S，或c)NR40，其中R40是氢、甲酰基、C1-4烷基、C1-4酰基、苯基、C3-6环烷基、-P(O)(OR37)(OR38)或-SO2-R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R10、R11、R12、R13、R14和R15在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)羧基，d)C1-6烷氧基羰基，e)C1-8烷基，f)C2-8链烯基，其中取代基(e)和(f)可由OH、卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6氧基羰基、或由卤代任选取代的苯基任选取代，g)具有6-10个碳原子、任选由以下取代基取代的芳族部分羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基；h)-NR42R43,i)OR44,j)-S(=O)i-R45,k)-SO2-N(R46)(R47)，或l)下式的基团 R19如上所定义；T是a)O,
b)S，或c)SO2；R42和R43在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C3-6环烷基，c)苯基，d)C1-6酰基，e)由OH、C1-6烷氧基(该烷氧基可由OH、具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族杂环部分取代)、由OH、CF3、卤代、-NO2、C1-4烷氧基、-NR48R49任选取代的苯基或 任选取代的C1-8烷基，f) 或g) V是a)O,b)CH2，或c)NR56；R48和R49在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-4烷基；R54是a)OH,b)C1-4烷氧基，或
c)-NR57R58；R55是a)H，或b)由吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、由OH、-C(=O)-NH2、-CO2H或-C(=NH)-NH2任选取代的苯基任选取代的C1-7烷基；R56是a)H,b)苯基，或c)由OH任选取代的C1-6烷基；R57和R58在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-5烷基，c)C1-3环烷基，或d)苯基；R44是a)由C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、具有1-3个氮原子的6-元芳族任选苯并-稠合的杂环部分任选取代的C1-8烷基，该苯并稠合杂环部分同样可由一个或两个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代，b) c)苯基，或d)吡啶基；R45是a)C1-16烷基，b)C2-16链烯基，其中取代基(a)和(b)可由C1-6烷氧基羰基或具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分任选取代，c)具有6-10个碳原子的芳族部分，或d)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分，其中取代基(c)和(d)可由羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基任选取代；R46和R47在各种情况下可相同或不同，是a)H,b)苯基，c)C1-6烷基，或d)苄基；R50和R51在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)OH,c)由-NR48R49任选取代的C1-6烷基，其中R48和R49如上所定义，d)R50和R51一起是=O；R52是a)具有6-10个碳原子的芳族部分，b)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族任选苯并-稠合的杂环部分，其中取代基(a)和(b)同样可由1-3个选自-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基的基团任选取代，c)吗啉基，d)OH,e)C1-6烷氧基，f)-NR48R49，其中R48和R49如上所定义，g)-C(=O)-R59，或
h) R53是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)-P(O)(OR37)(OR38)，或h)-SO2R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R59是a)吗啉基，b)OH，或c)C1-6烷氧基；h是1、2或3；i是0、1或2；j是0或1；k是3、4或5；r是1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2；和Q是a)氢；b)卤代；c)NO2,d)N3,
e)C1-6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m)-氨磺酰(H2NSO2-),n)-NHOH,o) p)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，q) r)氨基，s)C1-C6烷基氨基-,t)二(C1-C6烷基)氨基-u) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，v)OH,w)氰基，x)羟基(C1-C6烷基)，
y) z) 其中r是1-6,aa) bb) cc) 其中R84是氢或C1-6烷基，dd) 其中R85是氢、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；ee) 其中R84是氢或C1-6烷基，ff)取代的或未取代的C6-C10芳基部分，gg)具有1-3个选自O、N或S的原子的、取代的或未取代的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，hh)具有1-3个选自O、N或S的杂原子的单环或双环的取代或未取代的杂芳族部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，其中该杂芳族部分可另外具有稠合的苯或萘环；所述取代基例如p、q、ff、gg和hh部分选自以下1或2个基团1)卤代，2)C1-6烷基，3)NO2,4)N3,5) 6) 7)甲酰基，8) 9) 10)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的芳族杂环基团，11) 12) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，13)OH,14)羟基(C1-C6烷基)，15) 16) 其中r是1-6,17) 18)-CH2-R80，其中R80是a)-OR32，其中R32如上所定义，b)-SR32，其中R32如上所定义，c)-NR32R33，其中R32和R33如上所定义，或d)含有1-4个O、S或N原子的5-或6-元的杂芳族，19) 其中R84如上所定义，20)氰基，21)羧基，22)CF3,23) 24) 其中苯基部分可由卤代或(C1-C6)烷基任选取代，25) 其中R60和R61如上所定义，26) 或 其中R91是具有1-3个O、N或S的5-或6-元的芳族杂环基团，27) 28) 其中R85如上所定义，29) 其中R99、R100和R101各独立是C1- 6烷基；或Q与R1和R2之一形成-O-CH2-O。
本发明化合物是新的并代表新类型的抗菌剂。它们与以前报道的噁唑烷酮和异噁唑啉抗生素不同，因为它们含有异噁唑啉酮环体系。它们与现有技术的异噁唑啉酮除草剂不同，因为该环氮必须由如上所定义的酰胺部分取代。
式Ⅰ化合物为用于治疗人类和其它动物由各种细菌、尤其是抗-甲氧西林的金黄色葡萄球菌和抗-万古霉素的屎肠球菌的感染。
本发明也包括制备式Ⅰ化合物和含有上述化合物与药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物的方法。
定义这里所用术语“药学上可接受的盐”表示包括无毒的与无机或有机酸的酸加成盐，例如与酸如盐酸、磷酸、硫酸、马来酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、富马酸、扁桃酸、对-甲苯-磺酸、甲磺酸、抗坏血酸、乳酸、葡糖酸、三氟代乙酸、氢碘酸、氢溴酸等的盐。这些盐可以是水合形式。
术语“卤代”或“卤素”包括氯代、溴代、氟代和碘代，优选氯代或氟代。
这里所用的脂族“烷基”是指有特定数量的碳原子的直链或支链，例如就C1-C6烷基来说，该烷基基团可具有1到6个碳原子。
同样，如术语“C2-C8链烯基”指至少有一个双键的、有特定数量碳原子的链烯基基团，“C2-C8链炔基”指至少有一个三键的有特定数量碳原子的链炔基基团等。
术语“酰氧基”，除另外说明，指 类型的基团，其中该烷基可具有特定数量的碳原子，例如C1-C6烷氧基有1-6个碳原子。当未有限定时，碳的长度是1-6个碳原子。
除另外说明，术语“芳基”指芳族碳环，例如苯基和萘基。
这里所用“杂芳族”指有一个或多个选自O、N、S的原子的芳族杂环部分，例如吡啶、噻吩、呋喃、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-吲哚基、3-吲哚基、3-吲唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,4-噻二唑3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻唑-3-基、1,2,4-噻唑-5-基、1,2,3,4-四唑-5-基、5-噁唑基、1-吡咯基、1-吡唑基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1-四唑基、1-吲哚基、1-吲唑基、2-异吲哚基、1-嘌呤基、3-异噻唑基、4-异噻唑基和5-异噻唑基。
饱和的或不饱和的杂环基团可具有1-3个选自O、N和S的原子，例如二氧戊环、咪唑烷、二硫戊环、oxathiolane、噁唑烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基或相应的不饱和杂环基团。
在所述杂环部分中，可能的氮和/或硫原子可以被氧化，这些氧化的化合物包括在式Ⅰ化合物中。
详细说明本发明优选的实施方案是式Ⅰ化合物，其中A是 其中Q1、R2和R3如上所定义。
本发明更优选的实施方案包括下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是H、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；R2和R3各独立是
a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，i)OH,j)氨基，或k)氰基；和Q是a)氢，b)卤代，c)NO2,d)N3,e)C1-C6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l)
m) n)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，o) p)氨基，q)C1-C6烷基氨基-，r)二(C1-C6烷基)氨基-，s) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，t)OH,u)氰基，v)羟基(C1-C6烷基)，w) x) 其中r是1-6,y) z) aa) 其中R84是氢或C1-6烷基，bb) 其中R85是氢、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基，
cc) 其中R84如上所定义，dd) ee) ff) gg) hh) ii) jj)
kk) ll) mm) nn) oo) 其中R92是H或C1-6烷基，pp) qq) rr)
ss) tt) uu) vv) ww) xx) yy) zz) aaa)由X和Y任选取代的二嗪基，bbb)由X和Y任选取代的三嗪基，
ccc)由X和Y任选取代的喹啉基，ddd)由X和Y任选取代的喹喔啉基，eee)由X和Y任选取代的二氮杂萘基，fff) ggg) hhh) 或iii) B是具有一个氮和三个碳的不饱和4-原子连接体；M是a)H,b)C1-8烷基，c)C3-8环烷基，d)-(CH2)mOR66，或e)-(CH2)nNR67R68；Z是a)O,b)S，或c)NM；W是a)CH,b)N或c)S或O，当Z是NM时；X和Y各独立是a)氢，b)卤代，c)NO2,d)N3,e)C1-6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，n) o)氨基，p)C1-C6烷基氨基-，q)二(C1-C6烷基)氨基-，
r) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，s)OH,t)羟基(C1-C6烷基)，u) v) 其中r是1-6,w) x) y) 其中R84如上所定义，z)氰基，aa)羧基，bb)CF3,cc)巯基，dd) ee) 其中苯基部分可由卤代或C1-C6烷基任选取代，ff) gg) 其中R85 如上所定义，或hh) 其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基；或Q与R1和R3之一形成-O-CH2-O；R62是a)H,b)由一个或多个卤代任选取代的C1-8烷基，或c)由一个或多个OH，或C1-8烷氧基任选取代的C1-8烷基，E是a)NR69,b)-S(=O)i，其中i是0、1或2，或c)O；R63是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，或d)卤代；R66是H或C1-4烷基；R67和R68各独立是H或C1-4烷基，或NR67R68一起是-(CH2)m-；R69是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，d)-CO2R81,e)COR82,f)-C(=O)-(CH2)q-C(=O)R81,g)-S(=O)z-C1-6烷基，h)-S(=O)z-(CH2)q-芳基，或i)-(C=O)j-Het，其中j是0或1；Z1是a)-CH2-，或
b)-CH(R70)-CH2-；Z2是a)-O2S-,b)-O-,c)-S-,d)-SO-，或e)-N(R71)-；Z3是a)S,b)SO,c)SO2，或d)O；A1是H或CH3；A2是a)H,b)OH-,c)CH3CO2-,d)CH3-,e)CH3O-,f)R72O-CH2-C(O)-NH-,g)R73O-C(O)-NH-,h)R73-C(O)-NH-,i)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，或j)HO-CH2；或A1和A2一起是a) 或
b)O=；R64是H或CH3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；y是0或1；p是0、1、2、3、4或5；w是1、2或3；q是1、2、3或4；z是0或1；R65是a)R74OC(R75)(R76)-C(O)-，b)R77OC(O)-，c)R78(O)-,d)R79-SO2-，或e)R80-NH-C(O)-；R70是H或(C1-C3)烷基；R71是a)R74OC(R75)(R76)-C(O)-,b)R77O-C(O)-,c)R78-C(O)-,d) e) f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,
g)R79-SO2-,h) i)R80-NH-C(O)-,R72是a)H,b)CH3,c)苯基-CH2-，或d)CH3C(O)-；R73是(C1-C3)烷基或苯基；R74是H、CH3、苯基-CH2-或CH3-C(O)-；R75和R76各独立是H或CH3，或R75和R76一起是-CH2CH2-；R77是(C1-C3)烷基或苯基；R78是H、(C1-C4)烷基、芳基-(CH2)n1、ClH2C、Cl2HC、FH2C-、F2HC-或(C3-C6)环烷基；R79是CH3、-CH2Cl、-CH2CH=CH2、芳基或-CH2CN；R80是-(CH2)n1-芳基，其中n1是0或1；R81是a)H,b)由一个或多个OH、卤代或CN任选取代的C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或d)-(CH2)q-OR83，其中q如上所定义；R82是a)由一个或多个OH、卤代或CN任选取代的C1-6烷基，b)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或c)-(CH2)q-OR83，其中q如上所定义；R83是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或d)-C(=O)C1-6烷基；和芳基是苯基、吡啶基或萘基，所述苯基、吡啶基或萘基部分由一个或多个卤代、-CN、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任选取代。
本发明另一个优选实施方案包括下式化合物 或其药学上可接受的盐，其中R1是H、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；R2和R3各独立是H或F；或R2和R3一起代表 Q是a)氢，b)卤代，c)N3,d)NO2,e)C1-C6烷硫基，f) g)
h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m) n)(C1-C6烷氧基)2N-,o)含有1-3个O、N或S并通过碳或氮连接到苯基取代基上的5-或6-元的杂环，所述杂环部分由R96任选取代，p) q)由R96任选取代的苯基，或r)包含1-3个O、N或S并通过碳或氮连接到苯基取代基上的5-或6-元饱和或不饱和的杂环，所述杂环部分由R96任选取代，和R96是a)C1-C6烷基-OH,b) c) d)氰基，e)甲酰基，f) g)
h) 其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基，i) j) k) 其中苯基可由卤代任选取代，l) m)(C1-C6烷基)2N-,n)C1-C6烷基-NH-,o)氨基，p) q) 或r) 其中R98是苯基、含有1-3个O、N或S并通过一个环碳原子连接到苯基取代基上的5-或6-元的杂芳基，或含有1-4个O、N或S并通过一个环碳原子连接到苯基取代基上的5-或6-元饱和或不饱和的杂环。
本发明一些特别优选的实施方案在下表中列出。 本发明化合物也可通过以下概述的方法制备。
显然对于本领域技术人员来说，这里所描述的方法实际上是代表性的，也可用其它的方法。
本发明的异噁唑啉酮5优选通过流程1中列出的顺序制备。芳基乙酸1可以购买得到或通过化学文献中许多已知方法之一制备，包括但不限于流程2或3中所示的顺序。异噁唑啉酮3通过Marchesini[J.Org.Chem.1984,49,4287-4290页]所述的方法制备。1与氢化钠和甲酸乙酯反应得到2,2与羟胺反应得到3。用弱碱处理3，优选碳酸钾，在合适的溶剂中，优选二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺，随后加入4(用Barnes等在US专利5,284,863中描述的方法制备)得到异噁唑啉酮5。流程1 用于制备本发明芳基乙酸酯1的另一种方法在流程2中示出。用Buchwald[Tet.Lett.,1997,38,6363-6366页]中描述的方法，用N,N-二烷基胺处理三氟甲磺酸酯6(用本领域技术人员已知的方法，由4-羟基苯基乙酸甲酯制备)，产生7所示的酯。芳基-溴化物、-碘化物和-氯化物也适合作为流程2中三氟甲磺酸酯6的替代物。在流程2中所用的N,N-二烷基胺可以购买得到或者通过文献中的方法合成。许多环状N,N-二烷基胺的文献的制备方法已由Gadwood(WO97/10223)详述，且其它的是本领域技术人员熟知的。流程2
制备本发明芳基乙酸酯1的另一个替代方法在流程3中示出。用弱碱优选碳酸钾，伯或仲胺或硫醇盐，在合适的溶剂，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在25℃和100℃温度之间处理8，得到9。化合物8可以购买得到。通过Gravestock(国际专利97/14690)提出的方法将化合物化合物9转化为11或12。该程序作为Willgerodt反应也是本领域技术人员熟知的。转化11为12的过程也可通过在化学文献中已知的各种方法、包括但不限于在热醇中用酸处理来完成。流程3 用本领域技术人员已知的和由Barbachyn举例的方法[J.Med.Chem.,1996,39,680-685]，通过分别用氧化剂例如间-氯代过苯甲酸或四氧化锇处理硫化物13和15，制备亚砜和砜14和16。流程4 制备本发明化合物18的另一种方法在流程5中示出。用合适的有机锡烷处理17得到18。该方法是本领域技术人员已知的，称为Stille交叉-偶合反应。流程5 本发明21、22、23和24的制备在流程6中描述。用三氟代乙酸处理19得到20。用酰氯、氯甲酸酯、磺酰基卤或异氰酸酯，在三乙胺存在下，用化学文献中已知的方法处理化合物20，分别得到化合物21、22、23和24。流程6 三唑-取代的化合物27和28，通过叠氮化物25与乙炔26(流程7)的环化制备。这是标准的3+2环加成，这在化学文献中有许多资料证明。乙炔26可购买得到或通过文献中的方法制备。例如，丙炔腈是根据Murahashi[J.Chem.Soc.Jap.,1956,77,1689]的方法制备。该环化反应通常在合适的溶剂如DMF中，在25℃和80℃温度之间进行。其它合适的溶剂包括但不限于DMSO、NMP和DMA。这两个环化的加成物27和28采用制备HPLC或用适合的溶剂如乙酸乙酯研磨分离。其它适合用于研磨的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙醚和丙酮。流程71,2,3-三唑 叠氮基苯基异噁唑啉酮25通过许多化学文献中已熟知的方法之一还原为氨基苯基异噁唑啉酮29，包括但不限于，在适合的溶剂如2∶1乙酸乙酯和甲醇的混合物中用氯化亚锡处理。在乙酸中，用2,5-二甲氧基四氢呋喃30处理氨基苯基异噁唑啉酮29得到吡咯-取代的异噁唑啉酮31(流程8)。随后可能转化吡咯(R=CHO)，例如相应的肟可通过与甲醇中的50％含水羟胺回流制备。流程8吡咯 N-硫代乙酸酯33可由相应的N-乙酸酯32，用各种文献中熟知的方法，例如通过在苯中与Lawesson’s试剂回流的方法制备。其它溶剂如甲苯和二甲苯也是合适的。流程9硫代乙酸酯 可以理解，在以上反应中所用的取代基含有一些反应-敏感的功能基团，该基团可引起不符合需要的付反应，这些基团可通过本领域技术人员已知的常规的保护基团来保护。合适的保护基团和除去它们的方法在例如，有机合成中的保护基团，Theodora W.Greene(John Wiley& Sons,1991)中被描述。这些“保护的”中间体和最终产物包括在本发明和权利要求书的范围内。
一些所需的式Ⅰ的最终产物包括胺。在这些情况下，该最终产物可以药学上可接受的酸加成盐的形式回收，例如通过将合适的酸如HCl、HI或甲磺酸加入到胺中。
可以理解某些在式Ⅰ范围内的产物可具有取代基团，该基团可导致旋光异构体的形成。所有这类旋光异构体及其差向异构混合物即R-或S-或外消旋的形式都在本发明的范围内。
本发明化合物是有用的，因为它们在动物、尤其包括哺乳动物和特别在人体中具有药理活性。通式Ⅰ的新的异噁唑啉酮衍生物，或其药学上可接受的盐或其前药，是抗革兰氏阳性菌活性的有效抗菌素。同时它们也可用作，例如促进动物生长的添加剂、食品防腐剂、在工业中使用的杀菌剂，例如在水基的涂料中和在造纸厂的白水中以抑制有害细菌的生长，作为消毒剂以破坏或抑制有害菌在医疗和牙料器械上的生长，它们尤其用于治疗人和其它动物由对新的衍生物敏感的革兰氏阳性菌引起的细菌性感染。
本发明的药用活性化合物可单独使用或作为药用组合物配制，除活性异噁唑啉酮成分外，该组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂。该化合物可通过许多方式给药，例如口服、局部或肠胃外(静脉内或肌内注射)。该药用组合物可以是固体形式如胶囊、片剂、粉剂等，或液体形式如溶液、悬浮液或乳液。用于注射的组合物可以单位剂量形式制备，在安瓿或在多次剂量容器中，可含有添加剂例如悬浮剂、稳定剂和分散剂。该组合物也可以是现用现配制形式或是粉剂形式，在使用时用合适的溶媒如无菌水重新配制。
因此，根据本发明的另一个方面，提供治疗细菌感染的方法，该方法包括给予宿主、尤其是哺乳动物宿主和特别是病人治疗有效量的化合物。也提供本发明化合物作为药物的用途和本发明化合物在用于治疗细菌感染的药物制备中的用途。
给药的剂量，基本上根据所使用的具体化合物、配制的具体组合物、给药的途径、宿主的性质和病情、治疗的特定部位和有机体而定。然而，特别优选的剂量和给药途径由医师或兽医师决定。但是，通常经肠胃外或口服给予哺乳动物宿主的化合物的量为约每天25mg到约每天2g。
吡唑取代化合物的制备在流程10中列出。通过化学文献中许多已知方法中的一种方法，包括但不限于用亚硝酸钠和氯化亚锡处理，将化合物29重氮化，然后还原形成肼盐酸盐34。用乙氧基羰基丙二醛(malondiadehyde)、氰基丙二醛[根据Bertz,S.H.Dabbagh,G.和Cotte,P.在J.Org.Chem,1982,47,2216页的方法制备]或丙二醛[根据Martinez,A.M.,Cushmac,G.E.,Rocek,J.在J.Amer.Chem.Soc,1975,97,6502页的方法制备]，在碳酸氢钠的存在下，在室温下处理34得到化合物35。流程10吡唑 体外的活性将在以下实施例1-97中制备的化合物的样品，溶于水并用营养肉汤稀释后，发现呈现以下最低抑制浓度(MIC)对比经试管稀释确定的指示微生物的范围。根据临床实验标准国际委员会(NCCLS)的建议，用培养液微量稀释测试方法测定MICs。除了在Todd Hewitt肉汤中试验的链球菌外，使用Mueller-Hinton培养基。最终的细菌接种物含有大约5×105cfu/ml，将平板在35℃，环境空气下(链球菌在5％CO2中)孵化18小时。MIC定义为防止可见物生长的最低药物浓度。
