子束照射(25 KGy)消毒，分子量(平均质量)会最终下降到190 kg/mol左右。通常，聚合物(譬如生物可降解的聚合物，以PLLA为例)的分解受到热量、光照、湿度与其它因素的影响。因此，当生成的游离基开始破坏聚合物链时，诸如乳酸单体、环状齐聚物与较短的聚合物链等一系列副产品便会出现。除此之外，氧气、水或譬如源于催化剂的残留金属等的存在会加剧分解。更具体地讲，聚L-乳酸类的聚酯聚合物在受热时便会发生热降解。当温度接近150摄氏度或更高时，降解更为明显(按照质量损失来计算)。聚合物还会发生随机的链断裂。为了阐述高温下的乳酸，便假设在乳酸单体与聚合物链之间存在一个平衡。除了乳酸外，降解产物还包括乙醛与其它环状齐聚物。尽管对PLLA的降解机制还不十分清楚，但降解过程中涉及到了游离基链。由于链末端受到羟基的破坏导致解聚。由于水的存在，在聚合物中发生酯水解。沿着聚合物链发生了受热解聚。对于从末端羟基的回咬导致的解聚或沿聚合物主干发生的受热解聚，聚合催化剂、金属离子与路易斯酸的存在可加速这类的解聚。
[0060]在部分实施例中，对可植入的医疗设备的制作包含至少一个针对熔化的聚合物的操作步骤，而其它的则可能包含至少两个操作步骤。在这两个操作步骤中，加工温度高于聚合物的玻璃化温度。在部分实施例中，对可植入的医疗设备的制作包含至少一个针对熔化的聚合物的操作步骤与至少一个额外的操作步骤。在执行上述操作时，加工温度高于聚合物的玻璃化温度。各个操作步骤可能发生在温度至少达到160摄氏度、180摄氏度、200摄氏度或210摄氏度的情况下。
[0061]在部分实施例中，对可植入的医疗设备的制作包含上述任何操作步骤。这些步骤包括含药聚合物管道的挤压、成形管道的径向变形、采用变形的管道制作支架、支架的固定与消毒。上述步骤是按照顺序依次执行的，但也可视具体情况将消毒过程提前。上文对实施例中涉及到的各种可能的操作步骤进行了探讨。
实施例
[0062]实施例1:生物可降解的聚酯聚合物(PLGA)与药物结晶体
首先采用干磨机将大小约2mm的PLGA (85/25 ;熔点介于135 — 150摄氏度之间；c，
1.V 3.1)颗粒打磨成大小小于500um的颗粒,接着采用气流粉碎机将其进一步打磨成大小小于10nm的颗粒。直接采用气流粉碎机将西罗莫司与紫杉醇药物粉末打磨成大小小于10nm的颗粒。采用搅拌机将聚合物与药物以98:2 (质量比)的比例进行预混合。西罗莫司对紫杉醇的配比为1:1 (同样采用质量比)。
[0063]实施例2:含有西罗莫司与紫杉醇的生物可降解的管状物的挤出
将上例预混合的重为200g的由药物与聚合物构成复合物在45摄氏度的条件下干燥一个晚上。挤出温度设定在160摄氏度，挤出螺旋的转速为每分钟20转。挤出的含西罗莫司与紫杉醇的生物可降解的管状物，其外径为1.8mm，厚度为150um。在最终的管状物中，至少有部分晶体结构含有1%的紫杉醇与1%的西罗莫司(以质量为标准)。
[0064]实施例3:聚合物与药物的分子取向通过中空成形技术对上例的含有紫杉醇与西罗莫司的生物可降解的管状物进行进一步变形处理。在本例中，将管状物插入内直径为2.0mm且采用10PSI的空气加压的金属模型中。在将模型温度加热到60摄氏度(高于PLGA玻璃化温度10度)之后，让管状物停留在模型内30秒后将其取出，迅速冷却至室温。无论是药物还是聚合物的分子，均沿径向与轴向排列。
[0065]实施例4:采用激光切割生物可降解的含药管状物
采用飞秒超脉冲激光依据设计规范切割经上例变形处理的生物可降解的含药管状物。图1显示了经激光切割的采用发明的药物与聚合物挤压而成的管状物制作的支架。
[0066]实施例5:针对成形的管状物中紫杉醇与西罗莫司的HPLC分析
为了确定成形的生物可降解的含药管状物中紫杉醇与西罗莫司的稳定性，将支架与1mg的由药物与聚合物组成的混合物放在Iml的萃取溶液(50%的乙醇与50%的甲醇)中，在室温下连续振荡一个晚上。取10 μ I的萃取溶解对其进行HPLC分析(ΗΡ16系列1090，加利福尼亚帕罗奥图Hewlett-Packard有限公司)。样品在C18反相柱(HP:4.6 X 10mmRP18)上借助含有0.005%的TFA缓冲液(0.05ml的三氟乙酸与100ml的乙腈混合)的流动相进行分析。缓冲液的输送速度为每分钟1.0ml。对于预混合的由药物与聚合物构成的复合物及支架中的紫杉醇与西罗莫司的峰值，采用波长介于218nm与280nm之间的紫外线进行检测。图2展示了对预挤压的管状物(A)及支架(B)中紫杉醇与西罗莫司的HPLC分析过程。
[0067]实施例6:药物易受侵犯性调查
为了进一步调查被融入到支架内部的药物的易受侵犯性，将两个各重5g的管状物放入50ml的药物释放媒介中4个星期。在这整个期间保持37摄氏度的温度不变。这两个管状物，一个采用单纯的PLGA挤压而成，另一个则采用由药物与聚合物构成的复合物挤压而成。4个星期以后，对媒介进行杀菌处理后用于培养平滑肌细胞(细胞类型)1个星期。I个星期以后，药物-PLGA组的细胞总数明显小于PLGA组，这就说明药物起到了抑制肌肉细胞增殖的作用。
【主权项】
