一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种冻干制剂，特别是涉及一种注射用萘普生钠 冻干粉针制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 注射用萘普生钠用于各种原因引起的发热及疼痛的对症治疗，常用于类风湿性关 节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、肌腱炎、神经痛、痛风等症，尤其适用于上述疾病的急性发 作期，另外也可用于原发性痛经及中、小手术后的止痛。
[0003] 萘普生钠目前有片剂、胶囊剂、注射液等剂型。与水针相比，粉针采用冷冻干燥生 产工艺，药物在密闭容器中，真空下低温干燥使药物不易氧化、避免了因高热而分解；经冷 冻干燥制成的冻干粉针制剂，成品含水量低，有利于长期贮存。
[0004] 注射用萘普生钠现有工艺技术中通常是使用萘普生钠粉末直接溶解于注射用水， 调节溶液PH值在8. 0-9. 5,加溶液重量的0. 05% (g/g)的针用活性炭吸附后，脱碳，定容 (固形物浓度约为18. 7% )，然后精过滤，滤液以2g/瓶进行灌装，经冷冻干燥制成，在真空 状态下压塞，然后经轧盖、灯检、包装制成冻干粉针制剂。但注射用萘普生钠冻干后成品不 溶性微粒偏高、浊度稳定性不好，因此要制得良好的注射用萘普生钠，需要解决不溶性微粒 偏高、浊度稳定性不好的缺陷。另外，现有产品还存在外观性状不好（易形成凹槽）、复溶性 不好的问题。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术所存在的不足之处，提供一种质量可控、溶解性 与稳定性好的注射用萘普生钠冻干粉针制剂。
[0006] 本发明的另一个目的是提供该注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法。
[0007] 为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0008] -种注射用萘普生钠冻干粉针制剂，每1000瓶所述注射用萘普生钠冻干粉针制 剂由3000g溶液冻干而成；所述溶液的pH值为9. 5~9. 8,每3000g溶液中含有275g萘普 生钠、100g赋形剂，溶剂为注射用水。
[0009] 进一步地，上述赋形剂优选为甘露醇。
[0010] 上述注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法，每1000瓶注射用萘普生钠冻干 粉针制剂由3000g溶液冻干而成；每3000g溶液中含有275g萘普生钠、100g赋形剂；每 1000瓶注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法包括以下步骤：
[0011] (1)按配比称取萘普生钠、赋形剂，备用；
[0012] (2)将称量好的萘普生钠，加入2000g注射用水，搅拌至完全溶解；再加入称量好 的赋形剂，搅拌至完全溶解；补加注射用水至2700g，搅拌至均匀；
[0013] (3)加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9. 5~9. 8 ;
[0014] (4)称取针用活性炭I. 35g，加入溶液中，吸附30min ;
[0015] (5)用孔径为0. 45微米的过滤装置过滤，过滤后的药液补注射用水至2940g ;测定 溶液的pH值，若pH值非9. 5~9. 8,则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至9. 5~9. 8 ;补 充pH9. 5~9. 8的缓冲溶液（以注射用水配制）至总重量3000g，然后用孔径为0. 22微米 的过滤装置过滤；
[0016] (6)将步骤（5)最终所得滤液按3. Og/瓶的剂量灌装入7ml的管制西林瓶中，并进 行冷冻干燥；
[0017] (7)冷冻干燥结束后通入氮气并压塞，即得注射用萘普生钠冻干粉针制剂。
[0018] 进一步地，步骤（6)中的冷冻干燥包括以下步骤：
[0019] (a)预冻：放入制品后，前箱制冷，设定导热油温度为-KTC ;当制品中的溶液全部 冻结后，设定导热油温度为25°C，打开电加热；当冻结的溶液完全融解后，保持2小时；设定 导热油温度为l〇°C，打开电加热；当制品的温度降至12°C后，设定导热油温度，使得制品以 2. 5°C /20分钟降至0°C，保持半小时；再设定导热油为_36°C，当制品温度降至_30°C，保持 3小时；后箱制冷，当后箱温度达到-55°C以下后开始抽真空；
[0020] (b)升华：当前箱真空度降至16Pa以下且稳定后，设导热油温度为_25°C，开启有 限量泄漏（比如，参数设为16Pa，偏差±3Pa) ;2小时后，设导热油温度为-20°C，保持3小 时，然后设导热油温度为-KTC ;2小时后，当后箱温度小于-55°C且相对稳定时，设导热油 温度为〇°C，保持至制品的冰晶全部消失后，再恒温3小时；
[0021] (c)干燥：设导热油温度为KTC，2小时后设导热油温为20°C，再过2小时后设导 热油温为24°C，4小时后，当制品与搁板的温度相差低于2°C时，结束冻干。
[0022] 设温度为-KTC能够确保冻结。然后升温溶解再将制品温度降温至-30°c，促使萘 普生钠晶型、冻干骨架的改变，利于水分的升华及冻干后产品利于复溶。解决了产品易形成 凹槽的缺陷，外观性状良好。
[0023] 进一步地，上述制备方法中，赋形剂优选为甘露醇。
[0024] 进一步地，上述制备方法中，酸碱度调节剂优选为氢氧化钠固体或氢氧化钠溶液。 优选地，可使用lmol/L的氢氧化钠溶液。
[0025] 与现有技术相比，本发明制备方法中，配液的注射用水用量提高，萘普生钠的浓度 降低，冻干时萘普生钠与水共晶点下降，约在5°C左右，有助制品性状改善；配液时调节pH 至9. 5~9. 8 (比如，用适量的lmol/L NaOH溶液），冻干后成品pH值会下降到符合规定范 围；配液pH值高，会减少萘普生产生，对成品不溶性微粒及浊度等质量指标有改善。
[0026] 本发明将注射用萘普生钠的配液的注射用水提高，即固形物浓度降低，配液pH值 提高至9. 5~9. 8,并采用回温的冷冻干燥法生产粉针制剂，与现有技术相比，具有以下优 占.
