肠道中遇 到的消化蠕动的条件下，当暴露于含水介质时，所述混合物自发形成细微的水包油乳剂。 "SMEDDS"（自微乳化药物递送系统）在本文中被定义为亲水组分、表面活性剂、任选的助表 面活性剂或脂质组分和治疗性大分子的均质混合物，在轻轻搅拌或将在胃肠道中遇到的消 化蠕动的条件下，当暴露于含水介质时，所述混合物快速形成水包油微乳或纳米乳。
[0059] "SNEDDS"（自纳米乳化药物递送系统）在本文中被定义为亲水组分、至少一种HLB 高于10的表面活性剂、任选的助表面活性剂和任选的脂质组分和治疗性大分子的均质混 合物，在轻轻搅拌或将在胃肠道中遇到的消化蠕动的条件下，当暴露于含水介质时，所述混 合物快速形成纳米乳（微滴大小的直径低于20 nm，如例如通过PCS或DLS测量）。
[0060] 如本文所使用的术语"乳剂"是指，当使其组分与含水介质接触时，自发地或基本 上自发地形成的略不透明的、乳白色或不透明的胶体粗分散体。
[0061] 如本文所使用的术语"微乳"是指，当使其组分与含水介质接触时，自发地或基本 上自发地形成的澄清的或半透明的、略不透明的、乳白色的、非不透明的或基本上非不透明 的胶体分散体。
[0062] 微乳是动力学稳定的系统（有时称为热力学稳定系统），并且含有例如固态或液 态的均质分散的颗粒或域（例如，液体脂质颗粒或微滴），如通过标准光散射技术（例如使 用Wyatt DynaPro读板器DLS或MALVERN ZETASIZER Nano ZS)测量，其平均直径小于150 nm。在一个实施方案中，当使根据本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直 径小于l〇〇nm(诸如小于50nm、小于40nm和小于30nm)的均质分散的颗粒或域的微乳。因 而，术语"Z平均值（nm)"是指所述微乳的颗粒或域的颗粒大小。术语"PDI"是术语"多分 散性指数"的缩写，且是混合物中的分子或颗粒的大小的异质性的量度。
[0063] 如本文所使用的术语"纳米乳"是指澄清的或半透明的、略不透明的、乳白色、非不 透明的或基本上非不透明的胶体分散体，其具有当使其组分与含水介质接触时自发地或基 本上自发地形成的直径低于20 nm (如例如通过DLS或PCS测量）的颗粒或微滴大小。在 一个实施方案中，当使根据本发明的药物组合物与含水介质接触时，形成含有平均直径小 于20 nm(诸如小于15 nm、小于10 nm且大于约2-4 nm)的均质分散的颗粒或域的微乳。 [0064] 如本文所使用的术语"可自发分散的"当指预浓缩物时，是指这样的组合物：当用 含水介质稀释时，当本发明组合物的组分与含水介质接触，例如通过用手简单摇动短时间 段（例如十秒钟）时，所述组合物能够产生胶体结构（诸如纳米乳、微乳、乳剂和其它胶体 系统）。在一个实施方案中，根据本发明的自发可分散的浓缩物是SEDDS、SMEDDS或SNEDDS。 [0065] 包含脂肪酸氨基酸的药物组合物 本发明涉及包含至少一种生长激素化合物和至少一种脂肪酸氨基酸（FA-aa)的药物 组合物。如果无法商业获得，则修饰的氨基酸可以容易地通过使用本领域已知与氨基酸的 游尚a-氨基反应的酰化试剂酰化氨基酸来制备。
[0066] 本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含： a) 至少一种生长激素化合物，和 b) 至少一种脂肪酸氨基酸（FA-aa)或其盐。
[0067] 在本发明的一个实施方案中，组合物是口服药物组合物或用于口服施用的组合 物，其包含： a) 至少一种生长激素化合物，和 b) 至少一种脂肪酸氨基酸或其盐。
[0068] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和至 少一种基于天然、合成或标准氨基酸的FA-aa。FA-aa由氨基酸残基和脂肪酸部分或链组 成。当FA-aa包括与其基于的氨基酸相同的侧链时，FA-aa被称为基于所述氨基酸。非标准 氨基酸可以包括氨基上的额外元件，诸如甲基，而不是氢，当FA-aa基于非标准氨基酸时， 其也可以被认为是结构的部分。
