化合物xl-001在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化合物XL-001【N-(4-二乙氨基-苄基）-4-甲氧基-N-对甲 苯基-苯磺酰胺；一种大麻素受体的反向激动剂（Inverseagonist)】的新用途，具体涉及 化合物XL-001在制备治疗慢性肾脏病（CKD)的药物中的用途。
【背景技术】
[0002] 慢性肾脏病（CKD)正成为一种"公众健康问题"，严重危害人类健康并消耗大量卫 生资源。然而，目前临床上尚缺乏有效延缓CKD进展的药物。针对CKD的发病机制，寻找有 效地抑制或延缓CKD进展的药物无疑是当前肾脏病学界的当务之急，成为亟待攻克的战略 重点之一。
[0003] 大麻素受体（Cannabinoidreceptor)是一组G蛋白偶联受体（Front Biosci，2009, 14:944)，参与机体内的食欲、疼痛、心情和记忆反应。大麻素受体主 要包括两种亚型，大麻素受体I(CBl)和大麻素受体2 (CB2)。CBl主要在中枢神经 系统表达（Science，2002,296:678) ;CB2主要表达于免疫系统和造血干细胞（Cell Immunol, 2014, 287:1)。近年来研宄发现，CBl和CB2与肾脏疾病密切相关（Kidney Int，2014JMolMed，2014, 92:779)。本发明涉及利用一种新的小分子化合物作为一种新 颖的、有效性的CB2受体的反向激动剂，从而抑制慢性肾脏纤维化进展过程中肾组织损伤 和肾脏纤维化、延缓或/和逆转慢性肾脏病的病程。，
[0004] 单侧输尿管结扎（UUO)是经典的CKD动物模型，UUO模型的特点是可以快速完整地 展示梗阻侧肾小管间质纤维化的不同病理阶段和特征，包括炎细胞浸润、小管细胞的增殖 和凋亡、肌成纤维细胞的活化、纤维连接蛋白（Fibronectin)和I型胶原（CollagenI)的 沉积。缺血-再灌注（IRI)模型是经典的急性肾损伤（AKI)向慢性肾脏病（CKD)进展的模 型。单侧肾脏进行缺血-再灌注（IRI)手术10天，然后合并进行对侧肾脏的切除（UIRI)， 能够明显展示慢性肾脏纤维化的病理过程，其造模方法简便易行，成功率高，且具备手术 切口小、手术时间短及并发症少的优点，建立的模型适合于急性肾损伤向慢性肾纤维化进 展的研宄。
[0005] 在病理上，通常采用Masson染色，来观察组织细胞外胶原蛋白沉积情况。而更具 体的组织纤维化则常常应用肌成纤维细胞的标志蛋白平滑肌肌动蛋白a(a-SM)、纤维连 接蛋白和I型胶原的免疫染色和免疫印迹方法（Westernblotting)来定性、定量观察和评 估。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供小分子化合物XL-001的新用途。XL-001是一种小分子化 合物，为一种CB2受体的反向激动剂。
[0007] 本发明所述的用途是小分子化合物XL-001在制备治疗慢性肾脏病（CKD)的药物 中的用途，可以有效抑制和延缓CKD的进展。
[0008] 根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化 合物XL-001，以及药学上可接受的辅料。
[0009] 本发明的实验证明，小分子化合物XL-001在小鼠动物实验中无明显毒副作用。 发明人对XL-001进行uuo、WRI模型实验。结果表明：与uuo、WRI模型组比较，腹腔注 射XL-001组肾脏间质胶原沉积显著减少，a-SMA、纤连蛋白及I型胶原均显著降低，表明 XL-001能有效抑制UUO、nRI肾脏组织纤维化；并且，在UUO、nRI模型中观察到XL-001对 于e连环蛋白（e-catenin)信号通路（大量研宄表明其促进慢性肾脏纤维化）的有效抑 制作用，提示抑制纤维化同时还具有拮抗0-catenin信号通路的作用。
[0010] 综上所述，XL-001具有显著抑制肾脏组织纤维化和CKD进展的作用，且无明显毒 副作用，因此可用于制备有效抑制CKD进展的药物。
【附图说明】
[0011] 图1是UUO模型各组小鼠肾脏Masson染色图。该图中，从左到右，1 :假手术组；2 : UUO模型组；3 :UU0+XL-001 组。
[0012] 图2是检测UUO模型各组小鼠肾脏纤维化指标纤维连接蛋白（Fibronectin)的免 疫荧光染色图。该图中，从左到右，1 :假手术组；2 :UU0模型组；3 :UU0 +XL-001组。
[0013] 图3是检测UUO模型各组小鼠肾脏纤维化指标I型胶原（CollagenI)的免疫荧 光染色图。该图中，从左到右，1 :假手术组；2 :UU0模型组；3 :UU0+XL-001组。
[0014] 图4检测UUO模型各组小鼠肾脏0-catenin的免疫染色图。该图中，从左到右， 1 :假手术组；2 :UU0模型组；3 :UU0+XL-001组。
[0015] 图5检测MRI模型各组小鼠肾脏Masson染色图。该图中，左：假手术组；中：UIRI 模型组；右：nRI+XL-001组。
[0016] 图6是检测WRI模型各组小鼠肾脏纤维化指标纤维连接蛋白（Fibronectin)的 免疫荧光染色图。该图中，从左到右，1 :假手术组；2WIRI模型组；3WIRI+XL-OOl组。
[0017] 图7是检测nRI模型各组小鼠平滑肌肌动蛋白a(a-SMA)的免疫染色图。该图 中，从左到右，1 :假手术组；2WIRI模型组；3WIRI+XL-OOl组。
[0018] 图8是检测MRI模型各组小鼠0 -catenin的免疫染色图。该图中，从左到右，1 : 假手术组；2AIRI模型组；3AIRI+XL-OOl组。
【具体实施方式】
[0019] 下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
[0020] 实施例一 ：XL-001对UUO小鼠肾脏纤维化的抑制
[0021] 1、实验动物：BALB/c小鼠，雄性，体重20-22g，SPF级。先将动物称重、编号，选择 健康、体重在20-22g的小鼠18只，随机分为3组，每组6只。包括假手术组、模型对照组及 用药组。
[0022] XL-001【N-(4-二乙氨基-苄基）-4-甲氧基-N-对甲苯基-苯磺酰胺；分子式 C25H3tlN2O3S;分子量为438. 58】是由本发明人所在的实验室合成的小分子化合物。XL-001的 分子结构如下式所不：
[0023]
【主权项】
1. 化合物XL-OOl在制备治疗慢性肾脏病的药物中的用途。
2. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述XL-001是CB2受体的反向激动剂。
3. 根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的化合 物XL-001，以及药学上可接受的辅料。
【专利摘要】本发明涉及小分子化合物XL-001的新用途，具体涉及化合物XL-001在制备治疗慢性肾脏病(CKD)的药物中的用途。本发明提供了XL-001在治疗CKD中的应用，其疗效显著，且未见明显毒副作用。因此，本发明所述的XL-001可制备成用于治疗CKD的药物制剂。
【IPC分类】A61K31-18, A61P13-12
【公开号】CN104644620
【申请号】CN201510014311
【发明人】刘友华, 解昭骏, 周丽丽, 杨鹏
【申请人】南方医科大学南方医院
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年1月12日