微生物MIC值ug/ml肺炎链球菌A9585 ≤8粪肠球菌A20688≤16金黄色萄葡球菌A15090，青霉素酶阳性≤16实施例说明以下实施例说明本发明，但并不限于此。在所述实施例中用的缩写是本领域技术人员熟知的常规缩写。所用的一些缩写如下h=小时mol=摩尔mmol=毫摩尔g=克min=分rt=室温THF=四氢呋喃L=升mL=毫升Et2O=乙醚EtOAc=乙酸乙酯MeOH=甲醇DMF=二甲基甲酰胺在以下实施例中，所有温度为摄氏温度。熔点在电热仪上测定并且未校正。质子和碳-13核磁共振(1H和13CNMR)光谱记录在BrukerAM-300或Varian Gemini300分光计上。除非另外说明，所有光谱都在CDCl3、DMSO-d6、CD3OD或D2O中测定。相对于四甲基硅烷(TMS)或参比溶剂峰记录以δ为单位的化学位移，质子间偶合常数以赫兹(Hz)为单位记录。裂解方式如下表示s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰；dd，双双峰；dt，双三峰；和appd，表观双峰等。红外光谱图记录在Perkin-Elmer1800FT-IR分光计上，从4000cm-1到400cm-1，校准到聚苯乙烯薄膜的1601cm-1吸收，以厘米倒数(cm-1)记录。利用直接化学电离(DCl，异丁烯)、快原子轰击(FAB)或电子电离喷雾(ESI)，质谱图记录在Kratos MS-50或Finnegan 4500仪器上，使用直接化学离子化(DCI，异丁烯)、快速原子轰击(FAB)或电子离子喷雾(ESI)。在指明的溶剂中，紫外线光谱图记录在Hewlett Packard 8452二极管阵列分光光度计上。
分析型薄层色谱(TLC)在预涂的硅胶板上(60F-254)进行，并用UV光、碘蒸气显色和/或通过用甲醇制的磷钼酸加热着色。柱层析，也指快速层析，用细碎的硅胶在略高于大气压下在玻璃柱中进行，采用指定的溶剂。反相分析型薄层色谱在预包被的反相板上进行，并用UV光或碘蒸气显色。
实施例1N-[[4-(4-甲硫基苯基)-5-氧代-2-异噁唑啉基]甲基]乙酰胺 A.4-甲硫基苯基乙酸乙酯向4-甲硫基苯基乙酸(1.0g,5.48mmol)的55ml乙醇溶液中缓慢加入催化量的浓硫酸。在室温下搅拌该混合物过夜，然后在减压下浓缩。将残余物分配在二氯甲烷和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.1g无色的油状物(96％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22(s,4H),4.15(q,J=6Hz,2H),3.57(s,2H),2.47(s,3H),1.25(t,J=6Hz,3H)。B.4-甲硫基-α-甲酰基-苯基乙酸乙酯在室温下，将NaH(0.84g,20.8mmol)的悬浮液加入到4-甲硫基苯基乙酸乙酯(1.1g,5.2mmol)的甲酸乙酯(20mL)溶液中。在室温下，将混合物搅拌1小时，然后缓慢加入冷的0.5N HCl(20mL)。用乙醚萃取粗制的反应物，用碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到1.2g4-甲硫基-α-甲酰基-苯基乙酸乙酯，为无色的油状物，该油状物未纯化用于下一步聚中。C.4-(4-甲硫基)-苯基异噁唑啉-5-酮向4-甲硫基-α-甲酰基-苯基乙酸乙酯的20mL甲醇和1mL水溶液中加入羟胺盐酸盐(0.54g,7.8mmol)。将混合物加热至回流1小时。蒸发溶剂并用水研磨残余物得到沉淀物，然后用乙醚进一步研磨得到0.48g(两步，44％)产物，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.74(s,1H),7.66(d,J=8Hz,2H),7.25(d,J=8Hz,2H),2.46(s,3H)。D.N-[[4-(4-甲硫基苯基)-5-氧代-2-异噁唑啉基]甲基]乙酰胺向4-(4-甲硫基)-苯基异噁唑啉-5-酮(0.2g,0.97mmol)的10mL二氯甲烷溶液中加入碳酸钾(0.67g,4.85mmol)和N-(羟甲基)乙酰胺乙酸盐(0.64g,4.85mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时。然后将其倒入10mL 1N的HCl中并用氯仿萃取三次。用碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到褐色固体，用己烷/氯仿重结晶该固体。用乙醚研磨进一步纯化得到的固体，得到0.186g(69％)产物，为褐色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,1H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.28(d,J=9Hz,2H),5.02(d,J=6Hz,2H),2.48(s,3H),1.84(s,3H)。
实施例2N-{[4-(3-氟代-4-氧-4-吗啉-4-基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 向N-{[4-(3-氟代-4-吗啉-4-基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(200mg,0.60mmol)的50mL甲醇溶液中加入单过氧邻苯二甲酸镁(300mg,0.60mmol)。室温下2小时后，过滤白色的沉淀物并浓缩滤液。用二氯甲烷洗脱，使得到的残余物通过碱性氧化铝塞柱。浓缩洗脱剂并从二氯甲烷/己烷中重结晶，得到162mg(44％)标题化合物，为棕色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.19(s,1H),9.02(t,J=6.1Hz,1H),8.62-8.55(m,2H),7.82-7.75(m,2H),5.09(d,J=6.0Hz,2H),4.44(appt,J=11.1Hz,2H),4.08(appt,J=9.6Hz,2H),3.78(appd,J=11.1Hz,2H),2.89(appd,J=10.5Hz,2H),1.86(s,3H)；ESI(M+H)+=352。
实施例3N-({4-[4-(甲基亚硫酰基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 在0℃下，向N-{[4-(4-甲硫基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(1.0g,3.6mmol)的50mL氯仿溶液中，在2小时内，通过注射泵加入m-CPBA(1.12g,3.6mmol)的30mL氯仿溶液。加入饱和的碳酸氢钠并剧烈搅拌反应混合物10分钟，此时将它倒入饱和碳酸氢钠和4∶1氯仿∶甲醇中。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用乙醚研磨残余物，得到800mg(79％)标题化合物，为无色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.11(s,1H),8.96(t,J=6.1Hz,1H),7.96(d,J=6.6Hz,2H),7.67(d,J=6.6Hz,2H),5.03(d,J=6.1Hz,2H),2.73(s,3H),1.84(s,3H)；ESI(M+H)+=295。
实施例4N-({4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 在0℃下，向N-{[4-(4-甲硫基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(200mg,0.72mmol)的20mL氯仿溶液中加入m-CPBA(450mg,1.44mmol)的5mL氯仿溶液。30分钟后，加入饱和的碳酸氢钠并用氯仿萃取反应混合物。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。从丙酮/1∶1己烷∶乙醚中沉淀残余物得到112mg(50％)标题化合物，为无色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.24(s,1H),9.01(t,J=6.1Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,2H),7.91(d,J=8.6Hz,2H),5.11(d,J=6.2Hz,2H),3.20(s,3H),1.86(s,3H)；ESI(M+H)+=311。
实施例5N-({4-[4-(1,1-二氧代(1,4-thiazaperhydroin-4-基))-3-氟代苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 向N-{[4-(3-氟代-4-(1,4-thiazaperhydroin-4-基)苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(100mg,0.29mmol)的2mL水和8mL丙酮溶液中加入N-甲基吗啉N-氧化物(98mg,0.85mmol)，随后加入四氧化锇(2.5wt％在异丙醇中；7μl；0.07mmol)。在室温下18小时后，加入饱和的亚硫酸氢钠并用4∶1氯仿∶甲醇萃取反应混合物。浓缩有机层得到85mg(77％)标题化合物，为无色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.95(s,1H),8.92(t,J=6.2Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.17(appt,J=9.2Hz,1H),4.99(d,J=6.2Hz,2H),3.52-3.48(m,4H),3.27-3.23(m,4H),1.82(s,3H)；ESI(M+H)+=384。
实施例64-(3-氟代-4-吗啉-4-基苯基)-2-{[(硫代乙基)氨基]甲基}-2-氢异噁唑-5-酮 将N-{[4-3-氟代-4-吗啉基苯基-5-氧代-2-异噁唑啉基]甲基}乙酰胺(0.25g,0.75mmol)和Lawesson’s试剂(0.4g,1.0mmol)的10mL苯中的混合物在回流下加热3小时。然后在减压下浓缩该混合物。用硅胶层析(用二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到无色固体(80mg,30％):1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.61(brs,1H),8.49(s,1H),7.50(dd,J=1.5和13.8Hz,1H),7.40(dd,J=1.5和10.2Hz,1H),7.12(t,J=10.2Hz,1H),5.56(d,J=6.3Hz,2H),3.94(m,4H),3.17(m,4H),2.57(s,3H)。
实施例7N-{[4-(4-乙酰基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 用10分钟向N-{[4-苯基-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(3.0g,12.9mmol)和氯化铝(Ⅲ)(13.8g,103.4mmol)的150mL1,2-二氯代乙烷溶液中滴加乙酰氯(7.3mL,103.4mmol)。将所生成的红色混合物加热至80℃3.5小时，冷却至室温，用10分钟将其倒入浸入冰浴中的快速搅拌的20％甲醇/氯仿和1N盐酸的混合物中。将混合物倒入分液漏斗中，进行层分离。用20％甲醇/氯仿萃取含水层两次，然后用1N氢氧化钠、饱和的碳酸氢钠和盐水连续地洗涤合并的有机层。然后经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩为非晶形的黄色固体，将该固体溶于20％甲醇/氯仿中。加入乙醚并将混合物放置在0℃下18小时。将生成的沉淀过滤得到2.48g(70％)的标题化合物，为淡粉色固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.18(s,1H),9.00(t,J=6.1Hz,1H),7.96(d,J=6.7Hz,2H),7.91(d,J=6.6Hz,2H),5.10(t,J=6.2Hz,2H),2.56(s,3H),1.86(s,3H)；ESI(M+H)+=275。
实施例8N-({4-[4-((羟基亚氨基)乙基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 将N-{[4-(4-乙酰基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(2.0g,7.3mmol)和50％羟胺水溶液(1.0mL,14.6mmol)的混合物加热至回流1.5小时。浓缩至近干燥并再溶于20％甲醇/氯仿中。加入己烷直到溶液变浑浊并将混合物放置在0℃3小时。过滤沉淀物得到1.42g(67％)的标题化合物,为淡黄色固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ11.21(s,1H),9.01(s,1H),8.96(t,J=6.2Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),7.66(d,J=8.6Hz,2H),5.04(d,J=6.2Hz,2H),2.19(s,3H),1.84(s,3H)；ESI(M+H)+=290。