[0069] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa的氨基酸残基选自标准氨基酸和肌氨 酸。
[0070] 不受理论束缚，FA-aa增加治疗性蛋白的生物利用率的能力可以与FA-aa增加肠 的细胞层的渗透性的能力联系起来。基于HT29-MTX (E12)细胞的体外测定可用于确定给定 FA-aa是否增加细胞层对于生长激素化合物的渗透性，如实施例1 D和实施例20中所述。 [0071] 在本发明的一个实施方案中，药物组合物包含脂肪酸氨基酸，所述脂肪酸氨基酸 增加生长激素化合物跨越HT29-MTX (E12)细胞的转运。在一个实施方案中，脂肪酸氨基酸 使生长激素化合物的转运增加至少1. 5倍，诸如至少1. 8倍，诸如2倍。在进一步实施方案 中，本发明的组合物包含的脂肪酸氨基酸使生长激素化合物的转运增加至少3、4或5倍。
[0072] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa的氨基酸残基选自丙氨酸、甘氨酸、脯氨 酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、 赖氨酸、精氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸。
[0073] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和至 少一种FA-aa，其中FA-aa基于极性或非极性氨基酸。
[0074] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和至 少一种FA-aa，其中FA-aa基于选自以下的非极性氨基酸：甘氨酸（Gly)、丙氨酸（Ala)、亮 氨酸（Leu)、缬氨酸（Val)、异亮氨酸（lie)、甲硫氨酸（Met)、脯氨酸（Pro)、酪氨酸（Tyr)、 色氨酸（Trp)、苯丙氨酸（Phe)和肌氨酸。
[0075] 在本发明的一个实施方案中，非极性氨基酸选自由甘氨酸（Gly)、丙氨酸（Ala)和 肌氨酸（Sarc)组成的非极性疏水中性氨基酸组。
[0076] 在本发明的一个实施方案中，非极性氨基酸选自由以下组成的非极性疏水氨基酸 组：亮氨酸（Leu)、缬氨酸（Val)、异亮氨酸（lie)、甲硫氨酸（Met)、脯氨酸（Pro)、酪氨酸 (Tyr)、色氨酸（Trp)和苯丙氨酸（Phe)。
[0077] 在本发明的一个实施方案中，非极性氨基酸选自由以下组成的非极性疏水脂族氨 基酸组：亮氨酸（Leu)、缬氨酸（Val)、异亮氨酸（lie)、甲硫氨酸（Met)和脯氨酸（Pro)。
[0078] 在本发明的一个实施方案中，非极性氨基酸选自由以下组成的非极性疏水芳族氨 基酸组：酪氨酸（Tyr)、色氨酸（Trp)和苯丙氨酸（Phe)。
[0079] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和至 少一种FA-aa，其中FA-aa基于选自以下的极性氨基酸：天冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)、赖 氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、组氨酸（His)、谷氨酰胺（Gln)、天冬酰胺（Asn)、丝氨酸（Ser)、 苏氨酸（Thr)和半胱氨酸（Cys)。
[0080] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和 至少一种FA-aa，其中FA-aa基于选自以下的带电极性氨基酸：天冬氨酸（Asp)、谷氨酸 (Glu)、赖氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)和组氨酸（His)。
[0081]在一个实施方案中，FA' aa基于选自以下的带电极性氨基酸：赖氨酸（Lys)、精 氨酸（Arg)和组氨酸（His)。在一个实施方案中，FA'aa基于选自以下的带电极性氨基酸： 天冬氨酸（Asp)和谷氨酸（Glu)。