1.一个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体,至少一种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内，这类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的，治疗剂选自包括免疫抑制剂在内的组；该免疫抑制剂是指西罗莫司或其前体药物或类似物，其中 该西罗莫司类似物与/或前体药物选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、柏欧琳莫司、吡美莫司、色普瑞琳莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经亲免素与上述物质的混合物或类似物。
2.该生物可降解的聚酯聚合物选自PLGA、PLDLA与PLC等，选定的聚合物的熔点低于所叙的治疗剂的熔点。
3.根据权利要求1所叙的支架，该免疫抑制剂与聚酯聚合物之间的比例介于1:99到30:70之间。
4.一个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体,至少一种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内，这类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的，治疗剂选自包括抗肿瘤制剂在内的组。
5.根据权利要求4所叙的支架，该抗肿瘤制剂是指紫杉醇或其前体药物或类似物，该抗肿瘤制剂选自卡钼、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺钼、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β -D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶与上述物质的混合物或类似物。
6.根据权利要求4所叙的支架，该生物可降解的聚酯聚合物选自PLDLA与TOLA等，选定的聚合物的熔点低于所叙的被封装的抗肿瘤制剂的熔点。
7.根据权利要求6所叙的支架，该抗肿瘤制剂与聚酯聚合物之间的比例介于1:99到30:70之间。
8.—个生物可降解的药物洗脱支架包含:一个采用生物可降解的聚酯聚合物制作的支架主体，两种或多种治疗剂融入到生物可降解的聚合物支架主体内。该类治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的治疗剂选择包括抗肿瘤制剂、免疫抑制剂与消炎制剂在内的组；该治疗剂是指由免疫抑制剂与抗肿瘤制剂构成的混合，两者的质量比介于99:1到1:99之间；该免疫抑制剂是指西罗莫司或其前体药物或类似物。
9.根据权利要求8所叙的支架，该西罗莫司类似物与/或前体药物选自佐他莫司、他克莫司、依维莫司、柏欧琳莫司、吡美莫司、色普瑞琳莫司、西罗莫司、TAFA 93、恩拉霉素、神经亲免素与上述物质的混合物或类似物；该抗肿瘤制剂是指紫杉醇或其前体药物或类似物；该抗肿瘤制剂选自卡钼、长春瑞滨、阿霉素、吉西他滨、放线菌素D、顺钼、喜树碱、5氟尿嘧啶、环磷酰胺、1-β -D-阿拉伯呋喃糖基盐酸胞嘧啶与上述物质的混合物或类似物；该消炎制剂是指地塞米松；该生物可降解的聚酯聚合物选自PLGA、PLDLA与PLC等，选定的聚合物的熔点低于所叙的被封装的治疗剂、抗肿瘤制剂与消炎制剂的熔点。
10.一种制作生物可降解的含药药物洗脱支架的方法包含:对可复合的由药物与聚合物构成的复合物的选择、采用不同的纳米技术对聚合物与治疗剂进行预结晶处理、通过挤压或注射成形过程挤压含药聚合物/药物复合物、基于中空成形技术对聚合物与药物分子进行定向以及采用超脉冲激光技术依据支架的设计样式来切割支架；治疗剂的熔点要高于负责融入治疗剂的生物可降解的聚合物的熔点；采用不同的纳米技术对聚合物与治疗剂进行预结晶处理；含药管状物或片状物的挤压或注射成形的温度要高于聚合物的熔点，同时也要低于被封装的药物的熔点；经预结晶处理的药物与聚合物被预混合、挤压或注射成形；经预结晶处理的药物单独通过挤压机中的下游进料器被添加到已熔化的聚合物中；在高于聚合物玻璃化温度10摄氏度的温度条件下，利用中空成形技术对成形的含药管状物进行轴向与径向变形；参考支架设计规范采用超短脉冲激光来切割已经变形处理的含药管状物；该方法进一步包含了在将复合物涂抹在支架的表面之后且在进入消毒程序之前，将支架固定在支撑膜上。
【专利摘要】本发明涉及一种诸如采用聚合物制作的支架等可植入式药物缓慢洗脱的医疗器械，更具体地说，所采用的聚合物是指包括生物可降解的聚酯在内的生物降可解聚合物。发明的医疗器械至少包含了一种治疗剂融入到至少一种生物可降解的聚合物内。该治疗剂至少有一部分是由结晶体构成的。采用相关设备与方法进行封装的一种或多种治疗剂选自以下已披露的治疗剂：免疫抑制剂、抗肿瘤制剂与消炎制剂。其它实施例中包含了制作可植入的含药医疗设备的方法。
【IPC分类】A61L31-12, A61L31-16, A61L31-06, A61L31-14
【公开号】CN104524646
【申请号】CN201410243194
【发明人】吴天根
【申请人】东莞天天向上医疗科技有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年6月3日