实施例9N-{[4-(4-(2-呋喃基)苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 将氮气鼓泡通入N-{[4-(4-碘代苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(300mg,0.84mmol)、2-三丁基甲锡烷基呋喃(0.26mL,0.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77mg,0.08mmol)、三苯胂(51mg,0.17mmol)和氯化锂(106mg,2.51mmol)的5mL DMF混合物中。将反应混合物封口并在室温下搅拌8小时，在此期间用20％甲醇/氯仿稀释，经硅藻土过滤并浓缩。将残余物悬浮在氯仿中，加样于玻璃料上的Biotage flash 40i的层析组件(12M)上，用50％己烷/乙酸乙酯洗脱得到一种固体，用氯仿/乙醚研磨该固体得到132mg(53％)的标题化合物，为无色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.00(s,1H),8.94(t,J=6.0Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.70(m,2H),6.95(d,J=3.2Hz,1H),6.60-6.59(m,1H),5.04(d,J=6.1Hz,2H),1.85(s,3H)；ESI(M+H)+=299。
实施例10N-{[5-氧代-4-(4-(2-噻吩基)苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 将氮气鼓泡通入N-{[4-(4-碘代苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(300mg,0.84mmol)、2-三丁基甲锡烷基噻吩(0.27mL,0.84mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77mg,0.08mmol)、三苯胂(51mg,0.17mmol)和氯化锂(106mg,2.51mmol)的5mL DMF混合物中。将反应混合物封口并在室温下搅拌8小时，在此期间用20％甲醇/氯仿稀释该混合物，经硅藻土过滤并浓缩。将残余物悬浮在氯仿中，加样于玻璃料上的Biotage flash 40i的层析组件(12M)上，用15％丙酮/氯仿洗脱得到一种固体，用氯仿/乙醚研磨该固体得到165mg(63％)标题化合物，为无色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.00(s,1H),8.95(t,J=6.0Hz,1H),7.81(d,J=7.3Hz,2H),7.68(d,J=7.4Hz,2H),7.54-7.52(m,2H),7.15-7.11(m,1H),5.04(d,J=6.1Hz,2H),1.85(s,3H)；ESI(M+H)+=315。
实施例11N-{[4-(4-(2H,3H-1,4-二氧芑-5-基)苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 将氮气鼓泡通入N-{[4-(4-碘代苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(300mg,0.84mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)-5,6-二氢-[1,4]-二氧芑(346mg,0.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77mg,0.08mmol)、三苯胂(51mg,0.17mmol)和氯化锂(106mg,2.51mmol)的5mLDMF混合物中。将反应混合物封口并在室温下搅拌16小时，在此期间用20％甲醇/氯仿稀释该混合物，加入10％氟化钾水溶液并将该混合物快速搅拌1小时。经硅藻土过滤该反应混合物并浓缩。将产生的黑色油状物溶于20％甲醇/氯仿中，在硅胶上吸收并加样到Biotageflash 40i的层析组件S1M上。用12M硅胶柱体进行层析，用20％丙酮/氯仿洗脱得到琥珀色油状物，用乙醚研磨得到115mg(44％)的标题化合物，为褐色的固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.93-8.88(m,2H),7.70(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),6.96(s,1H),5.01(d,J=6.2Hz,2H),4.22-4.19(m,2H),4.10-4.07(m,2H),1.85(s,3H)；ESI(M+H)+=317。
实施例12N-{[5-氧代-4-(4-吡嗪-2-基苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺
将氮气鼓泡通入N-{[4-(4-碘代苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(300mg,0.84mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)吡嗪(340mg,0.92mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(77mg,0.08mmol)、三苯胂(51mg,0.17mmol)和氯化锂(106mg,2.51mmol)的5mL DMF混合物中。将反应混合物封口并在室温下搅拌16小时，在此期间用20％甲醇/氯仿稀释该混合物，加入10％氟化钾的水溶液并将该混合物快速搅拌1小时。经硅藻土过滤该反应混合物并浓缩。将生成的黑色油状物溶于20％甲醇/氯仿中，在硅胶上吸收并加样到Biotage flash 40i的层析组件S1M上。用12M硅胶柱体进行层析，用25％丙酮/氯仿洗脱得到琥珀色油状物，将该油状物用乙醚研磨得到52mg(44％)标题化合物，为无色的固体。1HNMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.28(d,J=1.4Hz,1H),9.11(s,1H),8.97(t,J=6.1Hz,2H),8.71(appt,J=1.9Hz,1H),8.59(d,J=2.5Hz,1H),8.17(d,J=8.5Hz,2H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),5.07(d,J=6.2Hz,2H),1.86(s,3H)；ESI(M+H)+=311。
实施例13N-{[5-氧代-4-(4-{4-[2-(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂丙氧基)乙酰基]哌嗪基}苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 向N-{[5-氧代-4-(哌嗪基苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺三氟代乙酸盐(0.43g,1.0mmol)的2mL二甲基甲酰胺和10mL二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(0.7mL,0.5mmol)，随后加入(t-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙酰氯(1.0g,4.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时然后分配在二氯甲烷和水之间。用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙醚研磨得到0.24g(49％)标题化合物。1H NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.49(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.00(d,J=8.8Hz,2H),5.07(s,2H),4.42(s,2H),3.73(t,J=4.9Hz,4H),3.24(t,J=4.9Hz,4H),1.94(s,3H),0.95(s,9H)；ESI(M+H)+=489。
实施例14N-[(4-{4-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪基]苯基}-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基)甲基]乙酰胺 向N-{[5-氧代-4-(4-{4-[2-(1,1,2,2-四甲基-1-硅杂丙氧基)乙酰基]哌嗪基}苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(0.3g,0.6mmol)的4mL二氯甲烷的溶液中加入4mL三氯代乙酸。1小时后，浓缩反应物，将残余物分配在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠溶液中。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物用乙醚研磨得到92mg(40％)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.87(t,J=6.2Hz,1H),8.74(s,1H),7.63(d,J=8.7Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),4.95(d,J=6.2Hz,2H),4.64(t,J=5.6Hz,1H),4.13(d,J=5.6Hz,2H),3.60(brs,2H),3.48(brs,2H),3.17(brs,4H),1.83(s,3H)；ESI(M+H)+=375。
实施例15N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 根据流程1中列出的一般途径制备4-叠氮基苯基乙酸乙酯。起始物的制备如下4-叠氮基苯基乙酸乙酯 根据Marchesini(J.Org.Chem.49,4287-4290页，1984)的一般方法，将亚硝酸钠(38g,0.56mol)缓慢地加入到搅拌着和冷却(0℃)的4-氨基苯基乙酸乙酯(25g,0.14mol)的700mL的TFA混合物中。加入完成后，将反应物在0℃下再搅拌0.5小时，然后在0.5小时内缓慢加入叠氮化钠(27g,0.42mol)。在0℃下将混合物再搅拌2小时，用冰水猝灭并用EtOAc萃取产物。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到26.5g(90％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.31(d,J=8Hz,2H),7.07(d,J=7Hz,2H),4.07(q,J=7Hz,2H),3.66(s,2H),1.17(t,J=7Hz,3H)。
实施例16N-[(4-{4-[4-(羟基甲基)(1,2,3-三唑基)]苯基}-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基)甲基]乙酰胺 将N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(80mg,0.29mmol)和炔丙醇(0.1mL,1.71mmol)的3mL DMF的混合液在100℃下加热10小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并经快速层析(硅胶；用EtOAc随后用10％MeOH/EtOAc洗脱)纯化，得到62mg黄色固体。1H NMR光谱显示该粗制产物是两种三唑异构体的混合物。经制备HPLC(H2O/MeOH)分离这些异构体得到10mg(10％)标题化合物，为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.96(t,J=6Hz,1H),8.69(s,1H),7.96(m,4H),5.07(d,J=6Hz,2H),4.61(s,2H),1.86(s,3H)。
实施例171-(4-{2-[(乙酰氨基)甲基]-5-氧代-2-氢异噁唑-4-基}苯基)-1,2,3-三唑-4-羧酸甲酯 将N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(80mg,0.29mmol)和丙酸甲酯(0.05mL,0.58mmol)的3mL DMF混合液在50℃下加热24小时。然后在真空中浓缩该反应混合物并用EtOAc研磨得到25mg(24％)标题化合物，为黄色固体。(一种更可靠的可替代方法涉及在室温下进行该反应10天，然后如上分离)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.15(s,1H),8.96(t,J=6Hz,1H),8.02(s,4H),5.08(d,J=6Hz,2H),3.90(s,3H),1.87(s,3H)。