[0082] 在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种生长激素化合物和至 少一种FA-aa，其中FA-aa基于选自以下的非带电极性氨基酸：谷氨酰胺（Gin)、天冬酰 胺（Asn)、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr)和半胱氨酸（Cys)。
[0083] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的非带电极性氨基酸：谷氨酰胺（Gin)和 天冬酰胺（Asn)。
[0084] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的非带电极性氨基酸：丝氨酸（Ser)、苏 氨酸（Thr)和半胱氨酸（Cys)。
[0085]在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的非带电极性氨基酸：谷氨酰胺（Gin)、 天冬酰胺（Asn)、丝氨酸（Ser)和苏氨酸（Thr)。
[0086] 在一个进一步实施方案中，FA-aa基于选自由以下组成的氨基酸组的氨基酸：天 冬氨酸（Asp)、谷氨酸（Glu)、肌氨酸（Sarc)、甘氨酸（Gly)、赖氨酸（Lys)、精氨酸（Arg)、组 氨酸（His)、谷氨酰胺（Gin)、天冬酰胺（Asn)、丝氨酸（Ser)、苏氨酸（Thr)、酪氨酸（Tyr)和 半胱氨酸（Cys)。
[0087] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的氨基酸：天冬氨酸（Asp)、谷氨酸 (Glu)、肌氨酸（Sarc)、甘氨酸（Gly)、谷氨酰胺（Gin)、天冬酰胺（Asn)、丝氨酸（Ser)、苏氨 酸（Thr)、酪氨酸（Tyr)和半胱氨酸（Cys)。
[0088] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的氨基酸：天冬氨酸（Asp)、谷氨酸 (Glu)、肌氨酸（Sarc)、甘氨酸（Gly)、谷氨酰胺（Gin)、天冬酰胺（Asn)、丝氨酸（Ser)和苏 氨酸（Thr)。
[0089] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的氨基酸：天冬氨酸（Asp)、天冬酰胺 (Asn)、谷氨酸（Glu)、肌氨酸（Sarc)和谷氨酰胺（Gin)。
[0090] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的氨基酸：天冬氨酸（Asp)、谷氨酰胺 (Gin)、谷氨酸（Glu)和肌氨酸（Sarc)。
[0091] 在一个实施方案中，FA-aa基于选自以下的氨基酸：谷氨酰胺（Gin)、谷氨酸（Glu) 和肌氨酸（Sarc)。
[0092] 根据本发明，FA-aa包含氨基酸残基和通过所述氨基酸的a _氨基的酰化连接至 所述氨基酸的脂肪酸，其产生相邻于氨基酸的a-氨基的-C(=0)_基团。衍生自脂肪酸的 羰基与脂族链被统称为脂肪酸链或脂肪酸部分。
[0093] 在一个实施方案中，氨基酸残基的羧基可以是羧酸（-C00H)的形式或羧酸根离子 (COCT)的形式。羧酸根离子通常形成盐，且此类复合物中的氨基酸残基的羧基基团通常表 示为盐（_ ate) "，诸如组氨酸盐、色氨酸盐和肌氨酸盐。-C00H形式被称为其游离酸的 形式，而与单价阳离子复合的羧酸根离子是盐的形式。
[0094] 在一个实施方案中，根据本发明的氨基酸残基是其游离酸或其盐的形式。
[0095] 在一个实施方案中，根据本发明的氨基酸残基是钠（Na+)盐或钾（K+)盐的形式。
[0096] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含8-18个碳原子的脂肪酸部分。
[0097] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含10-18个碳原子的脂肪酸部分。
[0098] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含12-18个碳原子的脂肪酸部分。
