一种泰妙菌素胶体注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于兽药制剂制备技术领域，具体设及一种含延胡索酸泰妙菌素或含延胡 索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱的乳胶状注射液及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 延胡索酸泰妙菌素是泰妙菌素碱（游离碱形式的泰妙菌素）与延胡索酸形成的酸 式盐，是一种动物专用的半合成抗生素，主要用于防治由革兰氏阳性菌和支原体所致的感 染性疾病。目前市售产品仅有用延胡索酸泰妙菌素制备的可溶性粉剂和预混剂，还没有商 品化的延胡索酸泰妙菌素注射剂上市。专利CN103006551A公开了一种用助溶剂（己醇、 1,2-丙二醇或苯甲醇）和芝麻油为溶剂来制备含泰妙菌素10%的油质注射剂。专利CN 101703776A在"一种抗感染剂长效注射液的制备方法"中公开了用己醇、苯甲醇和N-甲基 化咯烧酬作为助溶剂来制备含泰妙菌素的溶液型油质注射剂。专利CN103550148A公开了 一种含延胡索酸泰妙菌素的油悬剂，制剂中所述的缓释材料为己酸异了酸庶糖醋和氨化藍 麻油，或己酸异了酸庶糖醋和硬脂酸侣，制剂具有很好的缓释效果。专利CN103271873B公 开了 "一种兽用泰妙菌素混悬注射剂"，它是一种W水为介质制备的水悬剂，从发表的文章 内容可W看出（黄贺贤等，泰妙菌素注射混悬液的研制及其在猪体内的药动学研究，中国 畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十次研讨会论文摘要集，2009,第149页），该水悬剂 是用延胡索酸泰妙菌素制备的。
[0003] 延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱在水溶性方面有着显著的差异，泰妙菌素碱在水 中几乎不溶解，常温条件下为粘稠的半固体状态（油膏状），很难制备成固体状态的泰妙菌 素碱，并且至今没有商品化的泰妙菌素碱及其制剂上市。延胡索酸泰妙菌素可溶于水，其在 水中的溶解度在5%左右。一般而言，在水中的溶解度大于0. 5%的药物，W水为介质制备 的注射剂，多不具有长效作用。我们对公开的专利技术进行了重复性实验，结果显示，即使 W油或其它非水溶剂为介质，采用常规的方法（不加入缓释材料）也不易制得含延胡索酸 泰妙菌素的长效注射剂。
[0004] 本发明公开的制剂，就表观性状而言，不是常规的溶液型油剂或油悬剂或水悬剂， 本发明是一种胶体制剂，它W注射方式给药，具有明显的缓释效果（见实施例6)。
【发明内容】
[0005] 本发明是一种含泰妙菌素的胶体注射液，该注射液外观呈均匀的乳胶状态，制剂 流动性好，通针性好，粘着率低，就物理性状而言，本剂优于用常规技术制备的混悬剂，并且 本剂具有很好的缓释作用。
[0006] 选择的注射液组成为，在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌 素和泰妙菌素碱150-220g，己西蜡1. 5-llg，分散介质加至1升。所述的分散介质是：体积 比为1:1的甲醒缩甘油/苯甲酸节醋或体积比为3:3:1:1的S己酸甘油醋/甲醒 缩甘油/I，2-丙二醇/苯甲酸节醋。
[0007] 在所述的每升注射液中还包含60-300ml单油酸甘油醋。
[000引在制备W上注射液过程中，可加入10水碳酸钢（化20)3? 10&0)，在制备的每1升 注射剂中，10水碳酸钢的加入量为38. 0-63. 3g，加入的该些Na2C03会与延胡索酸泰妙菌素 发生反应，使延胡索酸泰妙菌素转化为泰妙菌素碱，由此所制备的制剂，其活性组份包含泰 妙菌素碱和未反应的延胡索酸泰妙菌素两种成份。试验显示，W延胡索酸泰妙菌素和碳酸 钢为原料制备含泰妙菌素碱和延胡索酸泰妙菌素的注射液时，适宜的分散介质为=己酸甘 油醋/甲醒缩甘油/苯甲酸节醋/1，2-丙二醇（3 : 3 : 1 : 1，体积比）。