实施例18N-({4-[4-(4-乙酰基)(1,2,3-三唑基))苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 将N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(100mg,0.36mmol)和3-丁炔-2-酮(0.035mL,0.72mmol)的3mL DMF混合液在50℃下加热24小时。然后在真空中浓缩反应混合物并用EtOAc研磨得到60mg(49％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),9.35(s,1H),8.98(t,J=6Hz,1H),8.02(s,4H),5.08(d,J=6Hz,2H),3.32(s,3H),1.85(s,3H)。
实施例19N-({4-[4-(4-氰基(1,2,3-三唑基))苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 将N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(500mg,1.83mmol)和0.8mL的丙炔腈[根据Murahashi,S.；Takizawa,T.；Kurioka,S.；Maekawa,S.；在J.Chem.Soc.Jap.,77,1689页，1956制备]的5mL DMF混合液在50℃下加热48小时。冷却后，经过滤收集沉淀的固体并用DMF洗涤得到375mg(63％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),9.17(s,1H),9.00(t,J=6Hz,1H),8.05(d,J=9Hz,2H),7.95(d,J=9Hz,2H),5.10(d,J=6Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例20N-{[4-(4-氨基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 向N-{[4-(4-叠氮基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(3g,10.98mmol)的40mL EtOAc和20mL MeOH的混合液中加入SnCl2.2H2O(12.5g,54.9mmol)。所有固体溶解后，在真空中浓缩反应混合物并用饱和的碳酸氢钠水溶液中和。在真空中再次浓缩该混合物并将残余物溶于4∶1CHCl3/MeOH中。经硅藻土过滤得到的溶液，丢弃没有溶解的物质。然后在真空中浓缩滤液得到3g(100％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.83(t,J=6Hz,1H),8.55(s,1H),7.43(d,J=9Hz,2H),6.56(d,J=9Hz,2H),5.21(宽带s,2H),4.91(d,J=6Hz,2H),1.82(s,3H)。
实施例21N-({4-[4-(3-甲酰基吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 向N-{[4-(4-氨基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(200mg,0.81mmol)的3ml乙酸溶液中加入2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(184mg,1.27mmol)。将混合物回流0.5小时，然后在真空中浓缩得到粗制产物。经硅胶层析纯化(用EtOAc洗脱，然后用8％MeOH的EtOAc溶液洗脱)得到240mg(91％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),9.08(s,1H),9.00(t,J=6Hz,1H),8.29(m,1H),7.93(d,J=9Hz,2H),7.74(d,J=9Hz,2H),7.58(m,1H),6.71(m,1H),5.06(d,J=6Hz,2H),1.86(s,3H)。
实施例22N-{[5-氧代-4-(4-吡咯基苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 除了用2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃代替2,5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛外，如以上所描述的用于N-({4-[4-(3-甲酰基吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺的方法，从N-{[4-(4-氨基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺制备本化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.94(t,J=6Hz,1H),7.85(d,J=9Hz,2H),7.62(d,J=9Hz,2H),7.40(t,J=2Hz,2H),6.27(t,J=2Hz,2H),5.04(d,J=6Hz,2H),1.86(s,3H)。
实施例23N-[(4{4-[3-((羟基亚氨基)甲基)吡咯基]苯基}-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基)甲基]乙酰胺 将N-({4-[4-(3-甲酰基吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺(100mg,0.30mmol)和50％含水NH2OH(40mg,0.60mmol)的3mL MeOH的混合物在回流下加热2小时。然后在真空中将反应混合物浓缩并用乙醚研磨残余物，得到96mg(94％)标题化合物，为黄色的固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.6(s,1H),9.02(s,1H),8.95(t,J=6Hz,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J=9Hz,2H),7.66(s,1H),7.63(d,J=9Hz,2H),7.45(m,1H),6.50(m,1H),5.04(d,J=6Hz,2H),1.85(s,3H)。
实施例244-(4{2-[(乙酰氨基)甲基]-5-氧代-2-氢异噁唑-4-基}苯基)哌嗪羧酸叔丁酯 向4-[4-(5-氧代-2-氢异噁唑-4-基]苯基]哌嗪羧酸叔丁酯(1.5g,4.3mmol)的35mL二甲基甲酰胺溶液中加入N-(羟甲基)乙酰胺乙酸酯(2.9g,22.0mmol)，随后加入碳酸钾(3.0g,22.0mmol)。5小时后，将反应混合物倒入冰水中。18小时后，过滤沉淀并在真空中干燥，得到1.4g(77％)标题化合物。1H NMR(甲醇-d4,300MHz)δ8.48(s,1H),7.66(d,J=8.8Hz,2H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),5.07(s,2H),3.58(t,J=4.8Hz,4H),3.17(t,J=5.2Hz,4H),1.94(s,3H),1.50(s,9H)；ESI(M+H)+=417。
如下制备起始物2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基}苯基)乙酸甲酯 将装有碳酸铯(4.6g,14.0mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(0.07g,0.3mmol)和(S)-BINAP(0.28g,4.5mmol)烧瓶抽真空并用干燥的氮吹洗。通过注射器加入2-{4-[(三氟代甲基)磺酰基氧基]苯基}乙酸甲酯(3.0g,10.0mmol)和t-丁基-1-哌嗪羧酸酯(2.3g,12.0mmol)的20mL甲苯溶液，将得到的混合物在室温下搅拌30分钟并在80℃下搅拌16小时。将反应混合物从热浴中移出，浓缩，在硅胶上层析(0-30％乙酸乙酯/己烷)得到1.7g(50％)标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.20(d,J=8.5Hz,2H),6.89(d,J=8.4Hz,2H),3.70(s,3H),3.59(t,J=5.0Hz,4H),3.57(s,2H),3.12(t,J=5.2Hz,4H),1.50(s,9H)；ESI(M+H)+=335。2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基})苯基)-3-氧代丙酸乙酯 向2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基}苯基)乙酸甲酯(0.67g,2.0mmol)的8mL甲酸乙酯中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散液)(0.32g,8.0mmol)。1.5小时后，将反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠中，用乙醚萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。在下一步中直接使用粗制的产物而没有进一步纯化。4-[4-(5-氧代-2-氢异噁唑-4-基)苯基]哌嗪羧酸叔丁酯 向2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基})苯基)-3-氧代丙酸乙酯(7.8g,20.7mmol)的140mL甲醇和40mL水中加入羟胺(50％在水中，3.0mL,49.0mmol)。将反应混合物加热至回流3小时，冷却并浓缩。用水研磨残余物并过滤沉淀物，干燥并用乙醚洗涤得到4.3g标题化合物。将该水溶液冷冻干燥得到另外1.5g标题化合物。1H NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.35(s,1H),7.58(brd,J=,2H),6.96(d,J=8.2Hz,2H),3.58(t,J=4.6Hz,4H),3.10(brs,4H),1.50(s,9H)；ESI(M+H)+=345。
实施例25N-{[5-氧代-4-(哌嗪基苯基)-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺三氟代乙酸盐 向4-(4-{2-[(乙酰氨基)甲基]-5-氧代-2-氢异噁唑-4-基}苯基)哌嗪羧酸叔丁酯(0.3g,0.7mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入2mL三氟代乙酸。30分钟后，将反应混合物浓缩并用乙醚研磨得到0.3g(97％)标题化合物。1HNMR(甲醇-d4；300MHz)δ9.00(t,J=6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),5.08(d,J=6.2Hz,2H),3.45-3.38(m,8H),1.95(s,3H)；ESI(M+H)+=317。
实施例264-(4-{2-[(乙酰基氨基)甲基]-5-氧代(2-氢异噁唑-4-基)}-2-氟代苯基)哌嗪羧酸叔丁酯 根据流程1、3和6中所示的一般方法制备。如下制备起始物质2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基}-3-氟代苯基)乙酸 在0℃下，向4-[2-氟代-4-(2-吗啉-4-基-2-硫代乙基)苯基]哌嗪羧酸叔丁酯(4.2g,10mmol)中加入22mL浓盐酸。将得到的混合物加热至回流1.5小时，冷却至0℃并加入23ml 10N氢氧化钠使pH为14。然后加入50mL水，随后加入二碳酸二叔丁酯(5.6g,26.0mmol)的5mL四氢呋喃溶液。在0℃下将得到的混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时，同时用200mL水稀释。加入5mL氢氧化钠将pH调到14，用乙醚萃取反应混合物。通过小心加入6N的盐酸酸化含水层使pH达到3，然后用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。将得到的残余物再溶于二氯甲烷中并加入己烷使产生沉淀，经过滤收集该沉淀物，得到3.0g(89％)标题产物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.04-6.98(m,2H),6.90(t,J=8.3Hz,1H),3.60(m,6H),3.02(t,J=5.0Hz,4H),1.50(s,3H)；ESI(M+H)+=339。2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基}-3-氟代苯基)乙酸甲酯 向2-(4-{4-[(t-丁基)氧基羰基]哌嗪基}-3-氟代苯基)乙酸(0.3g,1.0mmol)的2mL甲醇和7mL甲苯中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.65mL,1.30mmol)。在室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物得到0.36g(99％)标题化合物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.00(m,2H),6.90(t,J=8.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.61(t,J=4.9Hz,4H),3.57(s,2H),3.02(t,J=5.0Hz,4H),1.50(s,9H)；ESI(M+H)+=353。