[0099] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含12-16个碳原子的脂肪酸部分。
[0100] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含14-18个碳原子的脂肪酸部分。
[0101] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含14-16个碳原子的脂肪酸部分。
[0102] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含10个碳原子的脂肪酸部分。
[0103] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含12个碳原子的脂肪酸部分。
[0104] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含14个碳原子的脂肪酸部分。
[0105] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含16个碳原子的脂肪酸部分。
[0106] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含18个碳原子的脂肪酸部分。
[0107] 在一个实施方案中，脂肪酸部分可以是饱和或不饱和的脂肪酸部分。
[0108] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa，脂肪酸部分位于所述氨基酸的a氨基 处。
[0109] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa包含其游离酸形式或作为其盐的氨基酸 残基。根据本发明的FA-aa可以由下述通式表示：
其中R1是包含8-18个碳的脂肪酸链，R2是H (即氢）或CH3 (即甲基），R3是H或不 存在，且R4是如上所述的极性或非极性氨基酸的氨基酸侧链。
[0110] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa可以由下述通式表示：
其中R1是包含8-18个碳原子的脂肪酸链，R2是H (即氢）或CH3 (即甲基），R3是H 或不存在，且R4是如上所述的极性或非极性氨基酸的氨基酸侧链。
[0111] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa可以由下述通式表示：
R1 是-C(=0)-(CH2)6_16-CH3， R2是H(即氢）或CH3 (即甲基）或当R2共价连接至R4时是价键，且 R3是H或不存在，且 当共价连接至R2(如脯氨酸中）时，R4是包括_(CH2)3-的氨基酸侧链。
[0112] 在一个实施方案中，氨基酸残基的羧基可以是羧酸的形式或羧酸根离子的形式， 这反映在这样的结构中，其中R3是H(羧酸），或不存在，其描述了羧酸根离子。该离子将通 常与阳离子诸如Na+络合，例如作为盐（最广泛的定义上被称为其盐）。此类络合物中的氨 基酸残基的羧基被去质子化（C0(n，通常表示为盐（_ate)"，诸如组氨酸盐、色氨酸盐 和肌氨酸盐。
[0113] 如本文上面描述的脂肪酸氨基酸（FA-aa)因此定义氨基酸样结构，其中，R1通过 脂肪酸经由酰胺/肽键连接至氨基酸的氨基而获得。当起始脂肪酸是包含8-18个碳原子 的饱和脂肪酸时，这导致形成-c(=o)-(ch2)6_16-ch3结构。在替代实施方案中，当起始脂肪 酸是不饱和脂肪酸时，具体结构将是不同的。
[0114] 脂肪酸氨基酸进一步包含上述式中被称为R4的氨基酸侧链。在天然氨基酸中，脯 氨酸具有特殊结构，因为侧链共价连接至氨基。在上述结构中，脯氨酸侧链通过R2是共价 连接至R4 (当R4是-(CH2) 3时）的价键来定义。
[0115] 在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa可以选自：下述所示的式（a)、（b)、（c)、 (d)、（e)、（f)、（g)、（h)、⑴、（j)、（k)、（1)、（m)、（n)、（o)、（p)、（q)、（r)、（s)或（t)，其中 R1是包含7-17个碳的脂族链，R2是H (即氢）或CH3 (即甲基），且R3是H或不存在。
