改善药物中具有脒官能团的活性物质的生物利用度的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是2007年7月10日提交的发明名称为"改善药物中具有脒官能团的活性 物质的生物利用度"的第200780027530. 3号中国专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及改善具有至少一个脒官能团的药用物质的生物利用度，还涉及包含相 应的改性药用物质的药物。
【背景技术】
[0003] 包含具有一个或多个脒官能团的活性成份的药物制剂在口服应用时几乎不表现 出药理学作用。在口服给药后活性成份的治疗作用的前提条件是其在胃肠道吸收。这种作 用的最重要的机制是被动扩散。通过被动扩散途径的吸收程度取决于亲油性，并因此取决 于活性成份的酸性和碱性。
[0004] 高碱性化合物例如苯甲脒在胃中（pHl)和在小肠中（pH6. 4)几乎被完全离子化。 因此，在口服给药后吸收一一这需要通过胃肠道膜的脂双层一一仅极小程度地发生。在口 服应用时，一般认为具有脒作为官能团的所有活性成份表现出不充分的吸收。
[0005] 通过引入氧原子，N-羟基化衍生物例如酰胺肟表现出较低的碱性。酰胺肟在生理 学条件下是非质子化的。苯甲酰胺肟是多种包含酰胺肟官能团的药用物质的模型化合物 [Clement,B. (2002)DrugMet.Rev. 34 565-579]。然而，在希美加群（ximelagatran)的情 况下，与美拉加群（melagatran)相比，通过引入酰胺肟官能团仅可以将口服生物利用度由 7%增加至 14% [Clement,B. ;Lopian，K. (2003)DrugMet.Dispos. 31 645-651]。因此，仍 然迫切需要口服给药后经过胃肠道有效地被吸收的具有脒官能团的药用物质。
【发明内容】
[0006] 因此，本发明的目的是增加包含脒官能团的物质的口服生物利用度。
[0007] 通过权利要求1的技术特征实现本发明的目的，从属权利要求表示了本发明的优 选实施方案。
[0008] 根据本发明的应用，用N，N'-二羟基脒、N，N'-二羟基脒酯、N，N'-二羟基脒 醚和噁二唑啉代替至少一个脒官能团，使得它们在口服给药后最初被有效地吸收，然后通 过内源酯酶和N-还原被转化回实际的活性形式：脒（前药原理）。改性脒官能团在胃肠道 中优异的可吸收性明显归功于活性成份分子的大大降低的碱性和增加的亲油性。将脒官能 团化学改性为N，N'-二羟基脒官能团将pKa从脒的约11降低至N，N'-二羟基脒和其酯 和醚的约4。因此，在活性成份吸收的主要位置一一肠道中，N，N'-二羟基脒或N，N'-二 羟基脒酯和N，N'-二羟基脒醚几乎完全是游离碱的形式。通过对脒官能团进行改性而降 低碱性的同时，相应的活性成份的亲油性增加。
[0009] 活性成份包含至少一个所建议的形式的活性脒基是足够的。因此，活性成份可以 包含多个脒基（例如，在戊双脒的情况下包含两个脒基），在这种情况下，这些基团中的至 少一个以上述方式改性。只要至少一个活性成份具有脒基，就可以同样采用活性成份的混 合物。口服剂形可以制备为液体、半固体或固体制剂，特别是片剂、包衣片剂、小丸剂或微胶 囊剂。关于这一点，对于那些其中采用液体制剂的实施方案，活性成份或活性成份的混合 物可以溶于适当的无毒溶剂如水、一元醇（特别是乙醇）、多元醇（特别是甘油和/或丙二 醇）、聚二醇（特别是聚乙二醇和/或饱和的植物脂肪酸三甘油酯（miglyol))、甘油缩甲 醛、二甲基异山梨醇、天然或合成油。常用的碱可用于制备半固体或固体制剂，例如膨润土、 硅酸铝镁（Veegum)、瓜尔胶和/或纤维素衍生物、特别是甲基纤维素和/或羧基甲基纤维 素、和乙烯醇和/或乙烯基吡咯烷酮的聚合物、藻酸盐、果胶、聚丙烯酸酯、固体和/或液体 聚乙二醇、石蜡、脂肪醇、矿脂（petrolatum)和/或蜡、脂肪酸和/或脂肪酸酯。
[0010] 固体制剂可以进一步包含目前已知的补充剂（extender)例如胶体二氧化娃、滑 石、乳糖、淀粉、糖、明胶、金属氧化物和/或金属盐。合适的其它添加剂有稳定剂、乳化剂、 分散剂和防腐剂。
[0011] 通过本发明的方法改性的药用物质口服给药时表现出优异的可吸收性并因此表 现出优异的生物利用度，因此，脒的药理学作用明显增加。因此，现在可以提供用于脒的口 服的最佳药物形式。
[0012] 由于脒官能团是用于多种应用领域的多种重要活性成份的基本组成部分这 一事实，本发明的应用特别重要。此外，脒基还是以下活性成份种类或活性成份的组 成部分：蛋白酶抑制剂（凝血酶抑制剂例如美拉加群；因子Xa、因子VII和凝血级联 (gerinnungskaskade)的所有蛋白酶的抑制剂；蛋白裂解酶（matriptase)抑制剂）；抗凝 血剂；溶血栓剂；抗纤维蛋白溶解剂；DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物（例如戊双脒、二 脒那秦、氮氨菲啶（isometamidium)) ;N-甲基-D-天冬氨酸受体诘抗剂以及病毒酶抑制剂 (例如神经氨酸酶抑制剂）。