实施例27N-{[4-(4-吗啉基苯基)-5-氧代-2-异噁唑啉基]甲基}乙酰胺 根据流程1和2中所示的一般方法制备。如下制备起始物质4-(三氟代甲基磺酰基氧基)苯基乙酸甲酯 在0℃下，向4-羟基苯基乙酸甲酯(20g,120mmol)和吡啶(20mL,240mmool)的100mL二氯甲烷中滴加三氟代甲磺酸酐(23mL,132mmol)持续30分钟。在0℃下再经过30分钟后，接着在室温下再经过30分钟，加入1N的盐酸并将反应混合物萃取到二氯甲烷中。用1N的盐酸、饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到32g(90％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.66(s,2H)。4-吗啉代苯基乙酸甲酯 将氮气鼓泡通入4-(三氟代甲基磺酰基氧基)苯基乙酸甲酯(1.0g,3.35mmol)、碳酸铯(1.6g,4.69mmol)、乙酸钯(Ⅱ)(22mg,0.10mmol)、(S)-BINAP(93mg,0.15mmol)和吗啉(0.35mL,4.02mmol)的8mL甲苯溶液中，并将反应混合物加热至80℃6小时。然后冷却反应物，加入硅藻土并浓缩混合物。在Biotage fiash40i层析组件(将干燥的硅藻土加入SIM)上进行层析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱(40S柱体)得到250mg(37％)的标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.19(d,J=8.4Hz,2H),6.87(d,J=8.3Hz,2H),3.89-3.85(m,4H),3.69(s,3H),3.56(s,2H),3.17-3.13(m,4H)。
实施例28N-{[4-(4-(1,4-thjazaperhydroin-4-基)苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 根据流程1和3中所示的一般方法制备。如下制备起始物质4-硫代吗啉代苯乙酮 向4-氟代苯乙酮(20g,145mmol)的100mL二甲基甲酰胺中加入碳酸钾(39g,580mmol)，随后加入硫代吗啉(87mL,870mmol)。将反应混合物加热至回流，24小时后，将其冷却至室温并分配在水和二氯甲烷中。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩。将残余物再溶于乙醚中，用己烷沉淀得到3lg(96％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.87(d,J=9.0Hz,2H),6.82(d,J=9.0Hz,2H),3.81-3.78(m,4H),2.73-2.69(m,4H),2.53(s,3H)。4-硫代吗啉代苯基硫代乙酰吗啉 将4-硫代吗啉代苯乙酮(30g,136mmol)、吗啉(16mL,180mmol)和硫(6g,180mmol)的混合物加热至回流6小时，冷却至50℃，加入100mL 1∶1己烷∶乙酸乙酯。将反应混合物再回流30分钟，冷却，经过滤收集产生的沉淀。用附加的1∶1乙醚/己烷洗涤该沉淀得到31g(73％)标题化合物，为黄橙色固体。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.21(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.1Hz,2H),4.35(t,J=4.8Hz,2H),4.27(s,2H),3.74(t,J=4.8Hz,2H),3.65(t,J=4.2Hz,2H),3.52(t,J=5.1Hz,4H),3.41(t,J=5.4Hz,2H),2.77-2.71(m,2H)。4-硫代吗啉代苯基乙酸乙酯 将4-硫代吗啉代苯基硫代乙酰吗啉(30g,93.2mmol)的70mL 1∶1乙醇∶硫酸溶液加热至回流18小时，冷却至室温并将固体的碳酸氢钠缓慢加入到反应物中直到其pH为7。用氯仿萃取反应混合物，用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩成黄色残余物。然后将该残余物再溶于氯仿中，加样到Biotage flash 40i层析组件中(40M柱体)并用10％乙酸乙酯/己烷层析，得到12g(51％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.18(d,J=8.7Hz,2H),6.86(d,J=8.6Hz,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.54-3.50(m,6H),2.76-2.73(m,4H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例29N-{[4-(3-氟代-4-甲基硫代苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 根据流程1和3所示的一般方法制备。如下制备起始物质3-氟代-4-甲基硫代苯乙酮 向3,4-二氟代苯乙酮(30g,192mmol)的200mL二甲基亚砜中加入硫代甲醇钠(15g,211mmol)。将反应混合物加热到150℃2小时，然后分配在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中并用己烷沉淀。经过滤收集沉淀物得到25g(70％)标题化合物，为黄色固体。3-氟代-4-甲基硫代苯基硫代乙酰吗啉 将3-氟代-4-甲基硫代苯乙酮(9.0g,48.9mmol)、吗啉(5.7mL,65.0mmol)和硫(2.1g,65.0mmol)的混合物加热至回流4小时，冷却至50℃并加入1∶1己烷∶乙酸乙酯。将反应混合物再加热至回流30分钟，冷却至室温，经过滤收集产生的橙色沉淀物。用1∶1己烷∶乙醚洗涤该沉淀物得到10.1g(73％)标题化合物，为黄橙色固体。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.36-7.29(m,1H),7.20-7.15(m,2H),4.27(s,2H),4.22(t,J=4.8Hz,2H),3.73(t,J=4.5Hz,2H),3.65(t,J=4.8Hz,2H),3.47(t,J=5.1Hz,2H),2.47(s,3H)。3-氟代-4-甲基硫代苯基乙酸 向3-氟代-4-甲基硫代苯基硫代乙酰吗啉(2.6g,90.9mmol)中加入500mL 10％氢氧化钾。将反应混合物加热至回流3小时，冷却至室温，小心加入2N盐酸将pH值调到4。用二氯甲烷萃取含水的溶液并用200mL l0％氢氧化钾萃取该有机层。经小心加入2N盐酸使含水层pH为4并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到10.0g(55％)标题化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.24-7.21(m,1H),7.04-6.99(m,2H),3.63(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例30N-{[4-(3-氟代-4-甲氧基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 根据流程1所示的一般方法制备。如下制备起始物质(3-氟代-4-甲氧基)苯基乙酸乙酯 向(3-氟代-4-羟基)苯基乙酸乙酯(2.5g,8.9mmol)的20mL丙酮中加入碳酸钾(3.4g,24.2mmol)和碘代甲烷(1.5mL,24.2mmol)。将反应混合物加热至回流2小时，冷却并分配在饱和的碳酸氢钠和乙醚之间。用盐水洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到2.3g(88％)标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ7.06-6.88(m,3H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.54(s,2H),1.26(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例31N-({4-[4-(3-氰基吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 向N-[(4-{4-[3-((羟基亚氨基)甲基)吡咯基]苯基}-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基)甲基]乙酰胺(100mg,0.29mmol)的3ml CH3CN和1ml CCl4的混合物中加入聚合物结合的三苯膦(400mg,1.2mmol)，并将混合物在回流下加热8小时。然后将其再溶于乙酸乙酯中，过滤并浓缩得到黄色固体。用乙醚研磨该固体得到30mg(32％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.97(t,J=6Hz,1H),8.28(s,1H),7.92(d,J=9Hz,2H),7.70(d,J=9Hz,2H),7.59(m,1H),6.74(m,1H),5.06(d,J=6Hz,2H),1.86(s,3H)。
实施例32N-[(4-{4-[3-((1E)2-氮杂-2-甲氧基乙烯基)吡咯基]苯基}-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基)甲基]乙酰胺 将N-({4-[4-(3-甲酰吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺(100mg,0.3mmol)、HCl.NH2OCH3(31mg,0.37mmol)和碳酸钠(20mg,0.19mmol)的混合物溶于3mL MeOH和2mL水中。向该混合物中加入乙酸将pH调至5。将反应物加热至回流1小时。将反应物冷却至室温，经过滤收集黄色沉淀物，得到40mg(36％)标题化合物，为黄色固体。(M+H+)=355。
实施例33N-{[4-(4-{3-[(1E)-2-(乙酰氨基)-2-氮杂乙烯基]吡咯基}苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 将溶于3mL EtOH中的N-({4-[4-(3-甲酰吡咯基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基)乙酰胺(100mg,0.3mmol)和乙酸酰肼(28mg,0.38mmol)的混合物在回流中加热1小时。将反应物冷却至室温，经过滤收集黄色沉淀物，得到80mg(36％)标题化合物。(M+H+)=382。
实施例341-(4-{2-[(乙酰氨基)甲基]-5-氧代-2-氢异噁唑-4-基}苯基)吡唑-4-羧酸乙酯 向溶于3mL甲醇中的N-{[4-(4-肼基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐(150mg,0.5mmol)的混合物中加入碳酸氢钠(50mg,0.6mmol)和乙酯基丙二醛(75mg,0.52mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。经过滤收集固体，然后用水洗涤，干燥得到140mg红紫色固体。将该粗制产物经硅胶层析(用乙酸乙酯随后用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱)得到123mg(66％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),9.08(s,1H),8.96(t,J=6Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(m,4H),5.06(d,J=6Hz,2H),4.28(q,J=7Hz,2H),1.86(s,3H),1.31(t,J=7Hz,3H)。