[0116]在一个实施方案中，根据本发明的FA-aa可以选自：下述所示的式（a)、（b)、（c)、 (d)、（e)、（f)、（g)、（h)、⑴、（j)、（k)、（1)、（m)、（n)、（o)、（p)、（q)、（r)、（s)或（t)，其中 R1是包含9-15个碳原子的脂族链，R2是H (即氢）或CH3 (即甲基），且R3是H或不存在。
与上述通式相反，羰基（-c(=0))是所述结构的部分，因此不是R1的部分。
[0117] 除了天然氨基酸侧链以外，根据本发明的FA-aa可以衍生自氨基酸变体，诸如肌 氨酸。参照上式，肌氨酸可被视为甘氨酸氨基酸残基，其具有共价结合至氮原子的额外甲 基，例如R2= CH3且R4= H，并且因此定义的FA-aa的氨基酸残基等于本文作为氨基酸包括 的肌氨酸的结构。
[0118]在一个实施方案中，FA-aa可以选自在脂肪酸部分中包括8个碳原子的FA-aa的 组，所述组由以下组成：辛酸丙氨酸钠、N-辛酰基-L-丙氨酸、辛酸异亮氨酸钠、N-辛酰 基-L-异亮氨酸、辛酸亮氨酸钠、N-辛酰基-L-亮氨酸、辛酸甲硫氨酸钠、N-辛酰基-L-甲 硫氨酸、辛酸苯丙氨酸钠、N-辛酰基-L-苯丙氨酸、辛酸脯氨酸钠、N-辛酰基-L-脯氨酸、 辛酸苏氨酸钠、N-辛酰基-L-苏氨酸、辛酸丝氨酸钠、N-辛酰基-L-丝氨酸、辛酸色氨酸 钠、N-辛酰基-L-色氨酸、辛酸缬氨酸钠、N-辛酰基-L-缬氨酸、辛酸肌氨酸钠和N-辛酰 基-L-肌氨酸、辛酸酪氨酸钠、N-辛酰基-L-酪氨酸、辛酸甘氨酸钠、N-辛酰基-L-甘氨酸 辛酸谷氨酰胺钠、N-辛酰基-L-谷氨酰胺、辛酸天冬酰胺钠、N-辛酰基-L-天冬酰胺辛酸 天冬氨酸钠、N-辛酰基-L-天冬氨酸、辛酸谷氨酸钠、N-辛酰基-L-谷氨酸、辛酸半胱氨酸 钠、N-辛酰基-L-半胱氨酸、辛酸赖氨酸钠、N-辛酰基-L-赖氨酸、辛酸精氨酸钠、N-辛酰 基-L-精氨酸、辛酸组氨酸钠、N-辛酰基-L-组氨酸。
[0119] 在一个实施方案中，FA-aa可以选自在脂肪酸部分中包括10个碳原子的FA-aa 的组，所述组由以下组成：癸酸丙氨酸钠、N-癸酰基-L-丙氨酸、癸酸异亮氨酸钠、N-癸酰 基-L-异亮氨酸、癸酸亮氨酸钠、N-癸酰基-L-亮氨酸、癸酸甲硫氨酸钠、N-癸酰基-L-甲 硫氨酸、癸酸苯丙氨酸钠、N-癸酰基-L-苯丙氨酸、癸酸脯氨酸钠、N-癸酰基-L-脯氨酸、 癸酸苏氨酸钠、N-癸酰基-L-苏氨酸、癸酸丝氨酸钠、N-癸酰基-L-丝氨酸、癸酸色氨酸 钠、N-癸酰基-L-色氨酸、癸酸缬氨酸钠、N-癸酰基-L-缬氨酸、癸酸肌氨酸钠和N-癸酰 基-L-肌氨酸、癸酸酪氨酸钠、N-癸酰基-L-酪氨酸、癸酸甘氨酸钠、N-癸酰基-L-甘氨酸 癸酸谷氨酰胺钠、N-癸酰基-L-谷氨酰胺、癸酸天冬酰胺钠、N-癸酰基-L-天冬酰胺癸酸 天冬氨酸钠、N-癸酰基-L-天冬氨酸、癸酸谷氨酸钠、N-癸酰基-L-谷氨酸、癸酸半胱氨酸 钠、N-癸酰基-L-半胱氨酸、癸酸赖氨酸钠、N-癸酰基-L-赖氨酸、癸酸精氨酸钠、N-癸酰 基-L-精氨酸、癸酸组氨酸钠、N-癸酰基-L-组氨酸。
[0120] 在一个实施方案中，FA-aa可以选自在脂肪酸部分中包括12个碳原子的FA-aa的 组，所述组由以下组成：月桂酰基丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丙氨酸、月桂酰基异亮氨酸 钠、N-十二烷酰基-L-异亮氨酸、月桂酰基亮氨酸钠、N-十二烷酰基-L-亮氨酸、月桂酰基 甲硫氨酸钠、N-十二烷酰基-L-甲硫氨酸、月桂酰基苯丙氨酸钠、N-十二烷酰基-L-苯丙氨 酸、月桂酰基脯氨酸钠、N-十二烷酰基-L-脯氨酸、月桂酰基苏氨酸、N-十二烷酰基-L-苏 氨酸钠、月桂酰基丝氨酸钠、N-十二烷酰基-L-丝氨酸、月桂酰基色氨酸钠、N-十二烷 酰基-L-色氨酸、月桂酰基缬氨酸钠、N-十二烷酰基-L-缬氨酸、月桂酰基肌氨酸钠和 N-十二烷酰基-L-肌氨酸、月桂酰基酪氨酸钠、N-十二烷酰基-L-酪氨酸、月桂酰基甘氨酸 钠、N-十二烷酰基-L-甘氨酸月桂酰基谷