[0009] 在每升注射液中还可加入0. 1-0. 3g的抗氧剂，选择的抗氧剂为叔了基-4-哲基茵 香離炬HA)、二了基哲基甲苯炬HT)、没食子酸丙醋（PG)或叔了基对苯二酪仰册）中的一 种或一种W上任何比例的混合物。
[0010] 优选的注射液配方组成如下：
[0011] 注射液a;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素或延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌 素碱180-200g、单油酸甘油醋100-200ml、己西蜡2. 5-6. 5g、BHTQ0. 2g，体积比为1 : 1的 甲醒缩甘油/苯甲酸节醋加至1升。
[0012] 注射液b;在每升注射液中包含延胡索酸泰妙菌素和泰妙菌素碱160-185g、单油 酸甘油醋100ml、己西蜡2-6.5g，体积比为3 : 3 : 1 : 1的S己酸甘油醋/甲醒缩甘油/I， 2-丙二醇/苯甲酸节醋加至终体积。制备注射液b所用的原料药为延胡索酸泰妙菌素，在 制备注射液b过程中，需加入10水碳酸钢，10水碳酸钢的适宜加入量为45-55g。当制备过 程中加入碳酸钢时，一部分延胡索酸泰妙菌素与碳酸钢发生反应而转变为泰妙菌素碱。因 此，通过改变碳酸钢的加入量可调整制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例。
[0013] 制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙菌素的含量比例和临床使用时的给药剂量对 药效的持续时间长短和速释效果有明显的影响。提高制剂中泰妙菌素碱与延胡索酸泰妙 菌素的含量比值和提高给药剂量，可有效的延长药效维持时间（该与泰妙菌素碱水溶性差 油溶性好有关）。但对于W治疗作用为主的抗菌药物而言，为了有利于重症感染动物的及 时治疗，在考虑制剂的长效作用同时，更不可忽视制剂的速效作用，因此，在确定泰妙菌素 碱与延胡索酸泰妙菌素在制剂中的含量比例时，应W保证制剂速效作用为前提。W绵羊为 试验对象所做的筛选试验显示；当制剂中延胡索酸泰妙菌素与泰妙菌素碱的含量比例在 1 : 1. 4左右，给药剂量为20mg/kgb.W.时，在给药后1. 5小时左右血药浓度达到了峰浓度 水平，有效血药浓度可持续48小时；当给药剂量为30mg/kgb.W.时，有效血药浓度的持续 时间可达到72小时或更长。
[0014] 制备本发明注射液所用的延胡索酸泰妙菌素是已市售的商品，凡是符合USP、EP、 BP标准的延胡索酸泰妙菌素均适用于本制剂的制备。
[0015] 本发明制剂中使用的甲醒缩甘油为市售商品，由于甲醒缩甘油无毒副作用，因此 在药剂制造中常作为注射剂的溶剂使用。在本制剂中，甲醒缩甘油是作为溶解延胡索酸泰 妙菌素的助溶剂使用。试验显示；当甲醒缩甘油在制剂中的浓度偏离所述的范围时，会导致 延胡索酸泰妙菌素不能与单油酸甘油醋和苯甲酸节醋更好的形成乳胶体，从而降低了制剂 的稳定性和缓释效果，因此，在制备本发明制剂时，应严格控制制剂中甲醒缩甘油的含量在 限定的范围内。
[0016] 本发明制剂中使用的单油酸甘油醋，是已市售商品，它是由甘油与油酸生成的单 醋，为非离子表面活性剂，在药剂中单油酸甘油醋更多的是用于油膏、乳膏、栓剂等剂型的 制造。近些年的研究显示，单油酸甘油醋具有在体内吸收水份（体液）达到35%的平衡含 量后发生相变的特性（由层流状转化为高粘度的立方相），因此，人们利用它的该一特性， W它作为缓释材料来开发原位胶凝长效注射剂，有关该方面的研究，已公开的专利很多，并 且W单油酸甘油醋为载体的原位胶凝注射剂已有商品上市。
[0017] 本发明制剂所用的苯甲酸节醋为市售商品，通常苯甲酸节醋在药剂中主要作为油 性注射剂的潜溶剂使用（上海医药工业研究药物制剂部，药物制剂国家工程研究中屯、编 著，药用辅料应用技术，中国医药科技出版社，2002年7月第二版，第45页；罗明生，高天惠 主编，药剂辅料大全，四川科学技术出版社，1995年1月第一版，第489-490页）。在本发明 制剂中苯甲酸节醋并非是作为潜溶剂使用，在本制剂中苯甲酸