[0013] 此外，包含活性脒基的活性成份还可以用于抑制血液凝固，用于预防和治疗内脏 和皮肤利什曼病、锥虫病（非洲昏睡病）、由卡氏肺囊虫（Pneumocystiscarinii)引起的肺 炎（PcP)，用于抑制恶性肿瘤的生长、降低血压、神经保护（neuroprotection)，以及用于控 制病毒感染例如流感和HIV感染。
[0014] 以上所列仅是通过举例说明，且本发明原理上包括所有具有至少一个脒基的活性 成份。因此根据本发明的应用可以应用于范围非常广泛的活性成份种类和指征，并可以显 著提高其活性形式包含脒的多种药用物质的生物利用度。
[0015] 可以提及的根据本发明改性的药用物质的实例有N，N'-二羟基苯甲脒和其根据 本发明的衍生物。可以根据Ley和Liu等的描述合成N，N'-二羟基苯甲脒[LeyH. (1898) Ber.Dtsch.Chem.Ges. 31 2126-2129；LiuK.-C.；SheltonB.R.；HewsRK. (1980)J.Org. Chem.45 3916-3918]。其单醋的合成可以按照Ley等的方法[Ley,H. :Ulrich，M. (1914) Ber.Dtsch.Chem.Ges. 472938-2944]。可以用例如碘甲烷通过单醚的0-甲基化合成其二 醚。可以根据Andrewes等的描述合成N，N'-二羟基苯甲脒的单醋和二醋[Andrewes，C. H. ；King,H. ；ffalker,J. (1946)ProceedingsoftheRoyalSocietyofLondon,SeriesB 133 20-62]。可以根据Desherces等的描述合成4_羟基-I, 2, 4_噁二挫啉[Desherces,S.; Barrans1J. ；Roubaty,J.L. (1978)RevueRoumainedeChimie23 203-208]〇
[0016] 为了阐述由胃肠道的吸收并随后还原为游离的脒，选择N，N'-二羟基苯甲脒作 为新的前药原理的模型化合物，并且向三头猪口服和静脉给药。在体内N，N'-二羟基苯甲 脒代谢为苯甲脒按照如下方式进行：
【主权项】
1. 下列各式的N，f -二羟基脒（I)、N，f -二羟基脒醚（II)、N，f -二羟基脒二 醚（III)、N，N'-二羟基脒酯（IV)、N，N'-二羟基脒二酯（V)或4-羟基-1，2, 4-噁二唑 啉（VI)作为药物中药用物质的脒官能团的替代者在改善所述药用物质的生物利用度中的 应用，
其中R是氢、烷基和/或芳基。
2. 如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药用物质选自蛋白酶抑制剂、DNA嵌入 化合物和RNA嵌入化合物、病毒酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂。
3. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂是凝血酶抑制剂；因子 Xa、因子VII或凝血级联的所有蛋白酶的抑制剂；或蛋白裂解酶抑制剂。
4. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述蛋白酶抑制剂是尿激酶抑制剂。
5. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述DNA嵌入化合物和RNA嵌入化合物是戊 双脒、二脒那秦、氮氨菲定。
6. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述病毒酶抑制剂是神经氨酸酶抑制剂。
7. 如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药用物质是N-甲基-D-天冬氨酸受体 拮抗剂。
8. 如前述权利要求之一所述的应用，其特征在于，所述药用物质用于预防和治疗内脏 和/或皮肤利什曼病、锥虫病、由卡氏肺囊虫引起的肺炎，用于抑制恶性肿瘤的生长，用于 抑制血液凝固，用于降低血压，用于神经保护，以及用于对抗病毒感染，包括流感和HIV感 染。
【专利摘要】本发明涉及以上各式的N,N′-二羟基脒(I)、N,N′-二羟基脒醚(II)、N,N′-二羟基脒二醚(III)、N,N′-二羟基脒酯(IV)、N,N′-二羟基脒二酯(V)、或4-羟基-1,2,4-噁二唑啉(VI)作为药物中的脒官能团的替代者在改善药物的生物利用度中的应用，其中R表示氢、烷基和/或芳基。
【IPC分类】A61P11-00, A61P31-16, A61K31-4245, A61P25-00, A61K31-155, A61P31-12, A61P35-00, A61P7-02, A61P9-12, A61P31-18
【公开号】CN104644619
【申请号】CN201510045378
【发明人】B·克莱门特, C·雷
【申请人】第三专利投资有限两合公司
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2007年7月10日
【公告号】CA2658434A1, CA2658434C, CA2777173A1, CN101506151A, DE102006034256A1, EP2046732A1, EP2046732B1, US20090270440, WO2008009264A1