葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及天然高分子/键合药技术领域，尤其涉及一种葡聚糖/阿霉素键合药 纳米粒及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 阿霉素（Doxorubicin)，又被称为多索柔比星、亚德里亚霉素、14-羟正丁霉素等， 是一种具有广谱抗肿瘤活性的高效抗肿瘤药物，其主要作用机理是嵌入DNA而抑制核酸的 合成。阿霉素具有强烈的细胞毒性作用，对各种周期的肿瘤细胞都具有杀灭作用，因此其适 用于多种肿瘤的化学治疗。临床上，阿霉素主要通过静脉注射给药的方式进行化学治疗，但 是，其在单独使用时，对于机体的强烈副作用如引发呕吐、脱发、影响骨髓造血功能和强烈 的心脏毒性等，不仅给病人带来了巨大的痛苦，而且在很大程度上影响了该类药物更广泛 地应用。
[0003] 相对于单纯的游离药物，纳米载体得益于"EPR效应"的存在而具有更长的血液循 环时间和在病灶区域优先积累的效果，对于肿瘤的治疗具有潜在巨大的优势。而利用高分 子键合药物自身形成的亲水疏水结构，可以自组装成纳米颗粒，这不仅可以有效降低药物 本身在治疗过程中所带来的副作用，而且更能增进药物在肿瘤部位的被动累积，从而提高 药物的传输效率和生物利用度。
[0004] 目前，常用的高分子键合药辅料多为具有良好生物相容性的材料，如聚乙二醇 (PEG)、聚乳酸（PLA)等。其中，葡聚糖（又名右旋糖酐、红细胞生成素（EP0)等）是一类具有 良好生物相容性的天然高分子多糖材料，在临床上是代血浆的主要成分，也是一种重要的 药物辅料，在药物制剂中被广泛使用。在阿霉素键合药载体方面，申请号为201210512758. 4 的中国专利文献中，首先通过将不同的具有pH敏感性的酸酐对阿霉素进行修饰，然后将阿 霉素键合到葡聚糖分子中，制备得到了具有不同pH敏感性的葡聚糖-酸酐-阿霉素键合 药；并同时将具有肿瘤靶向效果的叶酸引入到所述键合药中。所述引入叶酸的键合药具有 一定的pH敏感释放的能力。
[0005] 为了提高生物相容性等，申请号为201310728141.0的中国专利文献中，可以将溶 解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与葡聚糖混合后进行反应，得到具有肟键结构的葡聚糖-阿霉 素键合药；或者将溶解有盐酸阿霉素的缓冲溶液与葡聚糖及氰基硼氢化钠混合后进行反 应，得到具有酰胺键结构的葡聚糖-阿霉素键合药。而目前，通过葡聚糖希夫碱键键合阿霉 素、并直接自组装形成键合药纳米粒的研宄还未见报道。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒及其制备方 法，本发明提供的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒具有良好的生物相容性和pH敏感性，且其 制备方法简单，利于应用。
[0007] 本发明提供一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和 式II所示的第二重复单元：
[0008]
【主权项】
1. 一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第 二重复单元：
式II中，&和R2独立地选自式1?3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为X，所述第二重复单元的聚合度为y，〇. I < x/y < 100。
2. 根据权利要求1所述的葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，其特征在于，6 < x < 12346 ; I ^ y ^ 12346〇
3. -种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤： 将阿霉素源和氧化度为1 %?91 %的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反应的温度 为0°C?60°C，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒； 所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二 重复单元：
式II中，&和R2独立地选自式1和2所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为χ，所述第二重复单元的聚合度为y，〇. I < χ/y < 100。
4. 一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，包括以下步骤： 将阿霉素源和cRGDfk及氧化度为1 %?91 %的氧化葡聚糖在溶剂中进行反应，所述反 应的温度为〇°C?60°C，得到葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒； 所述葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二 重复单元：
式II中，&和R2独立地选自式1?3所示的基团中的任意一种；
所述第一重复单元的聚合度为X，所述第二重复单元的聚合度为y，〇. I < x/y < 100。
5. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述氧化葡聚糖按照以下方法制 备： 将葡聚糖和高碘酸钠在水中进行反应，得到氧化度为1 %?91 %的氧化葡聚糖。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述葡聚糖的分子量为lOOOg/mol? 2000000g/mol〇
7. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为蒸馏水；所述阿霉素 源为盐酸阿霉素；所述反应在PH值为6. 5?8. 5的条件下进行。
8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为3天?13天。
9. 根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基亚砜；所述阿 霉素源为阿霉素。
10. 根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为12h?160h。
【专利摘要】本发明提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒，包括式I所示的第一重复单元和式II所示的第二重复单元；式II中，R1和R2独立地选自式1～3所示的基团中的任意一种。本发明提供了一种葡聚糖/阿霉素键合药纳米粒的制备方法，简便易行。本发明以抗肿瘤药物阿霉素作为疏水段，以未键合的葡聚糖链作为亲水段，通过自组装形成具有pH值敏感性的葡聚糖-阿霉素键合药纳米粒；所述键合药纳米粒还具有良好生物相容性和在肿瘤部位的EPR效应。另外，当本发明引入cRGDfk时，所述键合药纳米粒具有主动靶向的功能，能更高效的传递药物。
【IPC分类】A61P35-00, A61K9-14, A61K31-704, A61K47-48
【公开号】CN104523598
【申请号】CN201410783149
【发明人】于双江, 吕强, 贺超良, 陈学思
【申请人】中国科学院长春应用化学研究所
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月16日