起始物，N-{[4-(4-肼基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐如下制备。在0℃下，用5分钟，将溶于2mL水中的亚硝酸钠(112mg,1.6mmol)加入到N-{[4-(4-氨基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺(400mg,1.6mmol)的浓盐酸溶液中。在0℃下将反应物再搅拌10分钟，然后加入SnCl2·2H2O(720mg,3.2mmol)的2mL浓盐酸溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物过滤以收集黄色固体，用3mL水洗涤该固体并干燥得到260mg(55％)标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,2H),8.94(t,J=6Hz,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),7.70(d,J=9,2H),6.99(d,J=9,2H),4.99(d,J=6Hz,2H),1.84(s,3H)。
实施例35N-({4-[4-(4-氰基吡唑基)苯基]-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基}甲基)乙酰胺 向N-{[4-(4-肼基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐(50mg,0.17mmol)的2mL甲醇溶液中加入20mg(0.24mmol)碳酸氢钠和氰基丙二醛(30mg,0.3mmol)。在室温下搅拌该混合物过夜。然后将其浓缩得到一种固体，用水、然后用甲醇洗涤该固体得到42mg(76％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.10(s,1H),8.98(t,J=6Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(m,4H),5.07(d,J=6Hz,2H),1.86(s,3H)。
氰基丙二醛的制备。向干燥的烧瓶中加入氢化钠(0.82g,50％悬浮在矿物油中，17mmol)。用15mL的乙醚洗涤氢化钠三次，然后将15mL的乙醚加入到烧瓶中。将该淤浆冷却至0℃后，加入甲酸乙酯(10.4g,140mmol)。向该混合物中加入溶于10mL乙醚中的3,3-二乙氧基丙腈(2g,14mmol)持续2小时(注射泵)。在室温下将混合物搅拌20小时，然后倒入100mL冰水中。用乙醚萃取该溶液三次，然后将乙醚萃取液弃去。将含水层用浓盐酸酸化至pH3并用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩得到0.3g氰基丙二醛，为黄色固体。从pH3的含水层中获得另外的产物将含水层浓缩至干燥，然后溶于5mL甲醇中。经过滤除去无机盐，浓缩滤液得到1g氰基丙二醛，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H),4.95(brs,1H)。
实施例36N-{[5-氧代-4-(4-吡唑基苯基)-2-氢化异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺 向N-{[4-(4-肼基苯基)-5-氧代-2-氢异噁唑-2-基]甲基}乙酰胺盐酸盐(100mg,0.33mmol)的3mL甲醇溶液中加入碳酸氢钠(28mg,0.33mmol)和丙二醛(50mg,0.35mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。然后将其浓缩得到120mg黄色油，然后经硅胶层析(用乙酸乙酯洗脱)纯化得到30mg(30％)标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.95(t,J=6Hz,1H),8.52(s,1H),7.88(m,4H),7.75(s,1H),6.56(s,1H),5.05(d,J=6Hz,2H),1.86(s,3H)。
下表中显示一些本发明代表性化合物，包括以上实施例1-36化合物的化学结构、特有性能(MS数据)和制备方法。
权利要求
1．下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是a)H，b)C1-8烷基，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代，c)C3-6环烷基，或d)C1-8烷氧基；L是氧或硫；A是a) b) c)具有1-3个选自S、N和O的杂原子的5-元杂芳族部分，其中所述5-元杂芳族部分通过碳原子键合且可另外具有稠合苯或萘基环，其中杂芳族部分由1-3个R8任选取代，d)具有至少一个氮原子的6-元杂芳族部分，其中所述杂芳族部分通过碳原子键合，其中所述6-元杂芳族部分可另外具有稠合苯或萘基环，其中所述杂芳族部分由1-3个R9任选取代，e)β-咔啉-3-基或通过6-元环键合的中氮茚基，由1-3个R9任选取代，f) 或g) 其中R2和R3各独立是a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，I)OH,j)氨基，k)氰基，或l)R2和R3一起是-O(CH2)h-O；其中R4是a)H,b)C1-2烷基，c)F，或d)OH；R5是a)H,b)CF3,c)由一个或多个卤代任选取代的C1-3烷基，d)由一个或多个卤代任选取代的苯基，e)R5和R6一起是下式的5-、6-或7-元环， f) 其中D是S、O或NR86，其中R86是H或C1-6烷基，或g)当R7是吸电子基团时，R5和R6一起是-(CH2)K-；R6和R7在各种情况下是相同或不同的，是a)吸电子基团，b)H,c)CF3,d)由一个卤代任选取代的C1-3烷基，e)苯基，条件是R6和R7中至少一个是吸电子基团，或f)R6和R7一起是下式的5-、6-或7-元环， U是a)CH2,b)O,c)S或d)NR16；R16是a)H或b)C1-5烷基；其中R8是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，I)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR17R18,m) 其中R87是H或C1-6烷基，n)C1-6烷基，由OH、氨磺酰、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，o)C2-8烷基，由一个或两个R19任选取代，p)苯基，由一个或两个R19任选取代，q)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，由一个或两个R19任选取代，或 R17和R18在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-4烷基，c)C5-6环烷基，或d)R17和R18与氮原子一起是5-或6-元饱和的或不饱和的杂环部分，该部分任选具有选自S、N、O的另外一个杂原子，可任选被以下基团取代(包括在另外一个氮原子上)C1-3烷基、甲酰基、含有1-3个O、N或S的5-或6-元的杂芳族部分、 其中R88和R89各独立是氢或C1-6烷基、SO2R90，其中R90是H或C1-6烷基或由一个或多个F、Cl或OH任选取代的C1-3酰基；R19是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR17R18任选取代，m)苯基，n)-C(=O)NR20R21,o)-NR17R18,p)-N(R20)(-SO2R22),q)-SO2-NR20R21，或r)-S(=O)iR22；R20和R21在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，或c)苯基；R22是a)C1-4烷基，或b)由C1-4烷基任选取代的苯基；其中R9是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3g)NO2h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基，k)C1-6酰基，l)-NR23R24,m)C1-6烷基，由OH、C1-5烷氧基、C1-5酰基或-NR23R24任选取代，n)由一个或两个R25任选取代的C2-8链烯基苯基，o)由一个或两个R25任选取代的苯基，p)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元饱和或不饱和的杂环部分，由一个或两个R25任选取代，或q) R23和R24在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，或g)R23和R24与氮原子一起是5-或6-元饱和的杂环部分，该部分可任选具有另一个选自S、N、O的杂原子，同样也可由以下的取代基取代(包括在另一个氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基；R25是a)羧基，b)卤代，c)-CN,d)巯基，e)甲酰基，f)CF3,g)NO2,h)C1-6烷氧基，i)C1-6烷氧基羰基，j)C1-6烷硫基k)C1-6酰基，l)苯基，m)C1-6烷基，由OH、叠氮基、C1-5烷氧基、C1-5酰基、-NR32R33、-SR34、-O-SO2R35或 任选取代，n)-C(=O)NR26R27,o)-NR23R24,p)-N(R26)(-SO2R22),q)-SO2-NR26R27，或r)-S(=O)iR22,s)-CH=N-R28，或t)-CH(OH)-SO3R31；R22如上所定义；R26和R27在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-6烷基，c)苯基，或d)甲苯基；R28是a)OH,b)苄氧基，c)-NH-C(=O)-NH2,d)-NH-C(=S)-NH2，或e)-NH-C(=NH)-NR29R30；R29和R30在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)由苯基或吡啶基任选取代的C1-4烷基；R31是a)H，或b)钠离子；R32和R33在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)R32和R33一起是具有1-3个选自S、N、O的原子的5-或6-元饱和的杂环部分，任选由以下取代基取代(包括在所述氮原子上)苯基、嘧啶基、C1-3烷基或C1-3酰基，h)-P(O)(OR37)(OR38)，或i)-SO2-R39；R34是 R35是C1-3烷基；R36是a)C1-6烷氧基羰基，或b)羧基；R37和R38在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-3烷基；R39是a)甲基，b)苯基，或c)甲苯基；其中K是a)O,b)S，或c)NR40，其中R40是氢、甲酰基、C1-4烷基、C1-4酰基、苯基、C3-6环烷基、-P(O)(OR37)(OR38)或-SO2-R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R10、R11、R12、R13、R14和R15在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)甲酰基，c)羧基，d)C1-6烷氧基羰基，e)C1-8烷基，f)C2-8链烯基，其中取代基(e)和(f)可由OH、卤代、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基、或由卤代任选取代的苯基任选取代，g)具有6-10个碳原子、任选由以下取代基取代的芳族部分羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基；h)-NR42R43,i)OR44,j)-S(=O)i-R45,k)-SO2-N(R46)(R47)，或l)下式的基团 R19如上所定义；T是a)O,b)S，或c)SO2；R42和R43在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C3-6环烷基，c)苯基，d)C1-6酰基，e)由OH、C1-6烷氧基(该烷氧基可由OH、具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族杂环部分取代)、由OH、CF3、卤代、-NO2、C1-4烷氧基、-NR48R49任选取代的苯基或 任选取代的C1-8烷基，或f) 