[0027] (1)通过调节溶液量和pH值，成品不溶性微粒及浊度等质量指标明显改善。
[0028] (2)采用回温冻干工艺，产品复溶性好，解决了产品易形成凹槽的缺陷，外观性状 良好。
[0029] (3)冻干后充氮气保护压塞，有利于产品质量稳定。
【具体实施方式】
[0030] 本发明涉及一种注射用萘普生钠冻干粉针制剂，每1000瓶所述注射用萘普生钠 冻干粉针制剂由3000g的溶液冻干而成，所述溶液的pH值为9. 5~9. 8,每3000g溶液中含 有275g萘普生钠、100g赋形剂，溶剂为注射用水。
[0031] 进一步地，上述赋形剂优选为甘露醇。
[0032] 现结合实施例说明本发明注射用萘普生钠冻干粉针制剂的制备方法。
[0033] 实施例1
[0034] 制备一千瓶冻干前溶液总量为3000g的注射用萘普生钠冻干粉针制剂：
[0035] (1)分别准确称取275g萘普生钠、100g甘露醇，备用。
[0036] (2)将称量好的萘普生钠置于配液容器中，加入2000g注射用水，搅拌至完全溶 解；再加入称量好的甘露醇搅拌至完全溶解，补加注射用水至2700g，搅拌至均匀。
[0037] (3)溶解完全并搅拌均匀后，测PH值，缓慢加入适量lmol/L氢氧化钠溶液，调节 pH 至 9. 5。
[0038] (4)称取针用活性炭I. 35g，加入溶液中，吸附30min ;
[0039] (5)吸附30min后，用孔径为0. 45微米的过滤装置粗滤脱炭，过滤后的药液补注 射用水至2940g ;测定溶液的pH值，若pH值非9. 5,则加入酸碱度调节剂调节溶液的pH至 9. 5 ;补充pH9. 5的缓冲溶液至总重量3000g，再用孔径为0. 22微米的过滤装置进行精滤除 菌过滤后备用。
[0040] (6)将步骤（5)最终所得滤液按3. Og/瓶的剂量分别灌装入7ml的管制西林瓶中； 将灌装药液的管制西林瓶置于冷冻干燥箱制品室板层上，进行冷冻干燥：
[0041] (7)步骤（6)结束后通入氮气并压塞，即得所述注射用萘普生钠冻干粉针制剂。
[0042] 步骤（6)中，冷冻干燥的过程包括以下步骤：
[0043] (a)预冻：放入制品后，按操作规程开始给前箱制冷，设定导热油温度为一 KTC ; 当制品中的溶液全部冻结后，设定导热油温度为25°C，打开电加热；当冻结的溶液完全融 解后，保持2小时；恒温结束后设定导热油温度为10°C，打开电加热；当制品温度降至12°C 后，设定导热油温度，使得制品以2. 5°C /20分钟降至0°C，保持半小时；再设定导热油为一 36°C，当制品温度降至_30°C，保持3小时；恒温结束后，后箱制冷，当后箱温度达到一 55°C 以下后开始抽真空。
[0044] (b)升华：当前箱真空度降至16Pa以下且稳定后，可开始升温，设导热油温 度为-25°C，开启有限量泄漏，参数设定为16Pa、偏差±3Pa;2小时后，设导热油温度 为-20°C，保持3小时，然后设导热油温度为-HTC ;2小时后，当后箱温度小于-55°C且相对 稳定时，可设导热油温度为〇°C，保持至冰晶全部消失后，再恒温3小时。
[0045] (c)干