或g) V是a)O,b)CH2，或c)NR56；R48和R49在各种情况下是相同或不同的，是a)H，或b)C1-4烷基；R54是a)OH,b)C1-4烷氧基，或c)-NR57R58；R55是a)H，或b)由吲哚基、OH、巯基、咪唑基、甲硫基、氨基、由OH、-C(=O)-NH2、-CO2H或-C(=NH)-NH2任选取代的苯基任选取代的C1-7烷基；R56是a)H,b)苯基，或c)由OH任选取代的C1-6烷基；R57和R58在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)C1-5烷基，c)C1-3环烷基，或d)苯基；R44是a)由C1-6烷氧基或C1-6羟基、C3-6环烷基、具有1-3个氮原子的6-元芳族任选苯并-稠合的杂环部分任选取代的C1-8烷基，该苯并稠合杂环部分可由一个或两个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基取代，b) c)苯基，或d)吡啶基；R45是a)C1-16烷基，b)C2-16链烯基，其中取代基(a)和(b)可由C1-6烷氧基羰基或具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分任选取代，c)具有6-10个碳原子的芳族部分，或d)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-、6-或7-元芳族杂环部分，其中取代基(c)和(d)可由羧基、卤代、-CN、甲酰基、CF3、-NO2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基羰基任选取代；R46和R47在各种情况下可相同或不同，是a)H,b)苯基，c)C1-6烷基，或d)苄基；R50和R51在各种情况下是相同或不同的，是a)H,b)OH,c)由-NR48R49任选取代的C1-6烷基，其中R48和R49如上所定义，d)R50和R51一起是=O；R52是a)具有6-10个碳原子的芳族部分，b)具有1-3个选自S、N和O的原子的5-或6-元的芳族任选苯并-稠合的杂环部分，其中取代基(a)和(b)同样可由1-3个-NO2、CF3、卤代、-CN、OH、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-5酰基任选取代，c)吗啉基，d)OH,e)C1-6烷氧基，f)-NR48R49，其中R48和R49如上所定义，g)-C(=O)-R59，或h) R53是a)H,b)甲酰基，c)C1-4烷基，d)C1-4酰基，e)苯基，f)C3-6环烷基，g)-P(O)(OR37)(OR38)，或h)-SO2R39，其中R37、R38和R39如上所定义；R59是a)吗啉基，b)OH，或c)C1-6烷氧基；h是1、2或3；i是0,1或2；j是0或1；k是3、4或5；r是1、2、3、4、5或6；t是0、1、2、3、4、5或6；u是1或2；和Q是a)氢；b)卤代；c)NO2,d)N3,e)C1-6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基， m)-氨磺酰(H2NSO2-),n)-NHOH, p)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，q) r)氨基，s)C1-C6烷基氨基-，t)二(C1-C6烷基)氨基-u) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，v)OH,w)氰基，x)羟基(C1-C6烷基)，y) z) 其中r是1-6,aa) bb) cc) 其中R84是氢或C1-6烷基，dd) 其中R85是氢，由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；ee) 其中R84是氢或C1-6烷基，ff)取代的或未取代的C6-C10芳基部分，gg)具有1-3个选自O、N或S的原子的、取代的或未取代的单环或双环的、饱和或不饱和的杂环部分，所述环通过环碳或氮键合到苯取代基上，hh)具有1-3个选自O、N或S的杂原子的单环或双环的取代或未取代的杂芳族部分，所述环通过环碳或氮键合到苯基取代基上，其中该杂芳族部分可另外具有稠合的苯或萘环；所述取代基例如p、q、ff、gg和hh部分选自以下1或2个基团1)卤代，2)C1-6烷基，3)NO2,4)N3,5) 6) 7)甲酰基，8) 9) 10)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元的芳族杂环基团，11) 12) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，13)OH,14)羟基(C1-C6烷基)，15) 16) 其中r是1-6,17) 18)-CH2-R80，其中R80是a)-OR32，其中R32如上所定义，b)-SR32，其中R32如上所定义，c)-NR32R33，其中R32和R33如上所定义，或d)含有1-4个O、S或N原子的5-或6-元的杂芳族，19) 其中R84如上所定义，20)氰基，21)羧基，22)CF3,23) 24) 其中苯基部分可由卤代或(C1-C6)烷基任选取代，25) 其中R60和R61如上所定义，26) 或 其中R91是具有1-3个O、N或S的5-或6-元的芳族杂环基团，27) 28) 其中R85如上所定义，29) 其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基；或Q与R1和R2之一一起形成-O-CH2-O。
2．权利要求1的化合物，其中A是 其中Q、R2和R3如在权利要求1中所定义。
3．下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是H、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；R2和R3各独立是a)H,b)F,c)Cl,d)Br,e)C1-6烷基，f)NO2,g)I,h)C1-6烷氧基，i)OH,j)氨基，或k)氰基；和Q是a)氢，b)卤代，c)NO2,d)N3,e)C1-C6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m) n)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，o) p)氨基，q)C1-C6烷基氨基-，r)二(C1-C6烷基)氨基-，s) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，t)OH,u)氰基，v)羟基(C1-C6烷基)，w) x) 其中r是1-6,y) z) aa) 其中R84是氢或C1-6烷基，bb) 其中R85是氢、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基，cc) 其中R84如上所定义，dd) ee) ff) gg) hh) ii) jj) kk) ll) mm) nn) oo) 其中R92是H或C1-6烷基，pp) qq) rr) ss) tt) uu) vv) ww) xx) yy) zz) aaa)由X和Y任选取代的二嗪基，bbb)由X和Y任选取代的三嗪基，ccc)由X和Y任选取代的喹啉基，ddd)由X和Y任选取代的喹喔啉基，eee)由X和Y任选取代的二氮杂萘基，fff) ggg) hhh) 或iii) B是具有一个氮和三个碳的不饱和4-原子连接体；M是a)H,b)C1-8烷基，c)C3-8环烷基，d)-(CH2)mOR66，或e)-(CH2)nNR67R68；Z是a)O,b)S，或c)NM；W是a)CH,b)N或c)S或O，当Z是NM时；X和Y各独立是a)氢，b)卤代，c)NO2,d)N3,e)C1-6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m)杂芳基 其中杂芳基是具有1-3个选自O、N或S的杂原子的5-或6-元芳族杂环基团，n) o)氨基，p)C1-C6烷基氨基-，q)二(C1-C6烷基)氨基-，r) 其中R60和R61各独立是氢或C1-C6烷基，s)OH,t)羟基(C1-C6烷基)，u) v) 其中r是1-6,w) x) y) 其中R84如上所定义，z)氰基，aa)羧基，bb)CF3,cc)巯基，dd) ee) 其中苯基部分可由卤代或C1-C6烷基任选取代，ff) gg) 其中R85如上所定义，或hh) 其中R99、R100和R101各独立是C1-6烷基；或Q与R1和R3之一共同形成-O-CH2-O；R62是a)H,b)由一个或多个卤代任选取代的C1-8烷基，或c)由一个或多个OH，或C1-8烷氧基任选取代的C1-8烷基，E是a)NR69,b)-S(=O)i，其中i是0、1或2，或c)O；R63是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，或d)卤代；R66是H或C1-4烷基；R67和R68各独立是H或C1-4烷基，或NR67R68一起是-(CH2)m-；R69是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，d)-CO2R81,e)COR82,f)-C(=O)-(CH2)q-C(=O)R81,g)-S(=O)z-C1-6烷基，h)-S(=O)z-(CH2)q-芳基，或i)-(C=O)j-Het，其中j是0或1；Z1是a)-CH2-，或b)-CH(R70)-CH2-；Z2是a)-O2S-,b)-O-,c)-S-,d)-SO-，或e)-N(R71)-；Z3是a)S,b)SO,c)SO2，或d)O；A1是H或CH3；A2是a)H,b)OH-,c)CH3CO2-,d)CH3-,e)CH3O-,f)R72O-CH2-C(O)-NH-,g)R73O-C(O)-NH-,h)R73-C(O)-NH-,i)(C1-C2)烷基-O-C(O)-，或j)HO-CH2；或A1和A2一起是a) 或b)O=；R64是H或CH3；m是4或5；n是0、1、2、3、4或5；y是0或1；p是0、1、2、3、4或5；w是1、2或3；q是1、2、3或4；z是0或1；R65是a)R74OC(R75)(R76)-C(O)-,b)R77OC(O)-,c)R78(O)-,d)R79-SO2-，或e)R80-NH-C(O)-；R70是H或(C1-C3)烷基；R71是a)R74OC(R75)(R76)-C(O)-,b)R77O-C(O)-,c)R78-C(O)-,d) e) f)H3C-C(O)-(CH2)2-C(O)-,g)R79-SO2-,h) i)R80-NH-C(O)-,R72是a)H,b)CH3,c)苯基-CH2-，或d)CH3C(O)-；R73是(C1-C3)烷基或苯基；R74是H、CH3、苯基-CH2-或CH3-C(O)-；R75和R76各独立是H或CH3，或R75和R76一起是-CH2CH2-；R77是(C1-C3)烷基或苯基；R78是H、(C1-C4)烷基、芳基-(CH2)n1、ClH2C、Cl2HC、FH2C-、F2HC-或(C3-C6)环烷基；R79是CH3、-CH2Cl、-CH2CH=CH2、芳基或-CH2CN；R80是-(CH2)n1-芳基，其中n1是0或1；R81是a)H,b)由一个或多个OH、卤代或CN任选取代的C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或d)-(CH2)q-OR83，其中q如上所定义；R82是a)由一个或多个OH、卤代或CN任选取代的C1-6烷基，b)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或c)-(CH2)q-OR83，其中q如上所定义；R83是a)H,b)C1-6烷基，c)-(CH2)q-芳基，其中q如上所定义，或d)-C(=O)C1-6烷基；和芳基是苯基、吡啶基或萘基，所述苯基、吡啶基或萘基部分由一个或多个卤代、-CN、OH、SH、C1-6烷氧基或C1-6烷硫基任选取代。
4．下式化合物或其药学上可接受的盐， 其中R1是H、由一个或多个F、Cl、OH、C1-8烷氧基或C1-8酰氧基任选取代的C1-8烷基、C3-6环烷基或C1-8烷氧基；R2和R3各独立是H或F；或R2和R3一起代表 Q是a)氢，b)卤代，c)N3,d)NO2,e)C1-C6烷硫基，f) g) h)C1-C6烷基，i)C1-C6烷氧基，j)甲酰基，k) l) m) n)(C1-C6烷氧基)2N-,o)含有1-3个O、N或S并通过碳或氮连接到苯基取代基上的5-或6-元的杂环，所述杂环部分由R96任选取代，p) q)由R96任选取代的苯基，或r)含有1-3个O、N或S并通过碳或氮连接到苯基取代基上的5-或6-元饱和或不饱和的杂环，所述杂环部分由R96任选取代，和R96是a)C1-C6烷基-OH,b) c) d)氰基，e)甲酰基，f) g) h) 其中R84、R85和R86各独立是C1-6烷基，I) j) k) 其中苯基可由卤代任选取代，l) m)(C1-C6烷基)2N-,n)C1-C6烷基-NH-,o)氨基，p) q) 或r) 其中R98是苯基、含有1-3个O、N或S并通过一个环碳原子连接到苯基取代基上的5-或6-元杂芳基，或含有1-4个O、N或S并通过一个环碳原子连接到苯基取代基上的5-或6-元饱和或不饱和的杂环。
5．化合物，选自说明书中所描述的实施例1-97的化合物。
6．药用组合物，包含权利要求1的化合物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
7．治疗哺乳动物细菌性感染的方法，该方法包括给予需要此治疗的哺乳动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明叙述了具有抗菌活性和用于治疗细菌性疾病的异噁唑啉酮衍生物。更具体地说,提供了具有通式(Ⅰ)的新的异噁唑啉酮,其中A和R
文档编号A61K31/496GK1314813SQ99809894
公开日2001年9月26日 申请日期1999年8月23日 优先权日1998年8月24日
发明者L·B·斯尼德尔, Z·郑 申请人:布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司